Partea întâi Reutilizarea medicamentelor pentru boli cu prevalență ridicată: pentoxifilina, un medicament vechi și o nouă oportunitate pentru bolile de rinichi diabetici

ABSTRACT

Boala diabetică de rinichi este una dintre cele mai frecvente complicații la pacienții cu diabet și constituie o cauză majoră a bolii renale în stadiu terminal. Prevalența bolii renale diabetice continuă să crească ca urmare a epidemiei în creștere de diabet și obezitate. Prin urmare, există o urgență crescândă de a proiecta și optimiza strategii noi și medicamente care întârzie progresia acestei patologii și conțin această tendință. Noile abordări ar trebui să depășească terapia actuală axată pe controlul factorilor de risc tradiționali, cum ar fi hiperglicemia și hipertensiunea arterială. În acest scenariu, reutilizarea medicamentelor constituie o abordare economică și fezabilă bazată pe descoperirea unor activități utile pentru medicamentele vechi. Pentoxifilina este un inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei, indicat în prezent pentru boala arterelor periferice. Studiile clinice și meta-analizele au arătat renoprotecția secundară efectelor antiinflamatorii și antifibrotice la pacienții diabetici tratați cu acest vechi medicament cunoscut, ceea ce face ca pentoxifilina să fie un candidat pentru reutilizarea în boala renală diabetică.

CUVINTE CHEIE

diabet, boală renală diabetică, pentoxifilină și reutilizare.

Faceți clic aici pentru a obține beneficiile Cistanche

BOALA DIABETICA DE RINCHI, ESTE O PROBLEMA IN CRESTE

Diabetul zaharat (DM) este o epidemie mondială care afectează ˃425 milioane de oameni, conform Federației Internaționale de Diabet [1]. Estimări recente ale acestei organizații prevăd o prevalență de ˃630 milioane de persoane cu DZ până în anul 2045 [1]. Una dintre cele mai relevante complicații ale DZ este boala renală diabetică (DKD), care apare la ˃40% dintre pacienții diabetici, fără nicio diferență între pacienții cu DZ de tip 1 sau tip 2 [2–4]. Injuriile metabolice și hemodinamice conduc la patofiziologia DKD provocând deteriorarea funcțiilor rinichilor. Până de curând, boala renală cronică (IRC) derivată din DZ era diagnosticată ca nefropatie diabetică, care începe cu microalbuminurie, urmată de o scădere treptată a funcției renale și macroalbuminurie evidentă. Cu toate acestea, raportul pacienților cu DZ și insuficiență renală fără albuminurie a condus la conceptul de DKD. DKD este definită ca CKD, diabetul fiind parțial implicat în patogeneza bolii renale, cuprinzând conceptul de nefropatie diabetică clasică [5–8]. În ciuda progreselor în terapie, structurile de asistență medicală și sănătatea generală a populației, DKD este cea mai frecventă cauză a bolii renale în stadiu terminal (ESKD) [9, 10]. Pacienții cu DKD prezintă rate de morbiditate și mortalitate cardiovasculară de 20-40 de ori mai mari decât pacienții cu DZ fără insuficiență renală; de fapt, majoritatea pacienților cu DKD mor din cauza bolilor cardiovasculare înainte de a începe terapia de substituție renală.

Ca o consecință a epidemiei în continuă creștere de diabet și obezitate, numărul absolut de persoane cu ESKD continuă să crească [11]. Această situație a făcut din prevenirea și tratamentul DKD o provocare globală și o amenințare la adresa sănătății umane și a mortalității, cu o povară socială și economică semnificativă [12, 13]. În prezent, nu există strategii terapeutice specifice pentru DKD, ceea ce face ca găsirea de noi abordări să fie o provocare formidabilă pentru comunitatea științifică, deoarece simplul control al factorilor de risc este insuficient pentru a face față progresiei bolii. În căutarea de noi terapii, cercetătorii au explorat mai multe oportunități de reutilizare a medicamentelor [14].

Extract de Cistanche și pulbere de Cistanche

Patogenia DKD cuprinde perturbări metabolice (hiperglicemie, dislipidemie) și hemodinamice (hipertensiune glomerulară) care, împreună, provoacă expansiune mezangială, afectarea funcției celulelor endoteliale și pierderea podocitelor în glomerul și fibroză interstițială în compartimentul tubular [15-17]. ]. Cu toate acestea, patogeneza completă a bolii rămâne de înțeles și nu au fost determinate ținte terapeutice specifice. Ghidurile actuale de practică se concentrează pe oprirea sau întârzierea progresiei DKD prin abordări terapeutice multidisciplinare nespecifice bazate pe control metabolic adecvat și pe controlul tensiunii arteriale cu blocarea sistemului renină-angiotensină (RAS) ca terapie de bază [18, 19]. Deși această abordare îmbunătățește tensiunea arterială sistemică, precum și presiunea intraglomerulară, un factor cheie al albuminuriei și progresiei CKD și, de asemenea, scade inflamația rinichilor și fibroza [20, 21], în general, nu oprește progresia către ESKD. Mai mult, combinația de blocanți ai RAS, cum ar fi inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și blocanții receptorilor de angiotensină (BRA) nu a îmbunătățit rezultatele monoterapiei și este asociată cu evenimente adverse, inclusiv hiperkaliemie, leziuni renale acute și hipotensiune arterială [22-25]. Foarte important, inhibitorii cotransportatorului sodiu-glucoză 2 (SGLT2i) au fost adăugați recent la aceste tratamente multidisciplinare, ca medicamente de elecție pentru tratamentul DKD [26]. Deși dovezile demonstrează renoprotecția cu utilizarea SGLT2i pe lângă blocarea RAS, pacienții cu DZ continuă să sufere de boală renală și un procent mare dintre aceștia progresează la ESKD. Prin urmare, este nevoie să se evalueze noi strategii pentru a îmbunătăți funcția rinichilor, a întârzia progresia bolii și, în cele din urmă, a îmbunătăți supraviețuirea rinichilor. Aceste noi abordări terapeutice devin și mai necesare dacă avem în vedere că studiile recente menite să găsească o renoprotecție eficientă la pacienții cu DZ au eșuat sau au fost oprite prematur din cauza preocupărilor legate de siguranță; adică ruboxistaurina și sulodexida nu au reușit să prezinte renoprotecție clară la pacienții cu DZ de tip 2 și studiile clinice cu avosentan și bardoxolon metil au fost întrerupte prematur din cauza problemelor serioase de siguranță [25, 27-31]. Eforturile sunt concentrate pe vizarea mecanismelor cheie implicate în debutul și progresia DKD, inclusiv hiperglicemia, stresul oxidativ [32], inflamația [33] și fibroza [34].

Medicamentul pentoxifilina este un derivat de metil-xantină și un inhibitor neselectiv al fosfodiesterazei cu acțiuni antiinflamatorii, antiproliferative și antifibrotice, indicate în prezent pentru boala arterelor periferice. Studiile clinice și meta-analizele au arătat renoprotecția secundară efectelor antiinflamatorii și antifibrotice la pacienții diabetici tratați cu pentoxifilină atunci când sunt adăugate la blocarea RAS, făcând pentoxifilina un potențial candidat pentru reutilizare în DKD [35].

TERAPIILE EMERGENȚE ȘI POSENȚIALELE MEDICAMENTE REUTILIZATE ÎN DKD

În ultimii ani, au apărut strategii terapeutice nefroprotectoare promițătoare odată cu utilizarea de noi medicamente antidiabetice pe lângă blocarea RAS. După cum sa discutat mai sus, agenții farmacologici principali actuali în DKD sunt blocanții RAS și SGLT2i. SGLT2i sunt agenți anti-hiperglicemici care blochează reabsorbția glucozei de către canalele SGLT2 la nivelul tubilor proximali, stimulând astfel glucozuria și scăzând nivelurile de glucoză din sânge într-un mod independent de insulină [36]. Dar, dincolo de controlul glicemic, analizele rezultatelor secundare din studiile controlate randomizate (RCT) privind siguranța cardiovasculară la pacienții cu DZ de tip 2 au arătat rezultate îmbunătățite la rinichi la pacienții cu CKD [26, 37, 38]. Ca urmare a acestor dovezi, documentele recente de consens au plasat SGLT2i ca medicament antidiabetic de elecție peste blocarea RAS pentru pacienții cu DZ de tip 2 cu dovezi de boală renală [39, 40]. În ciuda acestui succes, declinul renal continuă la mulți indivizi cu diabet zaharat, iar nefropatia incidentă sau agravarea apare la 12,7% dintre persoanele tratate cu empagliflozin [37] și sunt necesare noi tratamente.

Pastile de Cistanche

Succesul nefroprotector neașteptat al SGLT2i în DKD nu a fost replicat și un număr mare de medicamente, chiar și cu blocarea RAS adăugată, au eșuat [41]. Candidații noi la medicamente includ grupurile de antagoniști ai receptorilor mineralocorticoizi steroidieni și nesteroidieni (MRA). ARM exercită acțiuni antihipertensive prin suprimarea acțiunii aldosteronului, produsul final al RAS, și s-a raportat că scad proteinuria [42–47]. Două grupuri de medicamente antidiabetice care ar putea prezenta efecte nefroprotectoare, posibil independent de controlul glicemic, sunt agoniştii receptorului peptidei asemănătoare glucagonului-1 (GLP{-1) (GLP{-1RA) și inhibitorii dipeptidil peptidază-4 (DPP{-4) [48, 49]. Aceste medicamente pe bază de incretină scad albuminuria la pacienții cu DKD, dar persistă controversele cu privire la potențialul lor de a încetini rata de scădere a ratei estimate de filtrare glomerulară (eGFR) [50–59].

Eficacitatea inhibării acumulării de produs final de glicare avansată (AGE) a fost de asemenea condusă. Acumularea AGE în probele de rinichi se corelează cu progresia DKD și, în prezent, administrarea de inhibitori AGE la pacienții cu DKD este în centrul cercetării clinice și de bază, cu rezultate controversate în scăderea proteinuriei și progresia scăderii GFR [60–63] .

Cu excepția SGLT2i și a enonei mai fine, nu au existat terapii noi pentru tratamentul nefropatiei în DZ de tip 2 de la aprobarea irbesartanului și losartanului de către Food and Drug Administration (FDA) ˃ acum 15 ani. Există o nevoie disperată de a identifica tratamente pentru DKD, iar mai multe studii pe scară largă la persoanele cu DKD au fost efectuate și au eșuat [24, 25, 29, 30]. În acest sens, împreună cu noile medicamente antidiabetice, reutilizarea medicamentelor este o alternativă la descoperirea de novo a medicamentelor, pentru a găsi candidați promițători pentru tratarea DKD. Reutilizarea medicamentelor oferă multiple avantaje, cum ar fi un proces accelerat și ieftin de dezvoltare a medicamentelor. Această abordare scade riscurile de dezvoltare, deoarece siguranța compusului, care este unul dintre principalele motive pentru ratele mari de uzură, este deja bine stabilită [35, 64, 65].

Strategia de reutilizare a medicamentelor a fost utilizată pe scară largă în ultima vreme în timpul pandemiei de coronavirus 2019 (COVID-19), asistând la evaluarea și utilizarea mai multor molecule existente pentru potențialul lor terapeutic împotriva coronavirusurilor, inclusiv hidroxiclorochina, remdesivir, ivermectina, lopinavir. /ritonavir, baricitinib, dexametazonă și altele [66]. Exemple binecunoscute de repoziționare a medicamentelor includ talidomida, care a fost folosită pentru a preveni grețurile matinale și repoziționată posterior pentru tratamentul mielomului multiplu [67]; minoxidilul și finasterida, aprobate inițial pentru tratamentul hipertensiunii arteriale și, respectiv, hiperplaziei benigne de prostată, au fost reutilizate pentru tratamentul cheliei masculine.

Supliment Cistanche

Methyl bardoxolone is a semi-synthetic triterpenoid with anti-inflammatory effects [68]. Methyl bardoxolone, initially studied for the prevention and treatment of cancer, was repurposed for other diseases with an inflammatory component including DKD following the observation of decreased serum creatinine in cancer patients [69, 70]. These promising results led to the Bardoxolone Methyl Evaluation in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes Mellitus: The Occurrence of Renal Events (BEACON NCT01351675) phase III clinical trial [30], which included 2185 participants with type 2 DM. Although this trial was terminated due to serious adverse events originating from high rates of heart failure-related hospitalizations and deaths in patients treated with bardoxolone, post hoc analyses showed that the increase in heart failure events was most likely caused by fluid overload in the first 4 weeks after randomization [71]. Moreover, elevated baseline B-type natriuretic peptide (BNP) levels (>200 pg/mL) și un istoric de spitalizare au fost identificați ca fiind singurii factori de risc pentru insuficiența cardiacă. Pacienții fără acești doi factori de risc au prezentat aceeași incidență a insuficienței cardiace în grupul bardoxolon metil și în grupul placebo (2 la sută) [72]. Studiul de fază 2 al bardoxolonului metil la pacienții cu boală renală cronică și diabet de tip 2 (TSUBAKI, NCT02316821) [73] pentru tratamentul CKD la pacienții japonezi fără aceste caracteristici clinice, a indicat din nou o creștere a RFG măsurată la pacienții tratați cu metil bardoxolonă fără cazuri de deces sau insuficiență cardiacă la niciun participant.

Alți agenți antiinflamatori reutilizați pentru DKD includ CCX-140 și bariticinib, ambele dezvoltate inițial pentru artrita reumatoidă. CCX140-B este un inhibitor al receptorului de chemokine CC de tip 2 (CCR2) care scade migrarea și activarea macrofagelor care a fost reutilizată pentru DKD după rezultatele unui RCT de fază II care a arătat efecte de protecție a rinichilor la pacienții cu DZ de tip 2 când administrat pe lângă medicația standard [74]. Administrarea de baricitinib, care inhibă selectiv Janus kinazei 1 și 2 (JAK1 și JAK2), a fost testată recent într-un RCT de fază II care a inclus 129 de pacienți cu DKD, constatând o scădere a albuminuriei [75].

Endotelina A este o peptidă vasoactivă care exercită acțiuni vasoconstrictoare ale arteriolelor aferente și eferente glomerulare, determinanți cruciali ai hemodinamicii glomerulare, ceea ce duce la scăderea RFG [76] și generează, de asemenea, leziuni renale prin inflamație, leziuni endoteliale, perturbări podocice și fibroză. Antagoniştii receptorilor de endotelină A au fost evaluaţi pentru prima dată la bărbaţii cu cancer de prostată metastatic refractar la hormoni [77] şi sunt în prezent aprobaţi pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare [78]. Antagonistul receptorului de endotelină A atrasentan scade proteinuria în boala experimentală de rinichi [79], ceea ce a condus la testarea clinică în DKD [80–82]. În DKD, atrasentanul a scăzut tensiunea arterială și albuminuria atunci când a fost adăugat la blocarea stabilă a RAS, dar a fost asociat cu supraîncărcarea lichidelor și exacerbarea insuficienței cardiace [83].

efectele Cistanche

În cele din urmă, pentoxifilina a fost adăugată recent la acest grup de medicamente de protecție a rinichilor potențial reutilizate pe baza efectelor sale antiinflamatorii și antiproteinurice. Pentoxifilina este în prezent indicată pentru boala arterelor periferice, dar studiile deschise au arătat rezultate benefice în DKD și, de asemenea, în CKD nespecifică și nefropatia cronică de alogrefă. Alături de scăderea albuminuriei și a inflamației, încetinirea ratei de scădere a RFG și păstrarea factorului anti-îmbătrânire Klotho sunt cele mai importante constatări la pacienții cu DKD tratați cu pentoxifilină [84–86].

REFERINȚE

1. Federația Internațională de Diabet. Atlasul Diabetului IDF. a 8-a ed. Federația Internațională de Diabet. 2017

2. Atkins RC, Zimmet P. Boală renală diabetică: acționați acum sau plătiți mai târziu. Kidney Int 2010; 77: 375–377

3. Hovind P, Rossing P, Tarnow L, et al. Progresia nefropatiei diabetice. Kidney Int 2001; 59: 702–709

4. Thomas MC, Cooper ME, Zimmet P. Schimbarea epidemiologiei diabetului zaharat de tip 2 și bolii cronice de rinichi asociate. Nat Rev Nephrol 2016, 12: 73–81

5. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T et al. Tratamentul bolii renale diabetice: prezent și viitor. Diabet Metab J 2021; 45: 11–26

6. Yokoyama H, Sone H, Oishi M și colab. Prevalența albuminuriei și a insuficienței renale și a factorilor clinici asociați în diabetul de tip 2: Studiul de gestionare a datelor clinice privind diabetul din Japonia (JDDM15). Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 1212–1219

7. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN și colab. Manifestări clinice ale bolii renale printre noi, adulții cu diabet, 1988-2014. JAMA 2016; 316: 602–610

8. Gnudi L, Gentile G, Ruggenenti P. Oxford Textbook of Clinical Nefrology. a 4-a ed. Presa Universitatii Oxford. Oxford: 2016; 1199–1247

9. Ritz E, Rychlík I, Locatelli F și colab. Insuficiența renală în stadiu terminal în diabetul de tip 2: o catastrofă medicală de dimensiuni mondiale. Am J Kidney Dis 1999; 34: 795–808

10. Atkins RC. Epidemiologia bolii cronice de rinichi.Kidney Int 2005; 67: S14–S18

11. Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Modificări ale complicațiilor legate de diabet în Statele Unite, 1990-2010. N Engl J Med 2014; 370: 1514–1523

12. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K și colab. Boala cronică de rinichi: dimensiune globală și perspective. Lancet 2013; 382: 260– 272

13. Cooper ME. Diabet: tratarea nefropatiei diabetice este încă o problemă nerezolvată. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 515–516

14. Cooper ME. Interacțiunea factorilor metabolici și hemodinamici în mediarea nefropatiei diabetice experimentale. Diabetologia 2001; 44: 1957–1972

15. Gnudi L, Thomas SM, Viberti G. Forțe mecanice în boala renală diabetică: un declanșator pentru metabolismul afectat al glucozei. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2226–2232

16. Brownlee M. Patobiologia complicațiilor diabetice: un mecanism unificator. Diabet 2005; 54: 1615–1625

17. Fundația Națională a Rinichilor. Ghidul de practică clinică KDOQI pentru diabet și CKD: Actualizare 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

18. Sanz AB, Ramos AM, Soler MJ și colab. Progrese în înțelegerea rolului proteinelor reglate de angiotensină în bolile de rinichi. Expert Rev Proteomics 2019; 16: 77–92

19. Thomson HJ, Ekinci EI, Radcliffe NJ și colab. Rata de filtrare glomerulară (RFG) inițială crescută este asociată independent cu o scădere mai rapidă a funcției renale la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. J Diabetes Complications 2016; 30: 256– 261

20. Mezzano SA, Ruiz-Ortega M, Egido J. Angiotensin II and renal fibrosis. Hipertensiune arterială 2001; 38: 635–638

21. Makani H, Bangalore S, Desouza KA, et al. Eficacitatea și siguranța blocării duble a sistemului renină-angiotensină: meta-analiză a studiilor randomizate. BMJ 2013; 346: F360

22. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M și colab. Rezultate renale cu telmisartan, ramipril sau ambele, la persoanele cu risc vascular ridicat (Studiul ONTARGET): un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat. Lancet 2008; 372: 547– 553

23. Esteras R, Perez-Gomez MV, Rodriguez-Osorio L et al. Utilizarea combinată a medicamentelor din două clase de agenți de blocare a sistemului renină-angiotensină: risc de hiperkaliemie, hipotensiune arterială și insuficiență renală. Ther Adv Drug Saf 2015; 6: 166–176

24. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, et al. Puncte finale cardiorenale într-un studiu cu aliskiren pentru diabetul de tip 2. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

25. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al.Inhibarea combinată a angiotensinei pentru tratamentul nefropatiei diabetice. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

26. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. Canagliflozin și rezultatele renale în diabetul de tip 2 și nefropatie. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

27. Packham DK, Wolfe R, Reutens AT și colab. Sulodexida nu reușește să demonstreze renoprotecție în nefropatia diabetică de tip 2. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 123–130

28. Lewis EJ, Greene T, Spitalewiz S și colab. Piridorină în nefropatia diabetică de tip 2. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 131–136

29. Pfeffer MA, Burdmann EA, Chen CY, et al. Un studiu cu darbepoetină alfa în diabetul de tip 2 și boala cronică de rinichi. N Engl J Med 2009; 361: 2019–2032

30. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P et al. Bardoxolona metil în diabetul de tip 2 și boala renală cronică în stadiul 4. N Engl J Med 2013; 369: 2492–2503

31. Mann JF, Green D, Jamerson K și colab. Avosentan pentru nefropatia diabetică evidentă. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 527–535

32. Singh DK, Winocour P, Farrington K. Stresul oxidativ în nefropatia diabetică precoce: alimentarea focului. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 176–184

33. Navarro-Gonzalez JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M et al. Molecule și căi inflamatorii în patogeneza nefropatiei diabetice. Nat Rev Nephrol 2011; 7: 327–340

34. Zhang Y, Jin D, Kang X și colab. Căi de semnalizare implicate în fibroza renală diabetică. Front Cell Dev Biol 2021; 9: 696542

35. Panchapakesan U, Pollock C. Drug repurposing in kidney disease. Kidney Int 2018; 94: 40–48

36. Thomas MC, Cherney DZI. Acțiunile inhibitorilor SGLT2 asupra metabolismului, funcției renale și tensiunii arteriale. Diabetologia 2018; 61: 2098–2107

37. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al. Empagliflozin și progresia bolii renale în diabetul de tip 2. N Engl J Med 2016; 375: 323–334

38. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW et al. Canagliflozin și rezultatele renale în diabetul de tip 2: rezultate din studiile clinice randomizate ale Programului CANVAS. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 691–704

39. Sarafidis P, Ferro CJ, Morales E et al. Inhibitori SGLT-2 și agonişti ai receptorilor GLP-1 pentru nefroprotecție și cardioprotecție la pacienții cu diabet zaharat și boală cronică de rinichi. O declarație de consens din partea EURECAm și a grupurilor de lucru pentru DIABEZITATE ale ERA-EDTA. Nephrol Dial Transplant 2019; 34: 208–230

40. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J et al. Managementul hiperglicemiei în diabetul de tip 2, 2018. Un raport de consens al Asociației Americane de Diabet (ADA) și Asociației Europene pentru Studiul Diabetului (EASD). Îngrijirea diabetului 2018; 41: 2669–2701

41. Perez-Gomez MV, Sanchez-Niño MD, Sanz AB et al. Dirijarea inflamației în boala renală diabetică: studii clinice timpurii. Expert Opin Investig Drugs 2016; 25: 1045–1058

42. Hou J, Xiong W, Cao L și colab. Supliment de spironolactonă pentru prevenirea sau încetinirea progresiei nefropatiei diabetice: o meta-analiză. Clin Ther 2015; 37: 2086–2103

43. Williams GH, Burgess E, Kolloch RE și colab. Eficacitatea eplerenonei versus enalapril ca monoterapie în hipertensiunea arterială sistemică. Am J Cardiol 2004; 93: 990–996

44. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC și colab. Efectul enonei mai fine asupra albuminuriei la pacienții cu nefropatie diabetică: un studiu clinic randomizat. JAMA 2015; 314: 884–894

45. Wan N, Rahman A, Nishiyama A. Esaxerenone, un nou blocant al receptorilor mineralocorticoizi nesteroidieni (MRB) în hipertensiune arterială și boli renale cronice. J Hum Hypertens 2021; 35: 148–156

46. ​​Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, et al. Evenimente cardiovasculare cu enonă mai fină în bolile de rinichi și diabetul de tip 2. N Engl J Med 2021; 385: 2252–2263

47. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD și colab. Efectul enonei mai fine asupra rezultatelor bolilor renale cronice în diabetul de tip 2. N Engl J Med 2020; 383: 2219–2229

48. Hattori S. Sitagliptin reduce albuminuria la pacientii cu diabet zaharat de tip 2. Endocr J 2011; 58: 69–73

49. Sakata K, Hayakawa M, Yano Y et al. Eficacitatea alogliptinei, un inhibitor de dipeptidil peptidază-4, asupra parametrilor de glucoză, a activității produsului final de glicație avansată (AGE) - Receptor pentru axa AGE (RAGE) și albuminurie în diabetul japonez de tip 2. Diabetes Metab Res Rev 2013; 29: 624–663

50. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K și colab. Liraglutida și rezultatele cardiovasculare în diabetul de tip 2. N Engl J Med 2016; 375: 311–322

51. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K și colab. Liraglutida și rezultatele renale în diabetul de tip 2. N Engl J Med 2017; 377: 839–848

52. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutida și rezultatele cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. N Engl J Med 2016; 375: 1834–1844

53. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA et al. Inhibitori ai proteinei cotransportoare de sodiu-glucoză-2 (SGLT-2) și agonişti ai receptorului peptidei asemănătoare glucagonului{-1 (GLP{{-1) pentru diabetul de tip 2: o revizuire sistematică și meta rețea -analiza studiilor randomizate controlate. BMJ 2021; 372: m4573

54. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL et al. Rezultatele cardiovasculare, mortalității și rinichilor cu agoniști ai receptorilor GLP-1 la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor randomizate. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 653–662

55. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R et al. Lixisenatida la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și sindrom coronarian acut. N Engl J Med 2015; 373: 2247–2257

56. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutidă versus insulina glargin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală renală cronică moderată până la severă (AWARD-7): un studiu multicentric, deschis, randomizat. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 605–617

57. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE și colab. Efectul linagliptin vs placebo asupra evenimentelor cardiovasculare majore la adulții cu diabet zaharat de tip 2 și risc cardiovascular și renal ridicat: studiul clinic randomizat CARMELINA. JAMA 2019; 321: 69–79

58. Groop PH, Cooper ME, Perkovic V, et al. Linagliptin și efectele sale asupra hiperglicemiei și albuminuriei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și disfuncție renală: studiul randomizat MARLINA-T2D. Diabet Obesity Metab 2017; 19: 1610– 1619

59. Mosenzon O, Leibowitz G, Bhatt DL et al. Efectul saxagliptinului asupra rezultatelor renale în studiul SAVOR-TIMI 53. Îngrijirea diabetului 2017; 40: 69–76

60. Williams ME, Bolton WK, Khalifah RG, et al. Efectele piridoxaminei în studiile combinate de fază 2 la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 și tip 2 și nefropatie evidentă. Am J Nephrol 2007; 27: 605–614

61. Rabbani N, Alam SS, Riaz S et al. Terapia cu tiamină cu doze mari pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și microalbuminurie: un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Diabetologia 2009; 52: 208–212

62. Bolton WK, Cattran DC, Williams ME, et al. Studiu randomizat al unui inhibitor al formării produselor finale de glicație avansată în nefropatia diabetică. Am J Nephrol 2004; 24: 32–40

63. Alkhalaf A, Klooster A, van Oeveren W și colab. Un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo privind tratamentul cu benfotiamină la pacienții cu nefropatie diabetică. Diabetes Care 2010; 33: 1598–1601

64. Sleigh S, Barton CL. Strategii de reutilizare a terapiei. Pharm Med 2010; 24: 151–159

65. Breckenridge A, Jacob R. Depășirea barierelor legale și de reglementare în calea reutilizarii drogurilor. Nat Rev Drug Discov 2019; 18: 1–2

66. Parvathaneni V, Gupta V. Utilizarea reutilizarii medicamentelor împotriva COVID-19-eficacitate, limitări și provocări. Life Sci 2020; 259: 118275 67. Moehler MT, Hillengass J, Glasmacher A și colab. Talidomidă în mielomul multiplu. Curr Pharm Biotechnol 2006; 7: 431– 440

68. Dinkova-Kostova AT, Liby KT, Stephenson KK et al. Inductori triterpenoizi extrem de puternici ai fazei 2 de răspuns: corelații de protecție împotriva stresului oxidant și inflamator. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 4584– 4589

69. Pergola PE, Krauth M, Huff JW și colab. Efectul bardoxolonului metil asupra funcției renale la pacienții cu T2D și stadiul 3b-4 CKD. Am J Nephrol 2011; 33: 469–476

70. Pergola PE, Raskin P, Toto RD et al. Bardoxolona metil și funcția rinichilor în CKD cu diabet de tip 2. N Engl J Med 2011; 365: 327–336

71. Chin MP, Reisman SA, Bakris GL et al. Mecanisme care contribuie la evenimente cardiovasculare adverse la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală renală cronică în stadiul 4 tratați cu bardoxolon metil. Am J Nephrol 2014; 39: 499–508

72. Chin MP, Wrolstad D, Bakris GL et al. Factori de risc pentru insuficiența cardiacă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală renală cronică în stadiul 4 tratați cu bardoxolon metil. J Card Fail 2014; 20: 953–958

73. Nangaku M, Kanda H, Takama H și colab. Studiu clinic randomizat privind efectul bardoxolonului metil asupra RFG la pacienții cu boală renală diabetică (studiul TSUBAKI). Kidney Int Rep 2020; 5: 879–890

74. de Zeeuw D, Bekker P, Henkel E et al. Efectul inhibitorului CCR2 CCX140-B asupra albuminuriei reziduale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie: un studiu randomizat. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 687–696

75. Tuttle KR, Brosius FC, Adler SG et al. Inhibarea JAK1/JAK2 de către baricitinib în boala renală diabetică: rezultate dintr-un studiu clinic controlat randomizat de fază 2. Nephrol Dial Transplant 2018; 33: 1950–1959

76. Kohan DE, Barton M. Endotelină și antagonişti ai endotelinei în boala cronică de rinichi. Kidney Int 2014; 86: 896–904

77. Carducci MA, Padley RJ, Breul J et al. Efectul blocării receptorului endotelinei-A cu atrasentan asupra progresiei tumorii la bărbații cu cancer de prostată refractar la hormoni: un studiu randomizat, de fază II, controlat cu placebo. J Clin Oncol 2003; 21: 679–689

78. Weber MA, Black H, Bakris G, et al. Un antagonist selectiv al receptorului de endotelină pentru a reduce tensiunea arterială la pacienții cu hipertensiune arterială rezistentă la tratament: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet 2009; 374: 1423–1431

79. Kassab S, Miller MT, Novak J et al. Antagonismul receptorului de endotelină-A atenuează hipertensiunea și leziunile renale la șobolanii sensibili la sare Dahl. Hipertensiune arterială 1998; 31: 397–402

80. de Zeeuw D, Coll B, Andress D et al. Antagonistul endotelinei atrasentan scade albuminuria reziduala la pacientii cu nefropatie diabetica de tip 2. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 1083–1093

81. Kohan DE, Pritchett Y, Molitch M, et al. Adăugarea atrasentanului la blocarea sistemului renină-angiotensină reduce albuminuria în nefropatia diabetică. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 763–772

82. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL și colab. Atrasentan și evenimente renale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală cronică de rinichi (SONAR): un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet 2019; 393: 1937–1947

83. Andress DL, Coll B, Pritchett Y et al. Eficacitatea clinică a antagonistului selectiv al receptorilor de endotelină, atrasentan, la pacienții cu diabet zaharat și boală renală cronică (IRC). Life Sci 2012; 91: 739–742

84. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros-deFuentes M și colab. Efectul pentoxifilinei asupra funcției renale și excreției urinare de albumină la pacienții cu boală renală diabetică: studiul PREDIAN. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 220–229

85. Navarro-González JF, Sánchez-Niño MD, Donate-Correa J și colab. Efectele pentoxifilinei asupra concentrațiilor solubile de klotho și expresiei celulelor tubulare renale în boala renală diabetică. Îngrijirea diabetului 2018; 41: 1817–1820

86. Donate-Correa J, Tagua VG, Ferri C et al. Pentoxifilina pentru protectia renala in boala renala diabetica. Un model de medicamente vechi pentru noi orizonturi. J Clin Med 2019; 8: 287

Javier Donate-Correa1,2,3, María Dolores Sanchez-Niño4, Ainhoa ​​González-Luis1,5, Carla Ferri1,5, Alberto Martín-Olivera1,5, Ernesto Martín-Núñez1,3, Beatriz Fernandez-Fernandez4,6, Víctor G . Tagua1, Carmen Mora-Fernández1,2,3,∗, Alberto Ortiz 4,6 și Juan F. Navarro-González 1,2,3,7,8

1 Unidad de Investigación, Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spania,

2 GEENDIAB (Grupo Español para el estudio de la Nefropatía Diabética), Sociedad Española de Nefrología, Santander, Spania,

3 RICORS2040 (RD21/0005/0013), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spania,

4 Departamento de Nefrología e Hipertensión, IIS-Fundación Jiménez Díaz y Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spania,

5 Escuela de doctorado, Universidad de La Laguna, La Laguna, Spania,

6 RICORS2040 (RD21/0005/0001), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spania,

7 Servicio de Nefrología, Spitalul Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife, Spania

8 Instituto de Tecnologías Biomédicas, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, Spania