(Partea I) Rolul acidului arahidonic și al metaboliților săi în manifestările biologice și clinice ale sindromului nefrotic idiopatic
Mar 26, 2022
Abstract: Studii privind rolul acidului arahidonic (AA) și al metaboliților săi înboală de rinichisunt rare, iar acest lucru se aplică în special sindromului nefrotic idiopatic (INS). este una dintre cele mai frecvente boli glomerulare în copilărie; se caracterizează prin disfuncția limfocitelor T, modificări ale nivelurilor factorului pro și anticoagulant și creșterea numărului și agregarea trombocitelor, ducând la trombofilie. AA și metaboliții săi sunt implicați în mai multe procese biologice. Aici, descriem principalele domenii în care acestea pot juca un rol semnificativ, în special în ceea ce privește efectele lor asuprarinichiși mecanismele care stau la baza INS.AA și metaboliții săi influențează fluiditatea și permeabilitatea membranei celulare, modulează activitatea și coagularea trombocitelor, reglează activitatea și inflamația limfocitelor, păstrează permeabilitatea barierei glomerulare, influențează fiziologia podocitelor și joacă un rol înrenalfibroză. De asemenea, oferim sugestii privind măsurile alimentare care sunt capabile să prevină un dezechilibru între acidul arahidonic și compusul său parental acid linoleic, pentru a contracara starea inflamatorie care caracterizează numeroase boli renale. Pe această bază, studiile despre AA înboală de rinichiapar ca un domeniu important de explorat, cu posibile rezultate relevante la nivel biologic, alimentar și farmacologic, în perspectiva finală ca AA să moduleze manifestările clinice INS.
Cuvinte cheie:rinichi; acid arahidonic; sindrom nefrotic; boală de rinichi; fibroza renala
CISTANCHE VA AMUNĂȚI BOLILE RENALILOR/RENALILOR
1. Introducere Sindromul nefrotic idiopatic (SIN) este una dintre cele mai frecvente boli glomerulare în copilărie [1]. Se caracterizează prin proteinurie, cauzată de afectarea podocitelor, hipoalbuminemie, hiperlipidemie și edem[1]. Deși cauza exactă a leziunii podocitelor nu este încă pe deplin înțeleasă [1], este bine cunoscut faptul că hiperlipidemia este legată de pierderea urinară a proteinelor de transport, care transportă colesterolul liber, și de creșterea compensatorie consecutivă a sintezei proteinelor implicate în trigliceride. metabolismul [1]. Două teorii au fost propuse pentru a explica patogeneza edemului în INS. Conform ipotezei clasice de subumplere, hipoalbuminemia reduce presiunea oncotică plasmatică, ceea ce duce la retenția de sodiu și apă și la scurgerea apei în interstițiu |2]. Între timp, ipoteza supraumplerii postulează proteinuria ca fiind cauza principală a retenției de sodiu, cu expansiune în volum și scurgere de lichid în exces în interstițiu3. Alte modificări biochimice au fost, de asemenea, descrise în INS, cum ar fi modificări ale nivelurilor factorilor pro și anti-coagulare și creșterea numărului de trombocite și agregarea, conducând la o stare de hipercoagulare [4].
Pe baza răspunsului lor la terapia cu corticosteroizi, copiii cu INS sunt clasificați ca pacienți sensibili la steroizi, care îi includ pe cei cu recăderi rare, pacienți cu recidive frecvente sau dependenți de steroizi care prezintă un prognostic favorabil sau pacienți rezistenți la steroizi, care au un prognostic nefavorabil. în majoritatea cazurilor. Histopatologia evidențiază de obicei o modificare minimă a bolii, care se caracterizează prin aspectul glomerular normal la microscopie optică și evidențierea modificărilor proceselor podocitare ale piciorului la microscopie electronică; glomeruloscleroza segmentară focală și fibroza interstițială pot fi întâlnite în cazurile rezistente la steroizi [5,6].
Patogenia INS nu a fost pe deplin clarificată. Excluzând cauzele genetice, principala teorie pentru cazurile mediate imun implică disfuncția limfocitelor T, care ar trece la producerea unor factori de permeabilitate încă slab definiți care interferează cu expresia și/sau funcția proteinelor cheie din podocit, fiind astfel principalul vinovați de proteinurie [7]. Candidații pentru factorii circulanți care afectează permeabilitatea glomerulară includ angiopoieti-like 4 (ANGPTL4), citokină asemănătoare corticotrofinei-1 (CLC{-1) și receptorul solubil al activatorului de plasminogen al urokinazei (suPAR) [1]. Acidul arahidonic (AA) este un acid gras polinesaturat cu lanț lung din grupa omega-6și reprezintă 7% până la 10% din totalul acizilor grași circulanți; este al doilea cel mai abundent acid gras omega-6 din corpul uman[8](Tabelul 1), acidul linoleic (LA) fiind primul. AA este sintetizat endogen din LA prin trei etape mediate de două enzime, desaturază și elongază și poate fi, de asemenea, derivat din dietă. La rândul său, AA este un substrat al alongazelor pentru sinteza acizilor grași mai lungi din seria omega-6.
AA este metabolizat de trei tipuri de oxigenaze: ciclooxigenaza (COX), lipoxigenaza (LOX) și citocromul P450, ducând la generarea de eicosanoizi, și anume prostaglandine, tromboxan, leucotriene și acizi hidroxieicosatetraenoici.
Nivelurile de AA din sânge nu reflectă căile sale de sinteză și metabolizare (Figura 1), deoarece acestea sunt menținute la fel de constante, chiar și în detrimentul altor factori biologici, așa cum s-a observat la pacienții cu epidermoliza buloasă 9], unde, în ciuda unui număr mare de Metaboliți AA, nivelul de AA este comparabil cu cel al martorilor sănătoși. Acest fenomen a fost observat în mai multe alte tulburări inflamatorii cronice, de exemplu, fibroza chistică [10], chiar dacă mecanismul exact din spatele acestuia este neclar.
AA este implicat în mai multe procese biologice, fie în sănătate, fie în boală. Aici, descriem rolul său în sindromul nefrotic din perspectivă biologică și clinică. AA influențează fluiditatea și permeabilitatea membranei celulare și modulează funcția trombocitelor și activarea sistemului imunitar; în plus, afectează funcția glomerulară și tubulară, fiziopatologia podocitelor și procesul derenalfibroză. Detaliem, de asemenea, interacțiunile dintre AA și medicamentele comune prescrise pentru tratamentul INS. În cele din urmă, este discutat rolul echilibrului alimentar AA și sursele sale nutriționale. Pentru această recenzie, PubMed (www.pubmed.gov, accesat la 28 februarie 2021) a fost singura sursă a articolelor. Nu s-a dat nicio limită în ceea ce privește data publicării articolelor și s-au folosit următoarele cuvinte cheie: acid arahidonic, metabolismul acidului arahidonic, membrană celulară, sistem imunitar, sindrom nefrotic, receptor membranar, coagulare, trombocite, calea acidului arahidonic, TXA2, LTB4 , PGE2, farmacogenomică CNI, ciclosporină A, tacrolimus,boală de rinichi, acidul arahidonic șirinichi, podocite, podocite și acid arahidonic, metabolismul 20-HETE,20-HETE, renalăfibroza, farmacogenomica SNI, CYP și toate cuvintele cheie legate de mecanismul biologic raportate în fiecare capitol.
2. Fluiditatea și permeabilitatea membranei celulare Recent a fost descris că membranele eritrocitare ale pacienților cu INS diferă de cele ale subiecților normali, în special datorită fluidității membranei reduse [11].
AA este unul dintre cei mai abundenți acizi grași din membrana celulară, căruia îi conferă mobilitate și flexibilitate [12,13]. Compoziția acizilor grași determină vâscozitatea bistratului lipidic celular și fluiditatea membranei, afectând astfel direct funcția proteinelor specifice membranei, cum ar fi, de exemplu, cele implicate în semnalizarea inflamatorie celulară, și anume antigenul 1 asociat funcției limfocitelor (LFA{{44). }}), molecula de adeziune intercelulară 1 (ICAM-1) și un grup de diferențiere 2 (CD2) [12,13].
În ceea ce privește permeabilitatea membranei, AA acționează asupra încărcăturii celulare de Ca2 plus [10] cu un dublu efect: la concentrații micromolare mici, crește activitatea Ca2 plus -ATPazei, în timp ce la concentrații mai mari reduce activitatea ATPazei. Acest lucru se poate datora unui efect inhibitor nespecific și nefiziologic asupra activității hidrolitice a ATPazei de tip P. ATPazele sunt o superfamilie de pompe lipidice implicate, printre alte funcții, în secreția și absorbția la nivelulrinichinivel; aceste pompe sunt blocate de inhibitorii protein kinazei C [14]. AA crește permeabilitatea membranei la calciu, care este un factor cheie pentru activarea trombocitelor |15].
CISTANCHE VA AMUNĂȚI INSUFICIENȚA RENALĂ/RENALĂ
AA poate acționa asupra canalelor ionice fie prin legarea de moleculele membranei, fie prin inserarea lor printre moleculele membranei, modificând astfel proprietățile mecanice ale membranei celulare și modulând funcția canalului [16].AA are, de asemenea, un efect direct asupra mai multor canale de potasiu membranare, fie prin accelerarea acestora. inactivare (în special, canalele de tip A și canalele redresoare întârziate) sau prin inducerea activării canalelor independente de tensiune cu conductanță mare. Canalele de potasiu cu doi pori sunt de asemenea inactivate de AA, spre deosebire de ceea ce se întâmplă de obicei cu medicamentele clasice de blocare a canalelor K 16]. Canalele potențiale ale receptorilor tranzitori (TPR) sunt, în schimb, activate direct de AA și metaboliții săi derivați de la lipoxigenază (LOX) [16] (și anume,12-și acizii {15-(S)-hidroperoxi eicosatetraenoici,{{12). }}și 15-acizii (S)-hidroxieicosatetraenoici și leucotrienă B4).Meboliții LOX pot activa canalul TPR în virtutea structurii lor care imită structura capsaicinei [17]. Interesant este că AA și efectele subprodușilor săi metabolici asupra echilibrului de calciu și potasiu la nivel de membrană s-a emis ipoteza că stau la baza dereglărilor moleculare în INS [6].
În ceea ce privește fluiditatea membranei, albumina este principala proteină de legare a acizilor grași din lichidul extracelular, având șapte locuri de legare a acizilor grași [18]. Albumina crește eliberarea de AA din membranele celulare într-o manieră dependentă de concentrație, prin interacțiunea cu fosfolipidele membranare de pe suprafața extracelulară; în special, reziduurile de arginină încărcate pozitiv la sau în apropierea site-urilor de legare a albuminei pentru LCFA interacționează cu AA, determinând eliberarea acestuia din stratul fosfolipidic19]. Astfel, albumina scade permeabilitatea membranei celulare a celulelor endoteliale și circulante la apă și substanțe dizolvate mici [19]. În concluzie, cantitatea de AA din membranele celulare reglează mai multe funcții celulare și toți factorii care variază cantitatea de AA din membrană pot juca un rol patogenetic semnificativ înboala renala.
3. Agregarea trombocitară și coagularea Doi dintre cei mai activi compuși legați de funcția trombocitelor sunt tromboxanul și prostaciclina, ambii metaboliți ai AA [20]. AA este eliberat din membrana trombocitară de fosfolipaza A2(PLA2), care hidrolizează legătura dintre al doilea acid gras al fosfolipidelor și molecula de glicerol. AA eliberat este apoi metabolizat de ciclooxigenază [21], generând prostaglandina G2, iar apoi prostaglandina H. După aceea, pot avea loc două căi diferite: prima, în interiorul trombocitelor, duce la sinteza tromboxanului A2 (TXA2) și ulterior B,(TXB); al doilea, în interiorul celulelor endoteliale, duce la sinteza prostaciclinei (PGl2) (Figura 2).
TXA, stimulează activarea și agregarea trombocitelor, prin intermediul receptorilor IIb3 de legare a fibrinogenului plachetar [4]. Prostaciclinele, în schimb, inhibă activarea trombocitelor prin activarea receptorilor cuplați cu proteina G de pe trombocite și celulele endoteliale. La legarea la receptorul de prostaciclină, PGI, induce producția de adenil ciclază cAMP, care la rândul său inhibă activarea trombocitelor [22].
În sindromul nefrotic a fost raportată o incidență mai mare a creșterii agregării trombocitelor și a tromboembolismului, în raport cu nivelurile constant crescute de fibrinogen. și eliminarea inhibitorilor TXA [23]. Mecanismul exact care stă la baza acestui proces este încă necunoscut, dar probabil implică o creștere a activității PLA, legată de un nivel anormal de ridicat al colesterolului [24]. Prin urmare, acidul arahidonic, care este precursorul tromboxanului, poate fi considerat un jucător crucial în procesul de coagulare legat de trombocite.
Este de remarcat faptul că într-un studiu clinic care a recrutat șase voluntari bărbați sănătoși, hrăniți timp de 50 de zile cu o dietă care conține 1,7gr/zi de AA și șase martori, hrăniți cu o dietă care conține 210 mg/zi de AA [20], aportul moderat de alimente bogate în AA, precum cele din primul grup, a avut doar efecte ușoare asupra coagulării sângelui, funcției trombocitelor și compoziției de acizi grași trombocitelor în comparație cu martorii. Autorii au atribuit eficacitatea slabă a suplimentării cu acid arahidonic cantității moderate în care a fost furnizat. În trombocite, PGH2 este metabolizat în tromboxan A2, activând coagularea și agregarea trombocitară, în timp ce în celulele endoteliale se generează prostaglandina 2 (PGI2), care are efect anticoagulant.
4. Sistemul imunitar Eficacitatea terapeutică a Rituximab în modificarea cursului sindromului nefrotic dependent de steroizi a sugerat că celulele B joacă un rol cheie în patogeneza INS. Acest lucru a fost confirmat recent de dovezile unei creșteri patologice a celulelor B de memorie în INS [25]. Mai mult, alte studii au arătat o scădere a celulelor Treg [26], dereglarea celulelor T [27l niveluri mai scăzute de celule NK și NKT și niveluri crescute de markeri inflamatori în timpul proteinuriei [28,29]. Aceste studii confirmă [1] că sistemul imunitar joacă un rol esențial în SIN non-genetic și în special în pierderea funcției de barieră glomerulară, prin activarea procesului inflamator împotriva podocitelor.
CISTANCHE VA AMUNĂȚI INFECȚIA RENICALE/RENALE
În celulele imune, cum ar fi limfocitele, neutrofilele și monocitele, AA constituie aproximativ 20% din totalul acizilor grași, în timp ce EPA și DHA constituie 1%, respectiv 2,5% [30]. Sa raportat că administrarea orală de acizi grași omega-3 modifică tiparul de producție a eicosanoidelor, prin creșterea producției de rezoluvine, afectând astfel fagocitoza, semnalizarea celulelor T și capacitatea de prezentare a antigenului. Aceste efecte par a fi mediate la nivelul membranei [30].
Distribuția AA în bazinele de lipide intracelulare în celulele inflamatorii are un rol important în reglarea producției de eicosanoide. De fapt, un grup de AA a fost identificat în trigliceridele mastocitelor, eozinofilelor, monocitelor și trombocitelor [31].
Când celulele inflamatorii sunt activate, AA este eliberat din fosfolipidele membranei în celulă și parțial încorporat în trigliceridele intracelulare, gata să furnizeze din nou fosfolipidele membranei după ce activarea celulară s-a încheiat [32].
Astfel, metaboliții AA pot acționa în mai multe moduri asupra activității limfocitelor, afectând nivelurile de inflamație [32-34] (Tabelul 2) și posibil evoluția INS. În ceea ce privește celulele B, NK și T, principalii metaboliți AA implicați sunt PGE2, LTB4 și TXA2: PGE este produs de aproape toate celulele din organism [35]. PGE secretat, acționează într-o manieră autocrină sau paracrină prin cei patru receptori înrudiți cuplati cu proteina G EP1 la EP4 【36】. Inhibă proliferarea celulelor T și a celulelor NK, precum și producția de IFN și IL-12 [37], legându-le receptorii de suprafață celulară [38]. PGE2 inhibă, de asemenea, activarea celulelor B secundar stimulării I-4 într-un mod specific și crește producția de IgE și IgG1 [39].
LTB exercită efecte pleiotrope asupra limfocitelor și reglează răspunsul imun într-o manieră dinamică, dependentă de tipul de celule și de context: LTB, îmbunătățește recrutarea celulelor T, inhibă generarea de Moyo iTreg și crește interleukina-17(IL{{ {4}}) producția de citokine în timpul diferențierii celulelor T. LTB reglează, de asemenea, migrarea diferitelor tipuri de celule derivate din limfoid în moduri diferite, care variază în funcție de boală și țesut [A0]. TXA, un alt produs al metabolismului AA, inhibă proliferarea naivă a celulelor T și exercită mai multe efecte asupra limfocitelor T mature: inhibă interacțiunea celulelor T cu celulele dendritice, crește proliferarea și activarea celulelor T și s-a dovedit că îmbunătățește local activitatea citotoxică a celulelor imune [37]. Mai mult, eozinofilele, mastocitele, macrofagele, celulele dendritice și limfocitele Th2 au receptori membranari de suprafață pentru metaboliții derivați din arahidonic, în special pentru prostaglandina D2 cisteinil leucotrienele D4 și E și lipoxina A4[33], dar aceste constatări nu au fost confirmate. pana acum la pacientii cu INS. Modularea farmacologică a metaboliților AA ar putea scădea afectarea inflamatorie a podocitelor. Rolul patogenetic al AA este susținut de faptul că medicamentele au fost recent administrate pentru a viza metabolismul AA și pentru a reduceinflamație a rinichilor[21,34]. Acestea includ aspirina, nimesulida, pe tot parcursul vieții, baicaleina și altele. Unele dintre ele sunt în stadiile incipiente de dezvoltare pentruboli de rinichiprecum nefropatia diabetică, glomerulonefrita și nefropatia membranoasă idiopatică [34].
