Partea Ⅲ Mecanisme moleculare și potențial terapeutic al - și -asaronei în tratamentul tulburărilor neurologice

4. Efectele - și -Asaronei asupra neuroinflamației

Microglia este localizată în întregul SNC și joacă un rol important în curățarea neuronilor deteriorați, prevenirea infecțiilor, apărarea organismelor străine și repararea țesuturilor [140]. Activarea microglială este principalul inițiator al răspunsurilor neuroinflamatorii, iar microglia poate fi activată de prezența agenților patogeni, leziuni tisulare, infecții, leziuni sau neurotoxine. Activarea microglială duce la eliberarea diverșilor oxidanți, inclusiv ROS și RNS, pe lângă inducerea factorilor inflamatori, cum ar fi citokinele proinflamatorii, chemokinele și moleculele neurotoxice, declanșând răspunsuri neuroinflamatorii care contribuie la moartea celulelor neuronale și promovează progresia. de neurodegenerare [141,142]. În consecință, inhibarea eliberării de citokine proinflamatorii prin activarea microglială a fost explorată ca o intervenție terapeutică eficientă pentru atenuarea tulburărilor neurologice [143–145].

Metaboliții secundari derivați din plante cu capacități antioxidante puternice pot reduce prevalența tulburărilor neurologice legate de vârstă asociate cu inflamația crescută [146,147]. Experimentele in vitro și in vivo au arătat că, prin atenuarea exprimării citokinelor proinflamatorii și a mediatorilor inflamatori, inclusiv factorul de necroză tumorală (TNF)-, interleukina (IL)-6 și IL-1, prevenirea formării inflamazomului sau inducerea expresiei moleculelor antiinflamatorii și antioxidante neuroprotectoare, - și -asarona pot exercita efecte neuroprotectoare în diferite afecțiuni neurologice [78,82] (Figura 2). De exemplu, în modelul de epilepsie la șobolan indus de pilocarpină, tratamentul cu -asaronă a atenuat deficitele cognitive și a redus neuroinflamația și activarea microglială printr-o reducere a activării NF-κB [148]. Tratamentul cu -asaronă a suprimat, de asemenea, producția de citokine proinflamatorii și a atenuat răspunsul neuroinflamator stimulat de LPS în celulele microgliale cultivate primare. Tratamentul cu -asaronă a inhibat în continuare activarea răspunsului inflamator prin reducerea semnificativă a degradării inhibitorilor NF-kB IkB- și IkB- și prin reglarea transcripției NF-kB atât în ​​celulele microgliale cultivate primare in vitro, cât și într-un epileptic in vivo indus de pilocarpină. model de șobolan [148] (Figura 2). În modelul de șoarece indus de MPTP al PD, tratamentul cu -asaronă a redus semnificativ activarea microglială și neuroinflamația în creier [25]. Studiile in vitro au dezvăluit că tratamentul cu -asaronă atenuează semnificativ suprareglarea stimulată de LPS a răspunsurilor neuroinflamatorii, reduce producția de citokine proinflamatorii și inhibă activarea NF-kB prin blocarea degradarii inhibitorului NF-kB IkB- în BV{{38} } celule microgliale [25] (Figura 2). În modelul de șoarece transgenic APP/PS1 indus A 1-42-de AD, administrarea orală de -asaronă a scăzut semnificativ nivelurile de citokine pro-inflamatorii și a redus expresia proteinei marker microgliale, proteină acidă fibrilară glială, atenuând neuroinflamația [28] . În mod similar, într-un model de șobolan al unei leziuni ale măduvei spinării, administrarea orală de -asaronă a redus semnificativ nivelurile de IL-1, IL{{-6, TNF-, oxid nitric sintaza inductibilă, proteina chimioatractantă monocitară 1 ( MCP-1) și proteina inflamatorie a macrofagelor 2, în timp ce nivelurile mediatorilor antiinflamatori IL{-4, IL{-10 și arginază 1 au crescut la 24 de ore după leziunea măduvei spinării [149] . În plus, analiza imunohistochimică a arătat că tratamentul cu asaronă a redus în mod eficient neuroinflamația și glioza reactivă și a crescut expresia markerilor macrofagilor M2 și angiogeneza [149].

În modelul de celule BV-2 stimulat de LPS, tratamentul cu -asaronă a scăzut ARNm și nivelurile de proteine ​​ale MCP-1, a modulat dinamica morfologică microglială și a redus numărul de vârfuri de microglia și procese microgliale activate, promovând în același timp neurogeneza [150]. Într-un model de șoarece de schizofrenie cronică indusă de MK-801, tratamentul cu -asaronă a îmbunătățit funcțiile cognitive și plasticitatea sinaptică, parțial prin suprimarea activării microgliale și prin reglarea în jos a răspunsului inflamator mediat de microglia [86]. De asemenea, într-un studiu in vitro, tratamentul cu asaronă în celulele PC12 induse de A 1–42-a redus nivelul IL{-1 și TNF-, a inhibat activitatea NF-kB și a reglat în jos fosforilarea semnalului extracelular reglat. kinaza (ERK), p38 și kinaza N-terminală c-Jun (JNK) [100].

Luate împreună, o cantitate substanțială de date in vitro și in vivo evidențiază potențialul - și -asaronei ca agenți terapeutici promițători împotriva tulburărilor neurologice datorită proprietăților lor antioxidante și antiinflamatorii și capacității lor de a regla în jos calea NF-kB.

Click aici pentru a obținebeneficiile Cistanche

5. Efectele - și -asaronei asupra neurogenezei, metabolismului neurotransmițătorilor și morții celulelor neuronale

Factorii neurotrofici (NTF), cum ar fi factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) și factorul neurotrofic derivat din celule gliale (GDNF), joacă un rol central în supraviețuirea, creșterea, dezvoltarea funcțională și plasticitatea acidului glutamatergic și -aminobutiric. sinapsele (GABA)ergice. NTF-urile modulează diferențierea neuronală, influențând neurotransmisia serotoninergică și dopaminergică [151–153]. În consecință, BDNF și GDNF au fost identificate ca potențiale ținte terapeutice în bolile neurodegenerative, iar studiile preclinice au raportat efectele benefice ale administrării de BDNF și GDNF în modelele PD [154-158]. Cu toate acestea, aceste NTF esențiale nu pot trece prin BBB, împiedicând NTF-urile administrate direct pacienților să ajungă la neuronii deteriorați din creier. Metaboliții secundari derivați de plante care pot traversa BBB pot viza în mod direct acești receptori neurotrofici, activând potențial biogeneza neuronală a BDNF și GDNF [98,159].

S-a raportat că asarona mărește nivelurile de kinazei B legate de tropomiozină, asemănătoare receptorului BDNF (TrkB) și activează calea ERK, declanșând efecte asemănătoare antidepresivelor, sporind rata de supraviețuire a neuronilor motori cultivați și reducând semnificativ apoptoza. rata neuronilor hipocampali [160]. Interesant este că în astrocitele de șobolan cultivate și celulele PC12, tratamentul cu - și -asaronă a promovat în mod semnificativ expresia și secreția NTF-urilor, cum ar fi factorul de creștere a nervilor (NGF), BDNF și GDNF, într-o manieră dependentă de doză [43,74]. În plus, aplicarea inhibitorului proteinei kinazei A (PKA) H89 la astrocitele cultivate a blocat parțial expresia NTF indusă de asaronă, sugerând implicarea semnalizării PKA în acest efect [43] (Figura 2). Mai mult, tratamentul cu -asaronă a indus expresia BDNF și GDNF și a exercitat activități neuroprotectoare prin căile de semnalizare ERK/cAMP atât în ​​modelele in vitro, cât și in vivo [100,161]. Monoaminoxidaza (MAO), o enzimă situată în membrana mitocondrială exterioară, este responsabilă în principal de homeostazia neurotransmițătorilor monoamine (epinefrină, norepinefrină, serotonina și DA) în creier și reglează căile de semnalizare implicate în supraviețuirea și moartea neuronilor [162]. MAO există în două forme, denumite MAO-A și MAO-B. Inhibitorii MAO-A au activități anxiolitice și antidepresive, în timp ce inhibitorii MAO-B, cum ar fi rasagilina și selegilina, activează căile neuroprotectoare [163]. S-a constatat că administrarea concomitentă de asaronă și levodopa scade activitatea MAO-B, crescând nivelurile de neurotransmițători monoaminergici [164].

Efectele benefice ale - și -asaronei asupra pierderii neuronale dopaminergice au fost asociate cu niveluri crescute de DA, atât in vitro, cât și in vivo. Pe lângă diferitele mecanisme potențiale care contribuie la prevenirea morții celulelor dopaminergice, așa cum este descris mai sus, sa demonstrat că administrarea concomitentă de -asaronă și levodopa (L-DOPA) crește nivelurile striatale și plasmatice ale metaboliților DA și DA. , inclusiv 3,4- acid dihidroxifenilacetic (DOPAC), acid homovanilic (HVA) și 5-hidroxitriptamina (5-HT). Metaboliți DA crescuti au fost observați și în regiunile corticale și hipocampale [164–166]. Nivelurile crescute de DA au fost asociate cu performanța comportamentală îmbunătățită a modelelor de șobolan PD induse de 6-OHDA [164]. În mod similar, sa demonstrat că tratamentul cu -asaronă crește nivelurile metabolitului DA DOPAC în striatul unui model de șoarece indus de MPTP de PD [25]. Tratamentul cu -asaronă la șobolanii induși de 6-OHDA a dus la niveluri semnificativ crescute de DOPAC, HVA și metabolitul serotoninei 5-hidroxi indol acetic acid în striat, însoțită de performanțe motorii îmbunătățite [89].

De asemenea, sa constatat că tratamentul cu asaronă atenuează tulburările de învățare și memorie atât la puii de șobolan, cât și la șobolanii adulți într-un model de întârziere a dezvoltării indus de plumb cronic (Pb), salvând parțial abilitățile de învățare și memorie [167]. Interesant, un studiu anterior a sugerat că modificările nivelurilor de aminoacizi în AD, în special dezechilibrul dintre nivelurile de glutamat și GABA, sunt factori cheie care contribuie la leziunile neuronale și la afectarea memoriei [168,169]. Mai mult, într-un model de șoarece cu demență indusă de etanol, administrarea de -asaronă a fost capabilă să mențină echilibrul dintre glutamat și GABA în hipocamp, îmbunătățind abilitățile de învățare și memorie [79]. Ca rezultat, pe lângă proprietățile potențiale de modificare a bolii, - și -asarona se pot dovedi utile și pentru ameliorarea simptomelor în tulburările neurologice.

Moartea celulară prin apoptoză este un mecanism important de pierdere a celulelor în bolile neurodegenerative. Apoptoza apare ca răspuns la o varietate de modificări biochimice și morfologice, inclusiv contracția celulară, degradarea nucleozomală și condensarea cromatinei. Semnalizarea apoptozei de către mitocondrii este considerată o țintă terapeutică promițătoare pentru tratamentul bolilor neurodegenerative [170,171]. Prima dovadă a protecției mediate de - și -asarone împotriva morții celulelor neuronale a fost dedusă din studiile in vitro folosind celule corticale de șobolan de cultură primare tratate cu NMDA și celule PC-12 tratate cu A ca modele de neurodegenerare [172,173]. Administrarea orală de -asaronă la un model de șoarece de accident vascular cerebral ischemic indus de MCAO a crescut semnificativ numărul de celule imunoreactive de nuclei neuronali (NeuN) și a scăzut numărul de celule imunoreactive de proteină care leagă calciul (S100) S100, rezultând o mai mare - efecte decât aditive asupra funcției senzorio-motorii și echilibrului motor, bazate pe analizele testelor comportamentale ale colțurilor și ale tijei rotative [26]. Un studiu similar a arătat că tratamentul cu -asarona în doze de 10 și 20 mg/kg ar putea scădea volumul infarctului cerebral, poate îmbunătăți funcția neurologică și poate reduce incidența epilepsiei post-accident vascular cerebral [84]. Aceste efecte neuroprotectoare au fost atribuite îmbunătățirii activării gliale și autofagiei, indicând faptul că -asarona este un candidat medicament foarte promițător pentru accidentul vascular cerebral de ischemie cerebrală [84]. Într-un model de șoarece de PD injectat cu MPTP, tratamentul cu asaronă a suprimat activarea glială, a protejat neuronii dopaminergici TH-pozitivi în substanța neagră și fibrele TH-pozitive din striat și a atenuat tulburările comportamentale asemănătoare PD, așa cum au fost evaluate de Y- teste în labirint și stâlpi [25]. Un alt experiment a arătat că -asarona a îmbunătățit semnificativ performanța comportamentală și învățarea și memoria la șoarecii C57BL/6J tratați cu etanol pentru a induce tulburări cognitive [79]. Mai mult decât atât, tratamentul cu -asaronă a inversat parțial stresul cronic impredictibil ușor (CUMS) - a indus comportamente asemănătoare depresiei, așa cum au fost evaluate atât de preferința zaharozei, cât și de testele de înot forțat, care a fost asociat cu neurogeneza hipocampală crescută, așa cum este indicat de imunoreactivitatea bromodeoxiuridinei (BrdU). [87]. Tratamentul cu -asaronă a atenuat semnificativ timpul de imobilitate al șoarecilor supuși sevrajului de nicotină, așa cum a fost evaluat prin testul de înot forțat, indicând un efect antidepresiv al -asaronei, fără efect aparent asupra activității locomotorii [77]. În analizele de imunocolorare și microscopie în urma tratamentului cronic cu asaronă, atât dimensiunea, cât și morfologia neuronilor hipocampali au revenit la o stare relativ normală [80]. La șobolanii în vârstă, tratamentul cu -asaronă a îmbunătățit și funcțiile cognitive, efect care a fost corelat cu o reducere a pierderii neuronale și cu scăderea producției de A toxic [80].

Cistanche tubulosașiEfectele lui Cistanche

Un număr tot mai mare de dovezi a arătat că Bcl-2, împreună cu proteinele Bax și caspaze, joacă un rol major în căile apoptotice asociate cu patogeneza bolilor neurodegenerative [174–176]. Reglarea în jos a regulatorilor anti-apoptotici Bcl-2, Bcl-xL și Bcl-w are ca rezultat inhibarea fosforilării JNK, eliberarea citocromului c din mitocondrii și activarea caspazei-3, în cele din urmă conducând la apoptoză. tratamentul cu asaronă a prevenit reglarea în jos a acestor proteine ​​anti-apoptotice, reducând apoptoza în celulele neuronale PC-12 și ameliorând tulburările cognitive induse de A în hipocampul unui model de șobolan indus de A de AD [88,177]. Un studiu recent a arătat că tratamentul cu asaronă a protejat împotriva 6-neurodegenerării dopaminergice induse de OHDA într-un model de PD la șobolani prin reglarea în jos a expresiei JNK și p-JNK, ducând la creșterea indirectă a Bcl-2, însoțită de performanțe comportamentale îmbunătățite în testele în câmp deschis și cu tije rotative, precum și de inițierea mișcării și timpul de pas îmbunătățit [89]. Studii recente in vitro și in vivo au demonstrat, de asemenea, că tratamentul cu -asaronă poate proteja celulele PC12 și neuronii corticali prin inhibarea apoptozei neuronale prin activarea proteinei kinazei II dependente de calciu/calmodulină (CaMKII-)/CREB/Bcl{{26} } calea [90]. Un studiu in vivo a indicat, de asemenea, că tratamentul cu -asaronă îmbunătățește funcția cognitivă, reduce apoptoza neuronală și crește semnificativ expresia CaMKII/CREB/Bcl-2 în cortexul șoarecilor APP/PS1 [90].

Factorul de creștere a miocitelor 2D (MEF2D) este un factor de transcripție care joacă roluri importante în plasticitatea sinaptică, dezvoltarea neuronală și supraviețuirea neuronală, iar dereglarea MEF2D a fost implicată în patogeneza PD [178]. Activitatea crescută a MEF2D a protejat neuronii dopaminergici de semnalele de stres în modelele de rozătoare cu PD [179,180]. Testele imunosorbente legate de enzime și analizele imunohistochimice au arătat că activarea MEF2D mediată de asaronă a redus pierderea neuronilor TH-pozitivi în mezencefal, restabilind morfologia neuronală nigrostriatală în 6-modelele de șoarece induse de OHDA de PD [29] că -asarona poate stimula activitatea MEF2D prin autofagie mediată de însoțitor.

Numărul tot mai mare de dovezi din studiile in vitro și in vivo indică faptul că - și -asarona exercită efecte neuroprotectoare prin inducerea expresiei NTF și/sau potențarea funcțiilor NTF, pe lângă activitățile lor anti-apoptotice și antiinflamatorii și, prin urmare, ar putea avea potențiale. în tratamentul bolilor neurodegenerative, cum ar fi AD și PD. Cu toate acestea, sunt necesare studii preclinice și clinice suplimentare pentru a înțelege mai bine aceste efecte. Studiile amănunțite in vivo care examinează potențialul terapeutic al - și -asaronei în alte modele animale de boli neuronale, cum ar fi boala Huntington, ischemia cerebrală, schizofrenia și alte tulburări neurologice, încă lipsesc.

Efectele neuroprotectoare ale - și -asaronei asupra altor tulburări neurologice

Potrivit OMS, aproximativ 10% din populația globală suferă de depresie și tulburări de anxietate [181]. Protein kinazele activate de mitogen (MAPK) au fost implicate în patofiziologia depresiei și a dependenței. Un studiu anterior a raportat că fosfataza MAPK-1 (MKP-1) este suprareglată la șoarecii induși de CUMS [182]. MKP-1 nu este exprimată numai ca răspuns la stres, ci este și un regulator negativ cheie al căii de semnalizare ERK [183], contribuind la comportamentul depresiv [184]. În modelul de șobolan cronic indus de CUMS, tratamentul cu asaronă a produs efecte antidepresive semnificative [183]. Șobolanii tratați cu -asaronă au prezentat scoruri semnificativ crescute pentru activitatea orizontală și verticală în testul în câmp deschis și a crescut semnificativ consumul total de soluție de zaharoză în testul de preferință pentru zaharoză, probabil mediat de inhibarea morții celulelor hipocampale induse de stres. În plus, analizele imunohistochimice și ARNm au indicat că tratamentul cu -asaronă a protejat neuronii hipocampali de moartea celulară indusă de CUMS prin reglarea în jos a MKP-1 [185].

Într-un studiu conceput pentru a investiga proprietățile antidepresive ale uleiului esențial și ale asaronelor din rizomii A. tatarinowii, tratamentul cu - și -asarone a produs activitate antidepresivă, măsurată prin testul de înot forțat și testul de suspensie a cozii [30]. Interesant este că tratamentul cu -asaronă a fost asociat cu un efect bifazic în testul suspensiei de coadă la șoareci, inducând un efect antidepresiv la doze mai mici (15 și 20 mg/kg, ip) și un efect asemănător depresiv la doze mai mari (mai mare sau egală). la 50 mg/kg, ip) [186]. Efectul antidepresiv al -asaronei a fost mediat de interacțiunea sa cu sistemele noradrenergic (1 și 2 adrenoceptori) și serotoninergic (5-receptori HT1A), în timp ce efectele de tip depresiv observate în urma administrării unor niveluri ridicate de -asaronă pot să fie mediată de interacțiunile cu sistemul GABAergic [186]. Într-un alt studiu, -asarona a arătat un efect anxiolitic la modelele animale de anxietate, așa cum a fost evaluat de labirintul plus crescut, testul de tranziție lumină-întuneric, testul de consum de alimente noi și testul de îngropare a marmurei [187]. Tratamentul cu -asaronă a atenuat anxietatea indusă de corticosteron exogen la șobolani, așa cum s-a evaluat utilizând testele labirint plus, cu găuri și în câmp deschis, prin modularea factorului de eliberare a corticotrofinei și a căilor de semnalizare celulară neuroprotectoare [188].

Efectele anticonvulsivante ale -aerosolului ((E)-3'-hidroxiasaronei), un constituent activ derivat din -asaronă, au fost evaluate într-un test de screening anticonvulsivant in vivo utilizând cele trei modele de convulsii cele mai frecvent utilizate la șoarece, inclusiv { {4}}crizele induse de acid mercaptopropionic ({3-MP), crizele de electroșoc maxim (MES) și crizele induse de injecție subcutanată cu pentilenetetrazol (PTZ) [189]. Administrarea orală de -aerosol a dus la un spectru larg de activitate anticonvulsivante și a prezentat indici de protecție mai buni (PI=11.11 la șoarecii MES și PI=8.68 la șoarecii PTZ) și o toxicitate acută mai scăzută (LD). 50=2940 mg/kg) decât compusul său de bază metabolic (-asaronă). În plus, -aerosolul a afișat un profil anticonvulsivant proeminent, cu o doză eficientă de 50% (ED50) de 62,02 mg/kg în modelul MES și o ED50 de 79,45 mg/kg în modelul PTZ, în timp ce substanța de control stiripentol a afișat valori ED50 de 240 mg/kg, respectiv 115 mg/kg [189].

Pastile de CistancheșiCistanche uscată

Provocări la traducerea efectelor neuroprotective ale - și -asaronei de la bancă la pat

Potențialul farmacologic al - și -asaronei a fost în mare parte evaluat preclinic. Niciun studiu clinic nu a fost încă efectuat pentru a investiga potențialele beneficii terapeutice ale - și -asaronei în tratamentul tulburărilor neurologice.

Una dintre problemele majore care limitează utilizarea clinică a - și -asaronei este legată de biodisponibilitatea lor slabă. Biodisponibilitatea orală a - și -asaronei este deosebit de scăzută din cauza caracterului lor foarte lipofil și, prin urmare, a solubilității slabe în apă. Formulările farmaceutice ale soluțiilor injectabile de - și -asaronă necesită, în mod obișnuit, utilizarea de promotori de solubilitate, cum ar fi Tween-80 sau propilenglicol. Cu toate acestea, acești agenți pot provoca reacții alergice [190,191]. Pentru a rezolva această problemă, au fost dezvoltate sisteme alternative de livrare. Sistemele de eliberare a medicamentelor care utilizează lipozomi și nanoparticule ca purtători au fost utilizate cu succes pentru a încapsula - și -asarona și pentru a crește biodisponibilitatea acestora [54,192]. Interesant este că dezvoltarea recentă a unei noi nanoformulări lipidice încorporate în asaronă a condus la o transmigrare îmbunătățită a BBB și la creșterea semnificativă a nivelurilor de asaronă în plasma murină și în interiorul creierului [54]. Livrarea nasului la creier prin căile olfactive este o altă metodă neconvențională prin care substanțele fitochimice și alți agenți ar putea intra în creier ocolind BBB [193]. În acest context, livrarea intranazală a -asaronei la creier folosind nanoparticule mPEG-PLA și PLA este o strategie mai bună de direcționare a creierului în comparație cu administrarea iv. În plus, livrarea cerebrală mediată nazal a redus acumularea hepatică și a scăzut hepatotoxicitatea indusă de medicamente la șobolani [55,56]. Prin urmare, strategiile noi de livrare a produselor farmaceutice pot depăși problemele de biodisponibilitate ale -asaronei, sporind eficacitatea sa potențială la om. În cazul -asaronei, trebuie efectuate studii suplimentare asupra celor mai eficiente sisteme de livrare, nu numai pentru a valida eficacitatea acestora, ci și pentru a aborda potențialele probleme de siguranță.

Un alt factor important de luat în considerare este dependența de doză a efectelor farmacologice ale - și -asaronei. În timp ce - și -asaronă la doze mai mici (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Este important că studiile toxicologice au arătat că atât - cât și -asarona pot provoca hepatoame și ar putea avea efecte mutagene, genotoxice, carcinogene și teratogene [27,64]. Potrivit Comisiei Europene [62] și Comitetului mixt FAO/OMS de experți pentru aditivi alimentari (JECFA) [194], -asarona nu este recomandată pentru utilizare clinică din cauza toxicității sale dependente de doză și, prin urmare, a incapacității de a stabili un mediu sigur. limita de expunere. Dezvoltarea unor sisteme mai eficiente pentru a furniza - și - asaronă către țintele lor biologice, în special creierul, ar putea permite o acțiune biologică localizată eficientă, reducând în același timp toxicitatea. Sugerăm cu tărie că biodisponibilitatea, biodistribuția, toleranțele, siguranța și eficacitatea - și -asaronei și a vehiculelor acestora ar trebui abordate cu atenție și luate în considerare la proiectarea studiilor clinice, deoarece acestea sunt cauze comune ale eșecului studiului.

Cea mai importantă problemă atunci când țintim bolile neurodegenerative este biodisponibilitatea, în special capacitatea de a traversa BBB. Datele de eficacitate furnizate de mai multe studii preliminare au pus un accent nepotrivit asupra proprietăților - și -asaronei și au oferit puține informații despre biodisponibilitatea lor. Sunt necesare studii mai detaliate pentru a se asigura că rezultatele preclinice sunt analizate mai atent pentru a crește probabilitatea de succes a eventualelor studii clinice.

Suplimente de Cistanche

Concluzii și perspective de viitor

- și -asarona prezintă o serie de atribute farmacologice care contribuie la efectele lor protectoare împotriva stimulilor neurotoxici multipli. Efectele neuroprotectoare ale - și -asaronei au fost atribuite mai multor mecanisme potențiale de acțiune, inclusiv (1) proprietăți antioxidante; (2) reglarea diferitelor căi de semnalizare neuroprotectoare; (3) reducerea formării agregatelor și promovarea clearance-ului agregatelor proteice patogene; (4) proprietăți antiinflamatorii; (5) inhibarea activării microgliale; (6) activarea neuroprotecției mediate de NTF-uri; și (7) modularea nivelurilor de neurotransmițători asociate cu funcțiile comportamentale și supraviețuirea celulelor neuronale. Aceste caracteristici neuroprotectoare fac - și -asarona agenți terapeutici potențial promițători pentru tratamentul diferitelor tulburări neurologice, inclusiv AD, PD, ischemie cerebrală și epilepsie. Cu toate acestea, în ciuda dovezilor preclinice promițătoare, traducerea cu succes a rezultatelor de la bancă la clinică nu a fost încă realizată, datorită toxicității potențiale a - și -asaronei și a biodisponibilității lor scăzute. Dezvoltarea de noi sisteme de livrare ar putea reduce - și - toxicitatea asaronei și, în cele din urmă, poate aduce beneficii terapeutice tangibile pentru pacienți.

Referințe

140. Harry, GJ; Kraft, AD Microglia în creierul în curs de dezvoltare: o țintă potențială cu efecte pe viață. Neurotoxicologie 2012, 33, 191–206.

141. Jeong, H.-K.; Ji, K.; Min, K.; Joe, E.-H. Inflamația creierului și microglia: fapte și concepții greșite. Exp. Neurobiol. 2013, 22, 59–67.

142. Lyman, M.; Lloyd, DG; Ji, X.; Vizcaychipi, MP; Ma, D. Neuroinflamație: Rolul și consecințele. Neurosci. Res. 2014, 79, 1–12.

143. Liu, CY; Wang, X.; Liu, C.; Zhang, HL Direcționarea farmacologică a activării microgliale: o nouă abordare terapeutică. Față. Celulă. Neurosci. 2019, 13, 514.

144. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, I.; Paulus, A.; Yang, Y.; Swanberg, M.; Deierborg, T.; Boza-Serrano, A. Microglia în bolile neurologice: o foaie de parcurs către răspunsul inflamator dependent de boli ale creierului. Față. Celulă. Neurosci. 2018, 12, 488.

145. Fatoba, O.; Itokazu, T.; Yamashita, T. Microglia ca țintă terapeutică în tulburările sistemului nervos central. J. Pharmacol. Sci. 2020, 144, 102–118.

146. Moussa, C.; Hebron, M.; Huang, X.; Ahn, J.; Rissman, RA; Aisen, PS; Turner, RS Resveratrol reglează neuro-inflamația și induce imunitatea adaptativă în boala Alzheimer. J. Neuroinflamaţie. 2017, 14, 61.

147. Kaur, N.; Chugh, H.; Sakharkar, MK; Dhawan, U.; Chidambaram, SB; Chandra, R. Mecanisme de neuroinflamație și intervenție fitoterapeutică: o revizuire sistematică. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 3707–3731.

148. Liu, HJ; Lai, X.; Xu, Y.; Miao, JK; Li, C.; Liu, JY; Hua, YY; Ma, Q.; Chen, Q. -Asarone atenuează deficitul cognitiv într-un model de șobolan epilepticus indus de pilocarpină printr-o scădere a activării factorului nuclear-kB și reducerea neuroinflamării microgliei. Față. Neurol. 2017, 8, 661.

149. Jo, MJ; Kumar, H.; Joshi, HP; Choi, H.; Ko, WK; Kim, JM; Hwang, SSS; Park, SY; Sohn, S.; Bello, AB; et al. Administrarea orală de -Asarone promovează recuperarea funcțională la șobolanii cu leziuni ale măduvei spinării. Față. Pharmacol. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; Li, Y.; Mao, J.; Pei, G. Produs natural care promovează neurogena -asarona modulează dinamica morfologică a microgliei activate. Față. Celulă. Neurosci. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF Căi de semnalizare reglate de neurotrofină. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2006, 361, 1545.

152. Zhang, H.; Ozbay, F.; Lappalainen, J.; Kranzler, HR; Van Dyck, CH; Charney, DS; Preț, LH; Southwick, S.; Yang, BZ; Rasmussen, A.; et al. Variante de gene ale factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF) și boala Alzheimer, tulburări afective, tulburare de stres posttraumatic, schizofrenie și dependență de substanțe. A.m. J. Med. Genet. Partea B Neuropsihiatru. Genet. 2006, 141, 387–393.

153. Kumar Gupta, V.; Sharma, B. Rolul fitochimicelor în reglarea mediată de neurotrofine a bolii Alzheimer. Int. J. Complement. Altern. Med. 2017, 7, 00231.

154. Maswood, N.; Grondin, R.; Zhang, Z.; Stanford, JA; Chirurgist, SP; Gash, DM; Gerhardt, GA Efectele perfuziei intraputamenale cronice de factor neurotrofic derivat din linia de celule gliale (GDNF) la maimuțele Rhesus în vârstă. Neurobiol. Aging 2002, 23, 881–889.

155. Grondin, R.; Zhang, Z.; Yi, A.; Cass, WA; Maswood, N.; Andersen, AH; Elsberry, DD; Klein, MC; Gerhardt, GA; Gash, DM Chronic, infuzia controlată cu GDNF promovează recuperarea structurală și funcțională la maimuțele parkinsoniene avansate. Brain 2002, 125, 2191–2201.

156. Grondin, R.; Cass, WA; Zhang, Z.; Stanford, JA; Gash, DM; Gerhardt, GA Factorul neurotrofic derivat din linia celulară glială crește eliberarea de dopamină evocată de stimul și viteza motorie la maimuțele rhesus în vârstă. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

157. Stahl, K.; Mylonakou, MN; Stahl, K.; Amiry-Moghaddam, M.; Torp, R. Efectele citoprotective ale factorilor de creștere: BDNF mai puternic decât GDNF într-un model de cultură organotipică a bolii Parkinson. Brain Res. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. Infuzia intratecală de factor neurotrofic derivat din creier protejează neuronii dopaminergici nigrali de modificările degenerative ale 1-metil-4-fenil{-1,2,3,6-tetrahidropiridinei -model parkinsonian de maimuta indusa. Hokkaido J. Med. Sci. 1995, 70, 829–838.

159. Cui, X.; Lin, Q.; Liang, Y. Antioxidanții derivati ​​din plante protejează sistemul nervos de îmbătrânire prin inhibarea stresului oxidativ. Față. Îmbătrânirea Neurosci. 2020, 12, 209.

160. Dong, H.; Cong, W.; Guo, X.; Wang, Y.; Tong, S.; Li, Q.; Li, C.-asarona ameliorează depresia cronică ușoară imprevizibilă indusă de stres prin reglarea căii de semnalizare a kinazei reglate de semnal extracelular. Exp. Acolo. Med. 2019, 18, 3767–3774.

161. Lee, B.; Sur, B.; Cho, SG; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Efectul beta-asaronei asupra afectării memoriei de lucru spațiale și a apoptozei în hipocampul șobolanilor expuși la administrarea cronică de corticosteron. Biomol. Acolo. 2015, 23, 571–581.

162. Naoi, M.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. Monoaminoxidaza de tip A și serotonina sunt implicate coordonat în tulburările depresive: de la dezechilibrul neurotransmițătorilor la neurogeneza afectată. J. Neural Transm. 2018, 125, 53–66.

163. Feinberg, JPM; Rabey, JM Inhibitorii MAO-A și MAO-B în psihiatrie și neurologie. Față. Pharmacol. 2016, 7, 340.

164. Huang, L.; Deng, M.; Fang, Y.; Li, L. Modificări dinamice ale cinci neurotransmițători și enzimele lor înrudite în diferite țesuturi de șobolan după administrarea concomitentă de asaronă și levodopa. Exp. Acolo. Med. 2015, 10, 1566–1572.

165. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Fang, Y.; Li, L. Administrarea concomitentă de -asaronă și levodopa crește dopamina în creierul de șobolan prin accelerarea transformării levodopei: un mecanism diferit de Madopar. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2014, 41, 685–690.

166. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Lu, S.; Gui, X.; Fang, Y.-asaronă și administrarea concomitentă de levodopa crește nivelurile striate de dopamină și levodopa și îmbunătățește competența comportamentală la șobolanul Parkinson prin creșterea activității dopa decarboxilazei. Biomed. Pharmacother. 2017, 94, 666–678.

167. Yang, QQ; Xue, WZ; Zou, RX; Xu, Y.; Du, Y.; Wang, S.; Xu, L.; Chen, YZ; Wang, HL; Chen, XT -Asarone salvează tulburările induse de Pb ale memoriei spațiale și sinaptogenezei la șobolani. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

168. Jiménez-Balado, J.; Eich, TS GABAergic disfuncție, hiperactivitate a rețelei neuronale și tulburări de memorie în îmbătrânirea umană și boala Alzheimer. Semin. Cell Dev. Biol. 2021, 116, 146–159.

169. Jakaria, M.; Park, SY; Haque, M.; Karthivashan, G.; Kim, IS; Ganesan, P.; Choi, DK Leziuni induse de agenți neurotoxici în modelul bolii neurodegenerative: Concentrați-vă pe implicarea receptorilor de glutamat. Față. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

170. Martin, LJ Mecanisme mitocondriale și moarte celulară în bolile neurodegenerative. Pharmaceuticals 2010, 3, 839–915.

171. Wu, Y.; Chen, M.; Jiang, J. Disfuncția mitocondrială în bolile neurodegenerative și ținte de droguri prin semnalizare apoptotică. Mitocondrie 2019, 49, 35–45.

172. Cho, J.; Ho Kim, Y.; Kong, JY; Ha Yang, C.; Gook Park, C. Protecția neuronilor corticali de șobolan cultivați de excitotoxicitate de către asarone, o componentă majoră a uleiului esențial în rizomii Acorus gramineus. Life Sci. 2002, 71, 591–599.

173. Irie, Y.; Keung, WM Rhizoma Acori graminoidul și principiile sale active protejează celulele PC-12 de efectul toxic al peptidei beta-amiloid. Brain Res. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW Apoptoza în bolile neurodegenerative: rolul mitocondriilor. Biochim. Biophys. Acta BBA—Bioenerg. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Mecanismele morții celulare în neurodegenerare. J. Cell. Mol. Med. 2001, 5, 1–17.

176. Fan, J.; Dawson, TM; Dawson, VL Mecanismele de moarte celulară ale neurodegenerării. Adv. Neurobiol. 2017, 15, 403–425.

177. Geng, Y.; Li, C.; Liu, J.; Xing, G.; Zhou, L.; Dong, M.; Li, X.; Niu, Y. Beta-asarona îmbunătățește funcția cognitivă prin suprimarea apoptozei neuronale la șobolanii injectați în hipocampus beta-amiloid. Biol. Farmacă. Taur. 2010, 33, 836–843.

178. Yin, Y.; Ea H.; Li, W.; Yang, Q.; Guo, S.; Mao, Z. Modularea factorului de supraviețuire neuronal MEF2 de către kinaze în boala Parkinson. Față. Physiol. 2012, 3, 171.

179. Ea, H.; Yang, Q.; Ciobanesc, K.; Smith, Y.; Miller, G.; Testa, C.; Mao, Z. Reglarea directă a complexului I de către MEF2D mitocondrial este perturbată într-un model de șoarece al bolii Parkinson și al pacienților umani. J. Clin. Investig. 2011, 121, 930–940.

180. Smith, PD; Mount, MP; Shree, R.; Callaghan, S.; Slack, RS; Anisman, H.; Vincent, I.; Wang, X.; Mao, Z.; Park, DS Calpainregulated p35/cdk5 joacă un rol central în moartea neuronilor dopaminergici prin modularea factorului de transcripție factor de amplificare a miocitelor 2. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. Yi, Z.; Li, Z.; Yu, S.; Yuan, C.; Hong, W.; Wang, Z.; Cui, J.; Shi, T.; Fang, Y. Modele de profiluri de expresie genetică pe bază de sânge pentru clasificarea depresiei simptomatice subsindromale și a tulburării depresive majore. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. Qi, X.; Lin, W.; Li, J.; Pan, Y.; Wang, W. Comportamentele asemănătoare depresive sunt corelate cu fosforilarea scăzută a kinazelor proteice activate de mitogen în creierul de șobolan, după stresul cronic forțat de înot. Comportament. Brain Res. 2006, 175, 233–240.

183. Vogt, A.; Tamewitz, A.; Skoko, J.; Sikorski, RP; Giuliano, KA; Lazo, JS Alcaloidul benzo[c]fenantridinic, sanguinarină, este un inhibitor selectiv, activ pe celule, al protein kinazei fosfatazei activate de mitogen-1. J. Biol. Chim. 2005, 280, 19078–19086.

184. Duric, V.; Banasr, M.; Licznerski, P.; Schmidt, HD; Stockmeier, CA; Simen, AA; Newton, SS; Duman, RS Un regulator negativ al MAP kinazei cauzează comportament depresiv. Nat. Med. 2010, 16, 1328–1332.

185. Sun, YR; Wang, W.; Li, SS; Dong, HY; Zhang, XJ -asarona din Acorus gramineus atenuează depresia prin modularea MKP-1. Genet. Mol. Res. 2015, 14, 4495–4504.

186. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Efectele bifazice ale -Asaronei asupra imobilității în testul de suspensie a cozii: dovezi pentru implicarea sistemelor noradrenergice și serotoninergice în activitatea sa asemănătoare antidepresivelor. Față. Pharmacol. 2016, 7, 72.

187. Liu, S.; Chen, SW; Xu, N.; Liu, XH; Zhang, H.; Wang, YZ; Xu, XD Efectul asemănător anxiolitic al -asaronei la șoareci. Phytother. Res. 2012, 26, 1476–1481.

188. Lee, B.; Sur, B.; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Alpha-Asarone, o componentă majoră a Acorus gramineus, atenuează comportamentele asemănătoare anxietății induse de corticosteron prin modularea procesului de semnalizare TrkB. coreean J. Physiol. Pharmacol. 2014, 18, 191–200.

189. El, X.; Bai, Y.; Zeng, M.; Zhao, Z.; Zhang, Q.; Xu, N.; Qin, F.; Wei, X.; Zhao, M.; Wu, N.; et al. Activitățile anticonvulsivante ale -aerosolului ((E)-30 -hidroxiasaronei), un constituent activ derivat din -asaronă. Pharmacol. Rep. 2018, 70, 69–74.

190. Ma, WC; Zhang, Q.; Li, H.; Chu, T.; Shi, HY; Mao, SJ Revizuirea literaturii și analiza cauzei reacțiilor adverse cauzate de injecția cu asaronă. Bărbie. J. Farmacovigil. 2010, 7, 243–246.

191. Yang, HY; Deng, YP Analiza literaturii de specialitate a 122 de reacții adverse la medicamente induse de injecția cu asaronă. Bărbie. J. Etnomed. Etnopharm. 2012, 6, 36–39.

192. Guan, YM; Liu, J.; Zhang, JL; Chen, LH; Zhu, WF; Zang, ZZ; Jin, C.; Wu, L. Pregătirea și evaluarea a patru tipuri de lipozomi de ulei esențial mixt în Formula Jieyu Anshen. China J. Chin. Mater. Med. 2019, 44, 1363–1370. (In chineza)

193. Lungare, S.; Hallam, K.; Badhan, RKS Nanoparticule de silice mezoporoasă încărcate fitochimice pentru livrarea medicamentelor olfactive de la nas la creier. Int. J. Pharm. 2016, 513, 280–293.

194. FAO. Comitetul mixt FAO/OMS de experți pentru aditivi alimentari (JECFA); FAO: Roma, Italia, 1987.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 și Dong-Kug Choi 1,2.

1. Departamentul de Științe Aplicate a Vieții, Școala Absolventă, Programul BK21, Universitatea Konkuk, Chungju 27478, Coreea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Departamentul de Biotehnologie, Institutul de Cercetare a Bolilor Inflamatorii (RID), Colegiul de Științe Biomedicale și Sănătății, Universitatea Konkuk, Chungju 27478, Coreea; kis5497@kku.ac.kr

3. Cercetare și dezvoltare, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Coreea; seol@sinilpharm.com