Partea Ⅰ Rolurile leziunilor ADN mitocondrial în bolile de rinichi: un nou biomarker

Abstract

Rinichiul este un organ bogat în mitocondrii, iar bolile de rinichi sunt recunoscute ca patologii legate de mitocondrii. ADN-ul mitocondrial intact (mtDNA) menține funcția mitocondrială normală. Disfuncția mitocondrială cauzată de deteriorarea ADNmt, inclusiv replicarea afectată a ADNmt, mutația ADNmt, scurgerea ADNmt și metilarea ADNmt, este implicată în progresia bolilor renale. Aici, trecem în revistă rolurile leziunilor ADNmt în diferite situații ale bolilor de rinichi, inclusiv leziuni renale acute (AKI) și boli renale cronice (CKD). Într-o varietate de boli de rinichi, deteriorarea ADNmt este strâns asociată cu pierderea funcției renale. Nivelul de ADNmt din serul periferic și din urină reflectă, de asemenea, starea leziunii renale. Atenuarea daunelor ADNmt poate promova recuperarea funcției mitocondriale prin tratament medicamentos exogen și, astfel, poate reduce leziunile renale. Pe scurt, concluzionăm că deteriorarea ADNmt poate servi ca un biomarker nou pentru evaluarea leziunilor renale în diferite cauze ale disfuncției renale, ceea ce oferă o nouă bază teoretică pentru intervenția vizată de ADNmt ca opțiune terapeutică pentru bolile renale.

Cuvinte cheie

ADN mitocondrial; boli de rinichi; replicarea ADNmt; mutație mtDNA; scurgeri de ADNmt; metilare ADNmt.

Click aici pentru a beneficia de beneficiile Cistanche

Introducere

Rinichiul elimină produsele metabolice reziduale prin bariera de filtrare glomerulară și menține echilibrul apă-electrolitic prin reabsorbția tubulară renală. Fiind un organ cu cerere mare de energie, rinichiul are mitocondrii abundente pentru a genera ATP pentru a-și susține homeostazia internă. Un număr tot mai mare de studii au dezvăluit că disfuncția mitocondrială joacă un rol vital în apariția și progresia bolilor renale, inclusiv leziuni renale acute (AKI) și boli renale cronice (CKD) [1,2]. Cu toate acestea, mecanismul disfuncției mitocondriale rămâne nedefinit.

ADN-ul mitocondrial (mtDNA) este un ADN circular dublu catenar care este independent de ADN-ul nuclear. În mod normal, mtDNA cu o lungime de 16.596 de perechi de baze este situat în matricea mitocondrială. ADNmt posedă propriul său sistem transcripțional și translațional și codifică 2 ARNr, 22 ARNt și 13 polipeptide. Aceste polipeptide includ ND1-6, ND4L, COXI-III, cyt-b, ATPaza6 și ATPaza8, care sunt implicate în compoziția complexelor respiratorii mitocondriale pentru a menține integritatea lanțului de transport de electroni (ETC) și a stabilitatea fosforilării oxidative (OXPHOS) [3]. Funcționarea OXPHOS furnizează energia necesară fiziologic celulelor și organelor, iar ETC este principala sursă de producere a speciilor reactive de oxigen (ROS). Deteriorarea ADNmt duce la o funcție mitocondrială ineficientă, cum ar fi supraproducția de ROS, scăderea generării de ATP și profilele metaboliților modificate [4]. ADNmt deteriorat a fost însoțit de activarea stresului oxidativ și reducerea masei mitocondriale [5]. Important, integritatea ADNmt este strâns legată de funcția mitocondrială. Pe lângă determinarea directă a funcției mitocondriale, mtDNA poate acționa și ca un factor patogen endogen. În mod curios, cele mai recente studii au raportat că ADNmt care se scurge în citoplasmă poate acționa ca un mediator inflamator și poate activa răspunsul inflamator imun natural [6,7].

Procesul de transcriere și replicare a ADN-ului este adesea însoțit de mutații, deleții, inserții, translocații și rupturi de catenă. Aceste daune ar putea fi dezvăluite rapid de sistemul de reparare a ADN-ului nuclear pentru a promova integritatea genomică (8).

ADN-ul wevermt este absent de semnalizare de detectare a daunelor mature și histone de protecție. Producția excesivă de ROS mediază deteriorarea stresului oxidativ în celule și poate, de asemenea, exacerba mutațiile ADNmt, rupturile și ștergerile catenei, creând un cerc vicios de deteriorare a ADNmt (9) Prin urmare, este mai sensibil la afectarea de factori interni și externi nefavorabili.

Rolurile leziunilor ADNmt în mai multe boli, cum ar fi cancerele, bolile cardiovasculare, bolile hepatice și bolile neurologice, au atras multă atenție (10-13În mod similar, s-a raportat că deteriorarea ADNmt, inclusiv afectarea replicării ADNmt, mutațiile ADNmt, mutațiile ADNmt scurgerea și modificarea ADNmt joacă un rol important în progresia bolilor de rinichi (Figura 1).În această revizuire, rezumăm rolurile leziunilor ADNmt în bolile de rinichi și evidențiază valoarea potențială pentru ținte diagnostice și terapeutice.

Figura 1. Tipuri comune de leziuni ale ADNmt. Deteriorarea ADNmt include replicarea afectată a ADNmt, mutațiile ADNmt, scurgerea ADNmt și metilarea ADNmt. Replicarea ADNmt operează într-o manieră semi-conservată și conține mai multe enzime, cum ar fi TWINKLE, Pol y, POLRMT și mtSSB, care pot împiedica replicarea ADNmt atunci când sunt perturbate. Tipurile comune de mutație mtDNA includ substituția, translocarea, inserția și ștergerea. ADNmt scurs poate fi transferat în plasma periferică și urină prin intermediul sistemelor circulator și urinar, respectiv sub acțiunea DNMls, compușii donatori de metil derivați din SAM sunt transferați în CpGislands pentru a forma 5’-metilcitozină. (OriH, originea replicării catenei grele; OriL, originea replicării catenelor ușoare; Pol y, polimerază gamma; POLRMT, ARN polimerază mitocondrială; mtSSB proteina de legare mitocondrială monocatenară; SAM, S-adenosil-L-metionină; SAH, S-adenozil-L.homocisteină, SAMC, purtător S-adenozil metionină, DNMT și ADN metiltransferaze).

Extract de Cistanche

Tipuri comune de daune ale ADNmt

1. Replicarea mtDNA afectată

Stabilitatea ADNmt este esențială pentru menținerea funcției sănătoase a mitocondriilor în interiorul celulelor. Replicarea și distribuția ADNmt în rețelele mitocondriale joacă un rol important în susținerea homeostaziei mitocondriale. Similar cu replicarea ADN-ului nuclear, replicarea ADNmt operează într-o manieră semi-conservată și implică mai multe tipuri de mecanisme, inclusiv modele de deplasare a catenelor și modele cuplate cu catenele [14]. În fiecare ciclu celular, ADNmt se replic de mai multe ori, iar replicarea ambelor catene, a catenei grele și a catenei ușoare, nu este sincronizată. Replicarea ADNmt este strâns legată de metabolismul mitocondrial, iar activitatea sa ar putea fi afectată de modificări ale metaboliților mitocondriali specifici, cum ar fi nucleotidele și NAD plus. Interesant, suplimentarea exogenă cu NAD plus precursor, mononucleotida beta-nicotinamidă, a crescut grupul de nucleotide mitocondriale și a promovat replicarea ADNmt [15]. Scăderea numărului de copii ADNmt este asociată cu creșterea stresului oxidativ prin supraproducția de ROS, care are ca rezultat tulburări metabolice legate de mitocondrii și apoptoză [16].

O varietate de enzime și factori de reglare înrudiți sunt implicați în replicarea mtDNA, cum ar fi mtDNA polimeraza (POL), proteina de legare mitocondrială cu o singură catenă (mtSSB), helicaza mitocondrială TWINKLE, topoizomeraza și factorul de transcripție mitocondrial A (TFAM) [17,18] ]. Toți acești factori sunt codificați în principal de gene nucleare. Prin urmare, replicarea ADNmt este reglată atât de ADN-ul propriu, cât și de cel nuclear. Celulele deficitare de POL experimentează o deleție severă a ADNmt, care este salvată prin creșterea producției de trifosfat dezoxiribonucleozid mitocondrial [19]. Factorul de transcripție activator asociat cu stresul 1 (ATFS-1) este absent în mitocondriile sănătoase datorită degradării sale de către proteaza Lon peptidaza 1 legată de ADNmt (LONP-1), dar se acumulează în mitocondriile deteriorate. Inhibarea LONP-1 crește legarea ATFS{-1 și PLO la mtDNA și promovează replicarea mtDNA, îmbunătățind astfel raportul de heteroplasmie mtDNA și restabilind OXPHOS [20]. mtSSB este necesar în mod critic pentru restricționarea inițierii transcripției pentru a optimiza formarea primerului ARN la două origini ale replicării ADNmt, iar mutațiile sale afectează replicarea ADNmt și induc ștergerea ADNmt [21,22]. Deficiența de TFAM agravează reducerea numărului de copii mtDNA și OXPHOS [23]. În rezumat, replicarea completă a ADNmt este un proces ordonat. Atunci când oricare dintre acești pași este întrerupt, poate cauza replicarea mtDNA afectată.

Cistanche standardizate

2. Mutații ADNmt

ADNmt pare a fi mai frecvent și mai susceptibil la mutații decât ADN-ul nuclear. Mutațiile ADNmt se găsesc frecvent în bolile moștenite materne, iar factorii de mediu nefavorabili pot provoca, de asemenea, mutații sporadice ale ADNmt [24]. Atât regiunea de codificare a genei, cât și bucla de deplasare (bucla D), care joacă un rol în reglarea transcripțională, pot fi mutate în ADNmt, afectând astfel regiunile vitale ale genomului.

Deoarece fiecare mitocondrie conține o cantitate diferită de copii mtDNA, tipurile de mutații mtDNA pot fi împărțite în mutații omogene și eterogene. Mutațiile omogene se referă la mutația întregului ADNmt din mitocondrii, în timp ce mutațiile eterogene se referă la coexistența ADNmt mutant și de tip sălbatic. Mutațiile mtDNA au efectul cumulativ al funcției mitocondriale defectuoase, provocând afectarea aprovizionării cu energie celulară [25]. Consecințele biologice ale mutațiilor depind de proporția de ADNmt mutant și de tipul de mutație purtat de celule. Numărul minim de copii ale mutațiilor ADNmt care provoacă disfuncție în țesuturi și organe specifice se numește valoare de prag, iar cu cât valoarea de prag este mai mică, cu atât probabilitatea de apariție a bolii este mai mare [26]. Valoarea pragului de mutație are implicații importante pentru manifestarea clinică a dependenței energetice și a bolii, iar valoarea pragului este diferită între țesuturi și organe individuale.

Odată cu îmbunătățirea continuă a tehnologiilor de detectare, bolile legate de mutația ADNmt sunt descoperite și câștigă din ce în ce mai mult atenția savanților și a clinicienilor. Studiile au descoperit că mutațiile ADNmt sunt asociate cu dezvoltarea a numeroase boli, inclusiv boli cardiovasculare, boli de rinichi, tumori și îmbătrânire [27–30]. În prezent, există o lipsă de tratament eficient pentru bolile legate de mutația ADNmt, care se concentrează în principal pe îmbunătățirea simptomelor clinice. Prin urmare, este deosebit de important să se detecteze cu precizie situsurile mutațiilor ADNmt.

Pudra de Cistanche

3. Scurgeri de ADNmt

Membrana mitocondrială este similară cu membrana celulară și are o structură cu două straturi pentru a menține integritatea mitocondriilor. Lipidele și proteinele sunt componentele principale ale membranei mitocondriale interioare (IMM) și ale membranei mitocondriale exterioare (OMM). Diferența în compoziția lor determină că IMM și OMM au funcții fiziologice diferite. OMM conține un număr mare de proteine ​​membranare integrale care reglează permeabilitatea mitocondrială. În schimb, IMM este compus dintr-o varietate de proteine ​​purtătoare și enzime legate de metabolism, care sunt responsabile pentru reacții biochimice mitocondriale complexe. În mod normal, ADNmt este încapsulat în matricea mitocondrială. Odată ce integritatea structurală a membranei mitocondriale este perturbată, ADNmt este eliberat în citoplasmă. Structura defectuoasă a membranei mitocondriale și permeabilitatea crescută sunt cauzele cheie ale scurgerii de ADNmt. Modificarea compoziției lipidelor din membrana mitocondrială duce la creșterea permeabilității mitocondriale și la scurgerea ADNmt [31]. Leziunile mitocondriale cauzate de factori multipli sunt adesea însoțite de scurgeri de ADNmt. Studii recente au arătat că ADNmt poate fi eliberat în citoplasmă prin mai multe căi, cum ar fi porul BAK/BAX, porul oligomer al canalului anionic dependent de voltaj (VDAC) și porul de tranziție al permeabilității mitocondriale (mPTP) [32-34], după cum se arată. în Figura 2. Cu toate acestea, aceste procese au fost studiate într-o măsură inconsistentă între diferite boli.

Figura 2. Scurgerile de ADNmt induce activarea inflamației. ADNmt este eliberat în citoplasmă prin mai multe căi, cum ar fi porul BAK/BAX, porul oligomer VDAC și ADNtmPTP. Eliberat în citoplasmă activează răspunsurile inflamatorii prin mai multe căi de semnalizare, inclusiv cGAS-STING, TLR9, NLRP3 și inflamazomul AIM2. (cGAS, GMP-AMP sintază ciclică; STING, stimulator al genelor interferonului; CGAMP, guanozin monofosfat ciclic-adenozinmonofosfat; p-TBK1, kinaza de legare a fosfo-TANK-1; TLR9, receptor 9 asemănător toll; TRIF, IFN B care induce un adaptor care conține domeniul TIR; MyD88, proteina de diferențiere mieloidă 88, receptorul NLRP3nod-like pyrin 3; ASC, proteină tip speck asociată apoptozei; AlM2, absent în melanom2; VDAC, canal anionic dependent de tensiune; mPTP, tranziție mitocondrială permeabilită por?INFa, factor de necroză tumorală a; IL-6, interleukină{-6; IL-18, interleukin{-18; IL{-1B, interleukina{{{30} }B; NF-KB.factor nuclear kappa-B; p-IRF3, factor de reglare a fosfo-interferonului-3; IFN, interferon).

Accumulated mtDNA in the cytoplasm is recognized as an endogenous pathogen and activates innate immune and inflammatory responses [12,35]. mtDNA released into the cytoplasm can activate inflammatory responses through multiple signaling pathways, including the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING), toll-like receptor 9 (TLR9), nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) and absent in melanoma (AIM2) inflammasome signaling pathways [36]. cGAS is a member of the nucleotidyl transferase family and contains a DNA-binding region, which recognizes endogenous and exogenous DNA, including viral DNA, mtDNA, chromosomal terminal telomeric repeat sequence DNA, and cytoplasmic chromatin fragments. The recognition of DNA by cGAS is length-dependent, and DNA can effectively bind to cGAS when the length of dsDNA is >45 bp [37]. Coloana vertebrală a fosfolipazei ADN se leagă de cGAS într-o manieră nedependentă de secvență și induce modificări conformaționale [38]. ADNmt eliberat în citoplasmă sau în circulația periferică este recunoscut de cGAS și catalizează generarea celui de-al doilea mesager ciclic de guanozin monofosfat-adenozin monofosfat (cGMP), care activează în continuare căile legate de STING, inclusiv răspunsul interferonului de tip 1 (IFN) și răspunsul clasic. Calea inflamatorie NF-κB, activând astfel inflamația imună [39]. TLR9 este o proteină transmembranară localizată în principal în reticulul endoplasmatic, care conține o regiune extracelulară care recunoaște modelele moleculare asociate patogenului (PAMP) și o regiune intracelulară care include o structură de receptori toll/interleukină-1 (TIR) ​​pentru semnalizarea în aval. TLR9 poate acționa ca un receptor de recunoaștere a ADN-ului și poate participa la răspunsul imun natural al corpului uman. Un număr tot mai mare de studii sugerează că TLR9 joacă un rol important în dezvoltarea bolilor autoimune [40,41]. TLR9 este un membru al familiei de proteine ​​TLR care sunt cel mai strâns legate de mtDNA [42]. ADNmt activează TLR9 și este implicat în producția de citokine, apoptoza splenică și leziuni renale în sepsis [43]. TLR9 mediază formarea răspunsurilor inflamatorii prin activarea căii inflamatorii NF-κB prin factorul de diferențiere mieloid 88 (MyD88) [44]. NLRP3 activează caspaza-1 și gastrina D (GSDMD), eliberând cantități mari de factori inflamatori și inițiind piroptoza, un nou mod ordonat de moarte celulară [45]. NLRP3 poate recunoaște atât PAMP-urile, cât și modelele moleculare asociate pericolului (DAMP-uri) și poate activa inflammazomul NLRP3, care constă din proteina receptorului NLRP3, proteina asemănătoare petei asociată apoptozei (ASC) și proteina precursoare de caspază-1 (pro- caspaza-1). Un studiu recent a constatat că scurgerea mtDNA în citoplasmă a activat inflamazomul NLRP3 în țesutul adipos maro, care este implicat în rezistența la insulină indusă de obezitate și termogeneza afectată [46]. Receptorul de ADN dublu catenar AIM2 recunoaște, de asemenea, mtDNA eliberat prin porii BAK/BAX și declanșează secreția IL-1 și piroptoza [47].

Cistanche tubulosa

4. Metilarea ADNmt

Metilarea ADN-ului este unul dintre mecanismele epigenetice cele mai studiate. Sub acțiunea ADN-metiltransferazelor (DNMT), compușii donatori de metil derivați din S-adenosilmetionină (SAM) sunt transferați pe insulele CpG pentru a forma 50 -metilcitozină (50 -mC), care este cel mai comun tip a metilării ADN-ului. DMNT-urile includ două grupuri majore, DNMT3a și DNMT3b, care catalizează metilarea de novo a duplexurilor de ADN nemetilate și DNMT1, care menține starea de metilare a ADN-ului după replicarea semi-conservată. Se raportează că DNMT joacă un rol semnificativ în reglarea metaboliților acidului tricarboxilic, respirația mitocondrială și stresul oxidativ [48,49].

Studii recente au arătat că ADNmt poate fi, de asemenea, metilat, iar ADNmt metilat stă la baza progresiei bolii [50]. Nivelurile de metilare a ADNmt pot fi influențate de mai mulți factori intracelulari sau extracelulari. Anomalii semnificative în metilarea ADNmt apar într-o varietate de boli, în special în bolile legate de mitocondrii [51]. Metilarea genomului mitocondrial ar putea duce la etiologia bolii umane, iar nivelurile modificate de metilare ale ADNmt au fost evaluate pe modele animale și țesuturi umane de la pacienți cu obezitate, diabet, cancer și boli cardiovasculare și neurodegenerative [14]. Hipermetilarea genelor mtDNA induce, de asemenea, rezistența sistemică la insulină și o tulburare metabolică asociată [52].

Metilarea ADNmt este un fenomen emergent și incomplet înțeles care reglează funcția mitocondrială. Metilarea ADNmt se deplasează la diferite locuri ale locilor genei de codificare, rezultând o scădere a numărului de copii ADNmt și o modificare a expresiei genei [53]. Gradul de metilare a ADNmt a fost corelat negativ cu conținutul de ADNmt [54]. Metilarea mtDNA poate fi considerată un eveniment molecular precoce și un potențial biomarker pentru predicția și diagnosticarea eficientă a bolii. Metilarea ADNmt este o modificare epistatică reversibilă, ceea ce o face o țintă terapeutică importantă. Editarea genelor a metilării mtDNA este încă în stadiul de cercetare de bază și în stadiul clinic incipient și, ca atare, problemele de siguranță nu pot fi ignorate. Se speră că dezvoltarea tehnologiei de editare a genelor mitocondriale ne va ajuta să înțelegem în continuare modul în care mtDNA este metilat.

Referințe

1. Tang, C.; Cai, J.; Yin, XM; Weinberg, JM; Venkatachalam, MA; Dong, Z. Controlul calității mitocondriale în leziuni și reparații renale. Nat. Rev. Nephrol. 2021, 17, 299–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Bhatia, D.; Capili, A.; Choi, ME Disfuncția mitocondrială în leziuni renale, inflamații și boli: abordări terapeutice potențiale. Rinichi Res. Clin. Relatii cu publicul. 2020, 39, 244–258. [CrossRef]

3. Gilea, AI; Ceccatelli, BC; magistrat, M.; di Punzio, G.; Goffrini, P.; Baruffini, E.; Dallabona, C. Saccharomyces cerevisiae ca instrument pentru studierea mutațiilor în genele nucleare implicate în bolile cauzate de instabilitatea ADN-ului mitocondrial. Genes 2021, 12, 1866. [CrossRef] [PubMed]

4. Hershberger, KA; Rooney, JP; Turner, EA; Donoghue, LJ; Bodhicharla, R.; Maurer, LL; Ryde, IT; Kim, JJ; Joglekar, R.; Hibshman, JD; et al. Deteriorarea ADN-ului mitocondrial timpuriu are ca rezultat deficite pe tot parcursul vieții în producția de energie mediate de semnalizarea redox la Caenorhabditis elegans. Redox Biol. 2021, 43, 102000. [CrossRef] [PubMed]

5. van der Slikke, EC; Star, BS; van Meurs, M.; Henning, RH; Moser, J.; Bouma, HR Sepsisul este asociat cu afectarea ADN-ului mitocondrial și o masă mitocondrială redusă în rinichi la pacienții cu sepsis-AKI. Crit. Care 2021, 25, 36. [CrossRef] [PubMed]

6. Jin, L.; Yu, B.; Armando, I.; Han, F. Inflamația mediată de ADN-ul mitocondrial în leziunea renală acută și boala renală cronică. Oxid Med. Cell Longev. 2021, 2021, 9985603. [CrossRef]

7. Melki, I.; Allaeys, I.; Tessandier, N.; Levesque, T.; Cloutier, N.; Laroche, A.; Vernoux, N.; Becker, Y.; Benk-Fortin, H.; Zufferey, A.; et al. Trombocitele eliberează antigene mitocondriale în lupusul eritematos sistemic. Sci. Transl. Med. 2021, 13, eaav5928. [CrossRef]

8. Kockler, ZW; Osia, B.; Lee, R.; Musmaker, K.; Malkova, A. Repararea rupurilor ADN prin replicare indusă de rupere. Annu. Rev. Biochim. 2021, 90, 165–191. [CrossRef]

9. Zhang, X.; Wu, X.; Hu, Q.; Wu, J.; Wang, G.; Hong, Z.; Ren, J. ADN mitocondrial în inflamația ficatului și stresul oxidativ. Life Sci. 2019, 236, 116464. [CrossRef]

10. Lin, YH; Lim, SN; Chen, CY; Chi, HC; Da, CT; Lin, WR Rolul funcțional al ADN-ului mitocondrial în progresia cancerului. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1659. [CrossRef]

11. Lechuga-Vieco, AV; Latorre-Pellicer, A.; Calvo, E.; Torroja, C.; Pellico, J.; Acin-Perez, R.; Garcia-Gil, ML; Santos, A.; Bagwan, N.; Bonzon-Kulichenko, E.; et al. Heteroplasmia variantelor de ADN mitocondrial de tip sălbatic la șoareci provoacă boli cardiace metabolice cu hipertensiune pulmonară și fragilitate. Tiraj 2022, 145, 1084–1101. [CrossRef]

12. Zhong, W.; Rao, Z.; Xu, J.; Soare, Y.; Hu, H.; Wang, P.; Xia, Y.; Pan, X.; Tang, W.; Chen, Z.; et al. Mitofagia defectuoasă la macrofagele îmbătrânite promovează scurgerea citosolică a ADN-ului mitocondrial pentru a activa semnalizarea STING în timpul inflamației sterile a ficatului. Aging Cell 2022, 21, e13622. [CrossRef] [PubMed]

13. Nie, Y.; Murley, A.; Golder, Z.; Rowe, JB; Allinson, K.; Chinnery, PF Mutații ADN mitocondrial heteroplasmatic în degenerescenta lobară frontotemporal. Acta neuropathol. 2022, 143, 687–695. [CrossRef] [PubMed]

14. Stoccoro, A.; Coppede, F. Metilarea ADN-ului mitocondrial și bolile umane. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4594. [CrossRef] [PubMed]

15. Nomiyama, T.; Setoyama, D.; Yasukawa, T.; Kang, D. Metabolomica mitocondriilor dezvăluie un rol al metabolismului mononucleotidelor beta-nicotinamide în replicarea ADN-ului mitocondrial. J. Biochim. 2022, 171, 325–338. [CrossRef]

16. Castellani, CA; Longchamps, RJ; Soare, J.; Guallar, E.; Arking, DE Gândirea în afara nucleului: numărul de copii ADN mitocondrial în sănătate și boală. Mitocondria 2020, 53, 214–223. [CrossRef]

17. Roy, A.; Kandettu, A.; Ray, S.; Chakrabarty, S. Replicarea și repararea ADN-ului mitocondrial defecte: fenotipuri clinice și intervenții terapeutice. Biochim. Biophys. Acta Bioenerg. 2022, 1863, 148554. [CrossRef]

18. Manini, A.; Abati, E.; Comi, GP; Corti, S.; Ronchi, D. Deteriorarea homeostaziei ADN mitocondrial și disfuncție dopaminergică: un echilibru tremurător. Imbatranire Res. Rev. 2022, 76, 101578. [CrossRef]

19. Blazquez-Bermejo, C.; Carreno-Gago, L.; Molina-Granada, D.; Aguirre, J.; Ramon, J.; Torres-Torronteras, J.; Cabrera-Perez, R.; Martin, MA; Dominguez-Gonzalez, C.; de la Cruz, X.; et al. Creșterea bazinelor de dNTP salvează epuizarea ADNmt în fibroblastele umane cu deficit de POLG. FASEB J. 2019, 33, 7168–7179. [CrossRef]

20. Yang, Q.; Liu, P.; Anderson, NS; Shpilka, T.; Du, Y.; Naresh, NU; Li, R.; Zhu, LJ; Luk, K.; Lavelle, J.; et al. LONP-1 și ATFS-1 susțin heteroplasmia dăunătoare prin promovarea replicării ADNmt în mitocondriile disfuncționale. Nat. Cell Biol. 2022, 24, 181–193. [CrossRef]

21. Piro-Megy, C.; Sarzi, E.; Tarres-Sole, A.; Pequignot, M.; Hensen, F.; Quiles, M.; Manes, G.; Chakraborty, A.; Senechal, A.; Bocquet, B.; et al. Mutațiile dominante ale genei de întreținere a ADNmt SSBP1 provoacă atrofie optică și homeopatie. J. Clin. Investig. 2020, 130, 143–156. [CrossRef] [PubMed]

22. Jiang, M.; Xie, X.; Zhu, X.; Jiang, S.; Milenkovic, D.; Misic, J.; Shi, Y.; Tandukar, N.; Li, X.; Atanasov, I.; et al. Proteina de legare a ADN-ului monocatenar al mitocondriilor este esențială pentru inițierea replicării ADNmt. Sci. Adv. 2021, 7, eabf8631. [CrossRef] [PubMed]

23. Otten, A.; Kamps, R.; Lindsey, P.; Gerards, M.; Pendeville-Samain, H.; Muller, M.; van Tienen, F.; Smeets, H. Tfam Knockdown Rezultate în reducerea numărului de copii mtDNA, a deficienței OXPHOS și a anomaliilor la embrionii de pește zebra. Față. Cell Dev. Biol 2020, 8, 381. [CrossRef] [PubMed]

24. Sercel, AJ; Carlson, NM; Patananan, AN; Teitell, MA Dinamica ADN mitocondrial în reprogramarea la Pluripotență. Trends Cell Biol. 2021, 31, 311–323. [CrossRef]

25. Sato, T.; Goto-Inoue, N.; Kimishima, M.; Toyoharu, J.; Minei, R.; Ogura, A.; Nagoya, H.; Mori, T. O nouă mutație ADN mitocondrial ND1 este moștenită matern în transgeneza hormonului de creștere la somonul amago (Oncorhynchus masouIshikawae). Sci. Rep. 2022, 12, 6720. [CrossRef]

26. McMillan, RP; Stewart, S.; Budnick, JA; Caswell, CC; Hulver, MW; Mukherjee, K.; Srivastava, S. Variația cantitativă în m.3243A > Mutația G produce modificări discrete în metabolismul energetic. Sci. Rep. 2019, 9, 5752. [CrossRef]

27. Liu, H.; Liu, X.; Zhou, J.; Li, T. ADN-ul mitocondrial este o forță motrice vitală în leziunile ischemie-reperfuzie în bolile cardiovasculare. Oxid. Med. Cell Longev. 2022, 2022, 6235747. [CrossRef]

28. Xu, C.; Tong, L.; Rao, J.; Ye, Q.; Chen, Y.; Zhang, Y.; Xu, J.; Mao, X.; Meng, F.; Shen, H.; et al. Heteroplasmic and homoplasmic m.616T>C în mitocondrii tRNAPhe promovează boala renală cronică izolată și hiperuricemia. JCI Insight. 2022, 7, e157418. [CrossRef]

29. Ji, X.; Guo, W.; Gu, X.; Guo, S.; Zhou, K.; Su, L.; Yuan, Q.; Liu, Y.; Guo, X.; Huang, Q.; et al. Profilul mutațional al regiunii de control mtDNA relevă selecția evolutivă specifică tumorii implicate în disfuncția mitocondrială. Ebiomedicine 2022, 80, 104058. [CrossRef]

30. Nunn, CJ; Goyal, S. Contingență și selecție în dinamica genomului mitocondrial. Elife 2022, 11, e76557. [CrossRef]

31. Hancock-Cerutti, W.; Wu, Z.; Xu, P.; Yadavalli, N.; Leonzino, M.; Tharkeshwar, Alaska; Ferguson, SM; Shadel, GS; De Camilli, P. Proteina de transfer lipidic ER-lizozom VPS13C/PARK23 previne semnalizarea STING aberantă dependentă de mtDNA. J. Cell Biol. 2022, 221, e202106046. [CrossRef] [PubMed]

32. McArthur, K.; Whitehead, LW;Huddlestonn, JM; Li, L.; Padman, BS; Oorschot, V.; Geoghegan, ND; Chappaz, S.; Davidson, S.; San, CH; et al. Macroporii BAK/BAX facilitează hernia mitocondrială și efluxul ADNmt în timpul apoptozei. Știință 2018, 359, eaao6047. [CrossRef] [PubMed]

33. Kim, J.; Gupta, R.; Blanco, LP; Yang, S.; Shteinfer-Kuzmine, A.; Wang, K.; Zhu, J.; Yoon, EL; Wang, X.; Kerkhofs, M.; et al. Oligomerii VDAC formează pori mitocondriali pentru a elibera fragmente de ADNmt și pentru a promova boala asemănătoare lupusului. Science 2019, 366, 1531–1536. [CrossRef] [PubMed]

34. Yu, CH; Davidson, S.; Harapas, CR; Hilton, JB; Mlodzianoski, MJ; Laohamonthonkul, P.; Louis, C.; Low, R.;Mockingg, J.; De Nardo, D.; et al. TDP-43 declanșează eliberarea de ADN mitocondrial prin mPTP pentru a activa cGAS/STING în ALS. Cell 2020, 183, 636–649. [CrossRef]

35. Li, JS; Hao, YZ; Hou, ML; Zhang, X.; Zhang, XG; Cao, YX; Li, JM; Ma, J.; Zhou, ZX Dezvoltarea unei amplificari asistate de recombinaza combinata cu un test cu tija cu flux lateral pentru detectarea rapida a virusului pestei porcine africane. Biomed. Mediul. Sci. 2022, 35, 133–140.

36. Harapas, CR; Idiiatullina, E.; Al-Azab, M.; Hrovat-Schaale, K.; Reygaerts, T.; Steiner, A.; Laohamonthonkul, P.; Davidson, S.; Yu, CH; Prada, L.; et al. Homeostazia organică și imunitatea înnăscută. Nat. Rev. Immunol. 2022, 9, 539–545. [CrossRef]

37. Luecke, S.; Holleufer, A.; Christensen, MH; Jonsson, KL; Boni, GA; Sorensen, LK; Johannsen, M.; Jakobsen, MR; Hartmann, R.; Paludan, SR cGAS este activat de ADN într-o manieră dependentă de lungime. Embo. Rep. 2017, 18, 1707–1715. [CrossRef]

38. Kato, K.; Omura, H.; Ishitani, R.; Nureki, O. Ciclic GMP-AMP ca un al doilea mesager endogen în semnalizarea imună înnăscută de către ADN-ul citosolic. Annu. Rev. Biochim. 2017, 86, 541–566. [CrossRef]

39. Luteijn, RD; Zaver, SA; Gowen, BG; Wyman, SK; Garelis, NE; Onia, L.; McWhirter, SM; Katibah, GE; Porumb, JE; Woodward, JJ; et al. SLC19A1 transportă dinucleotide ciclice imunoreactive. Natura 2019, 573, 434–438. [CrossRef]

40. Ding, P.; Tan, Q.; Wei, Z.; Chen, Q.; Wang, C.; Qi, L.; Wen, L.; Zhang, C.; Yao, C. Deficiența receptorului 9 asemănător Toll induce pierderea osteoclastică prin inflamația cronică sistemică asociată microbiotei intestinale. Bone Res. 2022, 10, 42. [CrossRef]

41. Honke, N.; Lowin, T.; Opgenoorth, B.; Shaabani, N.; Lautwein, A.; Teijaro, JR; Schneider, M.; Pongratz, G. Catecolaminele produse endogen îmbunătățesc funcția de reglare a celulelor B activate TLR9-. PLoS Biol. 2022, 20, e3001513. [CrossRef] [PubMed]

42. Hepokoski, M.; Singh, P. Mitocondriile ca mediatori ai inflamației sistemice și ai dialogului încrucișat de organe în leziunea renală acută. A.m. J. Physiol. Ren. Physiol. 2022, 6, F589–F596. [CrossRef] [PubMed]

43. Tsuji, N.; Tsuji, T.; Ohashi, N.; Kato, A.; Fujigaki, Y.; Yasuda, H. Rolul ADN-ului mitocondrial în AKI septic prin intermediul receptorului Toll-Like. J. Am. Soc. Nefrol. 2016, 27, 2009–2020. [CrossRef] [PubMed]

44. Pradhan, P.; Jucărie, R.; Jhita, N.; Atalis, A.; Pandey, B.; Plaja, A.; Blanchard, EL; Moore, SG; Galia, DA; Santangelo, PJ; et al. Cinetica TRAF6-IRF5, TRIF și factorii biofizici determină răspunsuri înnăscute sinergetice la prezentarea MPLA-CpG mediată de particule. Sci. Adv. 2021, 7, eabd4235. [CrossRef] [PubMed]

45. De Gaetano, A.; Solodka, K.; Zanini, G.; Selleri, V.; Mattioli, AV; Nasi, M.; Pinti, M. Molecular Mechanisms of mtDNA-Mediated Inflammation. Cells 2021, 10, 2898. [CrossRef]

46. ​​Huang, Y.; Zhou, JH; Zhang, H.; Canfran-Duque, A.; Singh, Alaska; Perry, RJ; Shulman, GI; Fernandez-Hernando, C.; Min, W. Deficitul adipos TRX2 Brown activează mtDNA-NLRP3 pentru a afecta termogeneza și pentru a proteja împotriva rezistenței la insulină indusă de dietă. J. Clin. Investi. 2022, 132, e148852. [CrossRef]

47. Wang, L.; Liu, T.; Yang, S.; Soare, L.; Zhao, Z.; Li, L.; Ea, Y.; Zheng, Y.; Da, X.; Bao, Q.; et al. Poluanții substanțelor perfluoroalchilice activează sistemul imunitar înnăscut prin inflamazomul AIM2. Nat. comun. 2021, 12, 2915. [CrossRef]

48. Shen, J.; Wang, C.; Li, D.; Xu, T.; Myers, J.; Ashton, JM; Wang, T.; Zuscik, MJ; McAlinden, A.; O'Keefe, RJ ADN metiltransferaza 3b reglează homeostazia cartilajului articular prin modificarea metabolismului. JCI Insight. 2017, 2, e93612. [CrossRef]

49. Damal, VS; Ebert, SM; Lim, HW; Kim, J.; Tu, D.; Jung, BC; Palacios, HH; Tcheau, T.; Adams, CM; Kang, S. Un rol necesar al DNMT3A în exercițiul de anduranță prin suprimare. g Stresul oxidativ mediat de ALDH1L1-. Embo. J. 2021, 40, e106491.

50. Liu, Q.; Li, H.; Guo, L.; Chen, Q.; Gao, X.; Li, PH; Tang, N.; Guo, X.; Deng, F.; Wu, S. Efectele expunerii personale pe termen scurt la poluarea aerului asupra nivelurilor de metilare a ADN-ului mitocondrial trombocitelor și potențiala atenuare prin suplimentarea cu L-arginine. J. Hazard. Mater. 2021, 417, 125963. [CrossRef]

51. Wang, Y.; Gao, J.; Wu, F.; Lai, C.; Li, Y.; Zhang, G.; Peng, X.; Yu, S.; Yang, J.; Wang, W.; et al. Alterările biologice și epigenetice ale mitocondriilor implicate în replicarea celulară și senescența prematură indusă de peroxid de hidrogen a fibroblastelor pulmonare embrionare umane. Ecotoxicol. Env. Saf 2021, 216, 112204. [CrossRef] [PubMed]

52. Cao, K.; Lv, W.; Wang, X.; Dong, S.; Liu, X.; Yang, T.; Xu, J.; Zeng, M.; Zou, X.; Zhao, D.; et al. Hipermetilarea ND6 mitocondrială hepatică provoacă rezistență sistemică la insulină. Adv. Sci (Weinh) 2021, 8, 2004507. [CrossRef] [PubMed]

53. Liu, Y.; Song, F.; Yang, Y.; Yang, S.; Jiang, M.; Zhang, W.; Ma, Z.; Gu, X. Deriva de metilare a ADN-ului mitocondrial și delirul postoperator la șoareci. EURO. J. Anesteziol. 2022, 39, 133–144. [CrossRef] [PubMed]

54. Zhang, J.; Shang, J.; Wang, F.; Huo, X.; Soare, R.; Ren, Z.; Wang, W.; Yang, M.; Li, G.; Gao, D.; et al. Scăderea metilării regiunii D-bucla mitocondrială mediază o creștere a numărului de copii ADN mitocondrial în CADASIL. Clin. Epigenetics 2022, 14, 2. [CrossRef] [PubMed]

Jun Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2,†, Wei Liang 1,2, Zhongping Wei 1,2 și Guohua Ding 1,2,

1 Divizie de Nefrologie, Spitalul Renmin al Universității Wuhan, Wuhan 430060, China

2 Institutul de Cercetare în Nefrologie și Urologie al Universității Wuhan, Wuhan 430060, China