Prima parte Rolul hemoxigenazei-1 ca imunomodulator în bolile de rinichi

Abstract

Proteina hem oxigenaza (HO)-1 a fost implicată în reglementările multiplelor procese imunologice. Este bine cunoscut faptul că leziunile renale sunt afectate de mecanisme imunitare și că diferite forme de boală de rinichi pot fi rezultatul bolii autoimune. Studiul actual descrie în detaliu rolul HO-1 în boala renală și oferă cele mai recente observații ale efectului HO-1 asupra căilor și răspunsurilor imune atât în ​​modelele animale ale formelor de boală mediate imun, cât și studiile staționare.

Cuvinte cheie

hemoxigenază; rinichi; leziuni imune.

Click aici pentru a obțineBeneficii Cistanche

Introducere Hemoxigenaza (HO)-1 a fost legată de reglementările proceselor imunologice și fiziopatologice, cum ar fi inflamația, apoptoza și citoprotecția, în principal prin moleculele efectoare din aval, monoxid de carbon, bilirubină și biliverdină. Inflamația și bolile autoimune sunt factori cheie pentru bolile de rinichi. În rinichi, capilarele glomerulare pot deveni ținte ale inflamației, ducând în cele din urmă la leziuni tisulare severe și ireversibile. Implicarea HO-1 în formele de leziuni renale mediate imun a fost studiată pe larg. Studiul actual descrie în detaliu rolul potențial al HO-1, în diferite forme de leziuni renale, ca mediator al mecanismelor imunologice care conduc la manifestarea și progresia bolii.

Diferitele forme de leziune renală apar de obicei din cauza leziunii glomerulului renal. Datorită structurii și funcției lor foarte specializate, glomerulii renali sunt cunoscuți a fi deosebit de vulnerabili la leziuni. Pe scurt, glomerulul (Figura 1) este o structură tricelulară înconjurată de capsula glomerulară (Bowman). Celulele endoteliale căptușesc partea luminală a membranei bazale glomerulare (GBM); celulele epiteliale, cunoscute și sub numele de podocite, sunt ancorate pe suprafața exterioară a GBM; iar celulele mezangiale susțin ansele capilare. Glomerulii formează un pat microvascular complex, smocul glomerular, care funcționează ca un filtru de plasmă foarte selectiv, reținând în același timp moleculele și celulele cu greutate moleculară mare în circulație (Figura 1).

HO-1 și nefropatie IgA

Nefropatia IgA este o formă de glomerulonefrită cronică caracterizată prin depunerea complexelor imune IgA în glomeruli. Este cea mai frecventă formă de glomerulonefrită la nivel mondial (1).Majoritatea cazurilor sunt idiopatice, dar în ultimii ani au apărut forme secundare ale bolii după diferite infecții (Haemophilus para in. influenza, citomegalovirus HIV)[2].

Simptomele includ apariția hematuriei macroscopice, de obicei, la una sau două zile după un episod infecțios afebril, mimând astfel glomerulonefrita infecțioasă. Analiza urinei la pacienții cu lgA a detectat prezența globulelor roșii deformate și uneori a jeturilor de globule roșii. proteinurie ușoară (<1 g/day) is also typical and may occur without hematuria, while serum creatinine levels are usually normal at diagnosis [3].

Mecanismul patogen care provoacă nefropatia IgA rămâne necunoscut, dar dovezile acumulate au condus la „ipoteza celor patru lovituri”, începând cu un model anormal de glicozilare a IgA (IgA1 cu deficit de galactoză) manifestat prin niveluri crescute de lgA1 (gd) slab O-galactozilat. -lgA1) în circulația sângelui, ceea ce determină producerea de autoanticorpi circulanți și în consecință formarea și depunerea complexelor imune în mezangiu [4,5].

Diagnosticul de nefropatie IgA se confirmă prin biopsie renală și metodologie de imunofluorescență, care relevă depozite granulare de IgA și factor de complement 3 (C3) localizate în mezangiu cu focare de leziuni segmentare proliferative sau necrotice. Cu toate acestea, depozitele de mesangiallgA sunt considerate nespecifice și pot fi detectate în multe alte tulburări, cum ar fi vasculita legată de imunoglobulina A, infecția cu HIV, psoriazisul, cancerul pulmonar și câteva alte tulburări ale țesutului conjunctiv. Examinarea secțiunilor de țesut renal obținute de la pacienții cu IgA, la microscop electronic, a arătat o celularitate crescută și o matrice crescută în mezangiu, proliferarea endocapilară a neutrofilelor și depozitele subendoteliale. În cele din urmă, nivelurile normale ale factorilor complementului sunt detectate cu imunotestele, în timp ce o concentrație plasmatică crescută de lgA poate fi uneori detectată cu electroforeza serică (6).

Suplimente de Cistanche și pastile de Cistanche

Oxidul nitric (NO) și produsele proteice de oxidare avansată (AOPP) sunt markeri puternici ai stresului oxidativ, iar concentrațiile lor crescute au fost determinate în probele de ser ale pacienților cu glomerulopatie IgA severă [7]. Nakamura și colab. a comparat pacienții care sufereau de nefrită IgA cu martori sănătoși, dezvăluind că expunerea la stresul oxidativ în IgA a fost de importanță dăunătoare pentru progresia leziunii renale [8]. Acest lucru s-ar putea datora subexprimării superoxid dismutazei (SOD) și exacerbării ulterioare a leziunilor tisulare din cauza suprimării capacității de captare a speciilor reactive de oxigen (ROS) (10). În plus, studiile au identificat un polimorfism repetat de dinucleotidă guanozin timină (GT) al promotorului genei HO-1 care are ca rezultat o expresie crescută a HO-1 atunci când lungimea GT este mai scurtă (alela S) decât atunci când aceasta este mai lung (alela L). Aceste două alele diferite pot influența debutul și progresia multor boli renale diferite [9] și mai multe studii au arătat o asociere directă între repetările scurte (GT)n și o rată mai mare de inducție a HO-1, care promovează progresia nefropatiei IgA [10].

În urma hemolizei intravasculare, hemul liber, substratul natural al HO-1 și un activator puternic al cascadei complementului, este eliberat. S-a raportat că hemul activează calea alternativă a complementului [11] și, prin urmare, poate fi implicat în leziunea renală mediată de complement [12]. Hemul liber influențează răspunsurile imune înnăscute prin activarea receptorului Toll-like 4 și a căilor dependente de ROS, care la rândul lor, prin căi de semnalizare complexe, promovează exprimarea citokinelor proinflamatorii. În plus, produșii secundari de degradare a hemului (CO, biliverdină, bilirubină) și HO-1 constituie molecule cheie care reglează secreția de citokine antiinflamatorii, cum ar fi IL-10 [13] (Figura 2). Pe de altă parte, multe enzime proinflamatorii, cum ar fi ciclooxigenaza-2 (COX{-2) și oxid nitric sintaza inductibilă (iNOS), sunt hemoproteine ​​ale căror funcții pot fi afectate din cauza hemului liber insuficient odată ce hemul a fost catalizat de HO-1 [14]. Hematuria micro și/sau macroscopică este un simptom tipic al nefropatiei IgA care sugerează o potențială inducere a HO-1 în glomeruli [15]. Un studiu anterior a folosit diferite concentrații de hemină pentru a induce expresia glomerulară HO-1 in vitro și a raportat că atunci când concentrația de hemină a atins un nivel critic de 200 µM, expresia HO-1 a început să scadă. Acest lucru ar putea fi parțial explicat prin faptul că diferitele forme de boală glomerulară prezintă niveluri crescute de radicali liberi (OH-), peroxid de hidrogen (H2O2) și Fe activ.^{2 plus}. Acestea pot fi mărite în continuare de degradarea hemului H2O; prin urmare, un mecanism de limitare a expresiei HO-1 poate fi necesar [16].

Cursul clinic al IgAN este foarte variabil. În multe cazuri, boala trece neobservată și nu necesită tratament. Cei mai importanți parametri care influențează progresia bolii includ gradul de proteinurie, hipertensiunea arterială incontrolabilă și leziunile histopatologice la biopsii [17].

Evaluarea pacientului este de obicei efectuată cu „Instrumentul de predicție a nefropatiei IgA” (IIgAN-PT) care utilizează parametri precum constatările histologice, eGFR, gradul de proteinurie, valoarea tensiunii arteriale, medicația înainte de biopsie și datele demografice (sex, vârstă, etnie). ) pentru a estima riscul individual pe cinci ani de progresie renală către boală renală în stadiu terminal (IRST). Independent de rezultatele IIgAN-PT, toți pacienții trebuie să primească tratament de susținere pentru hipertensiune arterială și proteinurie. Terapia de susținere constă în medicamente care inhibă axonul renină-angiotensină, cum ar fi blocanții receptorilor de angiotensină (ARA) sau inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) [18]. Acestea reduc atât tensiunea arterială sistemică, cât și cea intraglomerulară – și astfel leziunile glomerulare din cauza hipertensiunii arteriale – și scad gradul de proteinurie. Dacă eGFR al unui pacient este mai mare de 30 ml/min/1,73 m², adăugarea de co-transportator sodiu-glucoză 2 (SGLT2) la terapia lor ar putea reduce și mai mult proteinuria [19]. În cele din urmă, datorită efectelor de toxicitate, utilizarea steroizilor este susținută doar în cazurile de scăderi rapide ale funcției renale și creșteri necontrolate ale proteinuriei [20].

HO-1 și nefropatia membranoasă (MN)

MN este o boală glomerulară autoimună și o cauză majoră a sindromului nefrotic la populația adultă. Simptomele includ debutul insidios al edemului, proteinurie proeminentă cu sediment urinar ușor, funcție renală normală sau deteriorată și tensiune arterială normală sau crescută 21]. Remisiunea spontană poate fi observată la aproximativ 30% dintre pacienți. În majoritatea cazurilor (aproximativ 70 la sută), MN este raportată ca idiopatică. În aceste cazuri, anticorpii împotriva receptorului fosfolipazei A2 de tip M (PLA2R) găsit în podocite sunt legați de acel locus specific și formează complexe imune in situ care activează complexul de atac al membranei complementului (MAC, C5b-9). Cu toate acestea, MN se poate dezvolta și ca MN secundară datorită unui factor etiologic specific. Cauzele principale sunt tumorile solide (plămân, colon, rect, rinichi, sân stomac), boli autoimune și infecții microbiene. De fapt, în zonele care sunt endemice la infecții, cum ar fi malaria sau schistosomiaza, aceasta din urmă va consta în cauza principală a MN [21].

Diagnosticul de MN se bazează și pe biopsia renală. Microscopia optică relevă îngroșarea difuză a GBM ca reacție la formarea subepitelială a complexelor imune. Nu sunt detectate hiperplazie celulară sau celule inflamatorii. Membrana bazală glomerulară se îngroașă omogen, dar creează treptat proeminențe în spațiul subepitelial care în cele din urmă îmbrățișează și integrează complexele imune în acesta. Imunofluorescența detectează depozite granulare de lgG și C3 de-a lungul subsolului mem. brane, în timp ce microscopia electronică descoperă ștergerea difuză a proceselor podocitelor picior, precum și depozitele dense în zona subepitelială (21).Heymann și colab. au descris pentru prima dată un model experimental de șobolan al MN în care rolul patogen al complexelor imune a fost confirmat (22). Nefrita Heymann (HN) a fost indusă prin injecții de antigene la marginea tubularului proximal (HN activ) sau a anticorpilor corespunzători acestora (HN pasiv) la șobolani. Ținta autoantigenului în HNis megalin, o proteină transmembranară situată la marginea periei al tubului proximal și pe procesele podocitelor piciorului la șobolani (23). Studiile asupra HN activă și pasivă au demonstrat că depozitele subepiteliale se formează in situ împotriva unui antigen endogen constituțional mai degrabă decât printr-un complex imun circulant 24). Modelul HN a permis cercetătorilor pentru a identifica rolul important al citotoxicității mediate de complement în leziunea podocitelor și proteinuria în acest model.Studiile timpurii în HN au arătat co-localizarea C3 și C5b-9 la depozitele imune. Mai mult, s-a demonstrat că podocitele care au fost prezente în urina șobolanilor HN pasivi au fost acoperite cu C5b-9 [25]. Progresia HN s-a corelat cu excreția urinară persistentă a C5b-9, indicând activarea continuă a complementului la GBM.

Herba Cistanche

Proteinele legate de membrană, cunoscute ca proteine ​​de reglare a complementului (CRP), acţionează pentru a elimina activarea complementului şi, prin urmare, formarea şi liza MAC. Un CRP bine-cunoscut este factorul de accelerare a dezintegrarii (DAF, CD55). DAF accelerează dezintegrarea convertazelor C3 și C5 și astfel restricționează formarea MAC [26]. La șobolani, alte CRP sunt Crry și CD59 [26]. Studiile privind expresia DAF la șobolani au relevat expresia constitutivă a DAF exclusiv în podocite [27]. Pentru a studia rolul protector al DAF în leziunile podocitelor induse de complement, un studiu anterior a generat un model de șobolan transgenic al epuizării DAF (Daf -/-) [28]. Examinările histologice, clinice și biochimice (nivelul creatininei, albuminurie, raportul albumină din urină și creatinina urinară) la șobolanii Daf plus/plus și Daf -/- nu au demonstrat diferențe semnificative înainte de administrarea anticorpului de fixare a complementului anti-Fx1A. După administrarea anti-Fx1A, nivelurile de proteinurie au fost semnificativ crescute la șobolanii Daf-/-. Colorarea prin imunofluorescență la șobolanii care au primit anti-Fx1A a evidențiat depuneri mai mari de C3 la șobolanii Daf -/- decât la șobolanii Daf plus / plus, sugerând un rol protector al DAF în leziunile induse de complementul podocitelor [28]. Mai multe studii au demonstrat că HO-1 reglează DAF, care la rândul său reduce activarea complementului și leziunea mediată de complement [16]. În acest context, inducția HO-1 ar putea fi un instrument util ca strategie potențială de tratament împotriva glomerulonefritei mediate de complement prin efectele sale imunomodulatoare, inclusiv inducerea DAF.

Pentru a explora proprietățile menționate anterior ale HO-1, Wu și colab. a utilizat un model animal experimental de MN indus la șoareci BALB/c prin introducerea intravenoasă de albumină serică bovină cationică și împărțirea animalelor în trei grupuri. Primul grup a fost tratat cu o administrare intraperitoneală săptămânală de protoporfirina de cobalt (CoPP), un inductor de HO-1; al doilea cu protoporfirina de staniu (SnPP), un inhibitor de HO-1; iar al treilea cu ser fiziologic. Grupul MN-CoPP a prezentat o suprareglare a HO-1 și a prezentat o îmbunătățire clară a simptomelor (o scădere a proteinuriei și normalizarea nivelurilor serice de albumină și colesterol). De asemenea, tratamentul cu CoPP a redus semnificativ producția de anticorpi anti-cBSA serici. Deși colorația cu imunofluorescență a rămas pozitivă pentru toate cele trei grupuri, grupul MN-CoPP a prezentat o intensitate mai mică în membrana glomerulară și a redus depunerile de C3 în ceea ce privește celelalte două grupuri, în special grupul MN-SnPP. Concentrațiile markerilor de stres oxidativ, cum ar fi substanțele reactive la acid tiobarbituric (TBARS), au fost evaluate atât în ​​ser, cât și în rinichi și s-au dovedit a fi considerabil mai mari în ceea ce privește șoarecii non-MN, dar s-au evaluat diferențe semnificative între grupul MN-CoPP. și grupul MN-SnPP. Tratamentul cu CoPP a scăzut markerii de stres oxidativ atât în ​​ser, cât și în rinichi, sugerând că HO-1 poate avea un efect antioxidant la nivel local și sistemic [29].

Activarea complementului pare să induce ROS în podocite care suferă dereglare mitocondrială în MN [24]. Piroptoza este un tip recent identificat de moarte celulară reglată care urmează infecțiilor bacteriene sau virale (40). Căile complexe de semnalizare, inclusiv activarea inflamazomilor și a citokinelor proinflamatorii, duc la activarea caspazei-1 și, în consecință, formarea de pori pe membrane, ducând la moartea celulelor și la excesul de citokine proinflamatorii și ROS [30]. Wang şi colab. a descris piroptoza mediată de complement în podocite cu depolarizare mitocondrială concomitentă și producție de ROS. Blocarea producției de ROS a inversat piroptoza mediată de complement. Imunohistochimia glomerulilor MN a confirmat co-localizarea proteinelor legate de piroptoză, cum ar fi caspaza-1 și gastrina D (GSDMD), precum și sinaptopodina, o proteină asociată actinei găsită în podocite. În plus, C3a și C5a au promovat supraexprimarea caspazei-1 și GSDMD în podocite in vitro și au influențat integritatea membranelor celulare și depolarizarea membranelor mitocondriale podocitelor. Când podocitele pacienților cu MN au fost incubate cu inhibitori ai moleculelor cheie de piroptoză, C3a și C5a nu au afectat integritatea membranei podocitelor [31].

Extract de Cistanche

Studii recente au evaluat rolul HO-1 în blocarea piroptozei. Monoxidul de carbon (CO) ca produs secundar al cataliza HO-1 a heminei pare să blocheze activarea caspazei-1 prin inhibarea directă a moleculei sale inductoare, NLRP3-ASC [32,33] . Factorul înrudit NFE2-(Nrf2) este un factor transcripțional care reglează răspunsul antioxidant celular la stresul oxidativ prin inducerea expresiilor moleculelor antioxidante și citoprotectoare, dintre care una este HO-1 [34]. Sirtuina este o proteină deacetilază esențială pentru integritatea citoscheletelor podocitelor [35]. În condiții de stres, sirtuina pare să induce supraexprimarea Nrf2, ceea ce duce la reglarea în sus a expresiei HO-1 în podocite [36]. Într-un model de leziune de ischemie/reperfuzie renală murină (I/R), Diao și colab. a investigat rolul factorului legat de NF-E2-oxigenazei hem-1 (Nrf2/HO-1) ca factor de protecție împotriva piroptozei [37]. Protein arginine metilation transferaza 5 (PRMT5) este implicată într-un număr mare de stări fiziologice și patologice, printre care dezvoltarea embrionară, homeostazia țesuturilor și afecțiunile maligne [38]. PRMT5 este implicat în producția de ROS indusă de I/R. Inhibarea sa a dus la o reglare în sus a Nrf2/HO-1, o reducere a markerilor de stres oxidativ și o scădere a leziunilor tisulare [37].

Cursul foarte variabil al MN face ca tratamentul personalizat al acestuia să fie esențial în funcție de riscul de progresie a insuficienței renale. Remisiunea spontană poate apărea la aproximativ 30 la sută dintre pacienți; totuși, toți pacienții prezentați cu proteinurie trebuie tratați fie cu un blocant al receptorilor de angiotensină (BRA) fie cu un IECA timp de trei până la șase luni. Conform celor mai recente ghiduri de tratament MN, toți pacienții trebuie evaluați pentru nivelurile de anticorpi anti-receptorul fosfolipazei A2 de tip M (PLA2R) în sânge înainte și în timpul tratamentului, ca absență a anticorpilor anti-PLA2R la un pacient cu un inițial pozitiv. testul indică remisie. Administrarea de corticosteroizi plus ciclofosfamidă, împreună cu terapia de susținere, sunt recomandate pacienților cu sindrom nefrotic sever și cu declin rapid al funcției renale la debutul bolii [39]. La pacienții cu risc moderat până la înalt, dacă remisiunea nu este obținută în numai șase luni de la terapia de susținere, se poate utiliza tratamentul imunosupresor cu rituximab, inhibitori de calcineurină (ICN) și corticosteroizi plus ciclofosfamidă, cu excepția cazului în care este contraindicat din cauza insuficienței renale severe, fibrozei interstițiale difuze. sau infecții recurente [18].

Referințe

1. Barratt, J.; Feehally, J. nefropatie IgA. J. Am. Soc. Nefrol. JASN 2005, 16, 2088–2097. [CrossRef]

2. Saha, MK; Julian, BA; Novak, J.; Rizk, DV Nefropatie IgA secundară. Rinichi Int. 2018, 94, 674–681. [CrossRef]

3. Penfold, RS; Prendecki, M.; McAdoo, S.; Tam, FW Nefropatie IgA primară: provocări și perspective actuale. Int. J. Nephrol. Renov. Dis. 2018, 11, 137–148. [CrossRef] [PubMed]

4. Suzuki, H. Biomarkeri pentru nefropatia IgA bazate pe patogeneza multi-hit. Clin. Exp. Nefrol. 2019, 23, 26–31. [CrossRef] [PubMed]

5. Dotz, V.; Visconti, A.; Lomax-Browne, HJ; Clerc, F.; Hipgrave Ederveen, AL; Medjeral-Thomas, NR; Cook, HT; Pickering, MC; Wuhrer, M.; Falchi, M. O- și N-glicozilarea imunoglobulinei A serice este asociată cu nefropatia IgA și cu funcția glomerulară. J. Am. Soc. Nefrol. JASN 2021, 32, 2455–2465. [CrossRef]

6. Yau, T.; Korbet, SM; Schwartz, MM; Cimbaluk, DJ Clasificarea Oxford a nefropatiei IgA: o analiză retrospectivă. A.m. J. Nephrol. 2011, 34, 435–444. [CrossRef]

7. Descamps-Latscha, B.; Witko-Sarsat, V.; Nguyen-Khoa, T.; Nguyen, AT; Gausson, V.; Mothu, N.; Cardoso, C.; Noel, LH; Guerin, AP; Londra, GM; et al. Predicția precoce a progresiei nefropatiei IgA: Proteinuria și AOPP sunt markeri de prognostic puternici. Rinichi Int. 2004, 66, 1606–1612. [CrossRef] [PubMed]

8. Nakamura, T.; Inoue, T.; Sugaya, T.; Kawagoe, Y.; Suzuki, T.; Ueda, Y.; Koide, H.; Node, K. Efectele benefice ale olmesartanului și temocaprilului asupra nivelurilor de proteine ​​​​de legare a acizilor grași de tip hepatic urinar la pacienții normotensivi cu nefropatie cu imunoglobină A. A.m. J. Hipertens. 2007, 20, 1195–1201. [CrossRef] [PubMed]

9. Courtney, AE; McNamee, PT; Heggarty, S.; Middleton, D.; Maxwell, Asociația AP a polimorfismului promotor al genei hemoxigenazei-1 cu boală polichistică a rinichilor și nefropatie IgA. Nefrol. Apelează. Transplant. Oprit. Publ. EURO. Apelează. Transpl. Conf.-Eur. Ren. conf. univ. 2008, 23, 608–611. [CrossRef]

10. Chin, HJ; Cho, HJ; Lee, TW; Na, KY; Yoon, HJ; Chae, DW; Kim, S.; Jeon, SUA; Do, JY; Park, JW; et al. Genotipul hemoxigenaza-1 este un factor de risc pentru insuficiența renală a nefropatiei IgA la diagnostic, care este un predictor puternic al mortalității. J. Coreeană Med. Sci. 2009, 24, S30–S37. [CrossRef]

11. Merle, NS; Grunenwald, A.; Rajaratnam, H.; Gnemmi, V.; Frimat, M.; Figueres, ML; Knockaert, S.; Bouzekri, S.; Charue, D.; Noe, R.; et al. Hemoliza intravasculară activează complementul prin hem fără celule și microvezicule încărcate cu hem. JCI Insight 2018, 3. [CrossRef]

12. Frimat, M.; Tabarin, F.; Dimitrov, JD; Poitou, C.; Halbwachs-Mecarelli, L.; Fremeaux-Bacchi, V.; Roumenina, LT Activarea complementului de către hem ca hit secundar pentru sindromul hemolitic uremic atipic. Blood 2013, 122, 282–292. [CrossRef]

13. Li, Y.; Ma, K.; Han, Z.; Chi, M.; Sai, X.; Zhu, P.; Ding, Z.; Song, L.; Liu, C. Efectele imunomodulatoare ale hemoxigenazei-1 în bolile de rinichi. Față. Med. 2021, 8, 708453. [CrossRef]

14. Gosselin, R.; Jeney, V.; Soares, MP Mecanisme de protecție celulară prin hemoxigenază-1. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 323–354. [CrossRef]

15. Shepard, M.; Dhulipala, P.; Kabaria, S.; Avraam, NG; Lianos, EA Localizarea hemoxigenazei-1 în nefronul de șobolan. Nephron 2002, 92, 660–664. [CrossRef]

16. Detsika, MG; Lianos, EA Regulament of Complement Activation by Heme Oxygenaza-1 (HO-1) in Kidney Injury. Antioxidanți 2021, 10, 60. [CrossRef] [PubMed]

17. Trimarchi, H.; Barratt, J.; Cattran, DC; Cook, HT; Coppo, R.; Haas, M.; Liu, ZH; Roberts, IS; Yuzawa, Y.; Zhang, H.; et al. Clasificarea Oxford a nefropatiei IgA 2016: o actualizare de la Grupul de lucru pentru clasificarea nefropatiei IgA. Rinichi Int. 2017, 91, 1014–1021. [CrossRef]

18. Rovin, BH; Adler, SG; Barratt, J.; Bridoux, F.; Burdge, KA; Chan, TM; Cook, HT; Fervenza, FC; Gibson, KL; Glassock, RJ; et al. Rezumatul executiv al Ghidului KDIGO 2021 pentru managementul bolilor glomerulare. Rinichi Int. 2021, 100, 753–779. [CrossRef] 19. Barratt, J.; Floege, J. Inhibarea SGLT-2 în nefropatia IgA: noul standard de îngrijire? Rinichi Int. 2021, 100, 24–26. [CrossRef] [PubMed]

20. Boli de rinichi: Îmbunătățirea rezultatelor globale Grupul de lucru pentru bolile glomerulare. Ghidul de practică clinică KDIGO 2021 pentru managementul bolilor glomerulare. Rinichi Int. 2021, 100, S1–S276. [CrossRef] [PubMed]

21. Keri, KC; Blumenthal, S.; Kulkarni, V.; Beck, L.; Chongkrairatanakul, T. Primary membranous nefropathy: Comprehensive review and historical perspective. Dupa absolvire. Med. J. 2019, 95, 23–31. [CrossRef]

22. Heymann, W.; Hackel, DB; Harwood, S.; Wilson, SG; Hunter, JL Producerea sindromului nefrotic la șobolani prin adjuvanții Freund și suspensii de rinichi de șobolan. Proc. Soc. Exp. Biol. Medicament. Soc. Exp. Biol. Med. 1959, 100, 660–664. [CrossRef]

23. Farquhar, MG; Saito, A.; Kerjaschki, D.; Orlando, RA Complexul antigenic al nefritei Heymann: Megalin (gp330) și RAP. J. Am. Soc. Nefrol. JASN 1995, 6, 35–47. [CrossRef]

24. Cybulsky, AV; Quigg, RJ; Salant, DJ Experimental nefropatie membranoasă redux. A.m. J. Physiol. Ren. Physiol. 2005, 289, F660–F671. [CrossRef]

25. Ma, H.; Sandor, DG; Beck, LH, Jr. Rolul complementului în nefropatia membranoasă. Semin. Nefrol. 2013, 33, 531–542. [CrossRef] [PubMed]

26. Miwa, T.; Song, WC Proteinele de reglementare a complementului de membrană: Perspectivă din studiile pe animale și relevanța pentru bolile umane. Int. Imunofarmacol. 2001, 1, 445–459. [CrossRef] [PubMed]

27. Bao, L.; Spiller, OB; St John, PL; Haas, M.; Hack, BK; Ren, G.; Cunningham, PN; Doshi, M.; Abrahamson, DR; Morgan, BP; et al. Expresia factorului de accelerare a degradarii în rinichiul de șobolan este limitată la suprafața apicală a podocitelor. Rinichi Int. 2002, 62, 2010–2021. [CrossRef]

28. Detsika, MG; Goudevenou, K.; Geurts, AM; Gakiopoulou, H.; Grapsa, E.; Lianos, EA Generarea unui nou model de șobolan knock-out factor de accelerare a dezintegrarii (DAF), folosind repetări palindromice scurte, interspațiate în mod regulat, (CRISPR)/proteina asociată 9 (Cas9), editarea genomului. Transgenic Res. 2021, 30, 11–21. [CrossRef] [PubMed]

29. Wu, CC; Lu, KC; Lin, GJ; Hsieh, HY; Chu, P.; Lin, SH; Sytwu, HK Melatonina îmbunătățește hemoxigenaza endogenă-1 și reprimă răspunsurile imune pentru a ameliora nefropatia membranoasă murină experimentală. J. Pineal Res. 2012, 52, 460–469. [CrossRef]

30. Yu, P.; Zhang, X.; Liu, N.; Tang, L.; Peng, C.; Chen, X. Piroptoza: Mecanisme și boli. Transduct de semnal. Ţintă. Acolo. 2021, 6, 128. [CrossRef]

31. Wang, H.; Lv, D.; Jiang, S.; Hou, Q.; Zhang, L.; Li, S.; Zhu, X.; Xu, X.; Wen, J.; Zeng, C.; et al. Complementul induce piroptoza podocitelor în nefropatia membranoasă prin mediarea disfuncției mitocondriale. Moartea celulară Dis. 2022, 13, 281. [CrossRef]

32. Shi, J.; Zhao, Y.; Wang, K.; Shi, X.; Wang, Y.; Huang, H.; Zhuang, Y.; Cai, T.; Wang, F.; Shao, F. Clivajul GSDMD de către caspazele inflamatorii determină moartea celulelor piroptotice. Natura 2015, 526, 660–665. [CrossRef]

33. Fu, L.; Zhang, DX; Zhang, LM; Song, YC; Liu, FH; Li, Y.; Wang, XP; Zheng, WC; Wang, XD; Gui, CX; et al. Monoxidul de carbon exogen protejează împotriva piroptozei hipocampice induse de ADN mitocondrial într-un model de șoc hemoragic și resuscitare. Int. J. Mol. Med. 2020, 45, 1176–1186. [CrossRef]

34. Ryter, SW Heme Oxgenase-1, un modulator cardinal al morții și inflamației celulare reglate. Celulele 2021, 10, 515. [CrossRef]

35. Nakatani, Y.; Inagi, R. Reglarea epigenetică prin SIRT1 în podocite. Curr. Hipertens. Rev. 2016, 12, 89–94. [CrossRef] [PubMed]

36. Chen, XJ; Wu, WJ; Zhou, Q.; Jie, JP; Chen, X.; Wang, F.; Gong, XH Produsele finale de glicație avansată induc stresul oxidativ prin axa Sirt1/Nrf2 prin interacțiunea cu receptorul AGE-urilor în condiții de diabet. J. Cell. Biochim. 2018. [CrossRef] [PubMed]

37. Diao, C.; Chen, Z.; Qiu, T.; Liu, H.; Yang, Y.; Liu, X.; Wu, J.; Wang, L. Inhibarea PRMT5 atenuează piroptoza indusă de stresul oxidativ prin activarea căii semnalului Nrf2/HO-1 într-un model de șoarece de leziune de ischemie-reperfuzie renală. Oxidativ Med. Celulă. Longev. 2019, 2019, 2345658. [CrossRef] [PubMed]

38. Kim, H.; Ronai, ZA PRMT5 funcția și țintirea în cancer. Cell Stress 2020, 4, 199–215. [CrossRef]

39. Fernandez-Juarez, G.; Rojas-Rivera, J.; Logt, AV; Justino, J.; Sevillano, A.; Caravaca-Fontan, F.; Avila, A.; Rabasco, C.; Cabello, V.; Varela, A.; et al. Studiul STARMEN indică faptul că tratamentul alternativ cu corticosteroizi și ciclofosfamidă este superior tratamentului secvenţial cu tacrolimus și rituximab în nefropatia membranoasă primară. Rinichi Int. 2021, 99, 986–998. [CrossRef]

Virginia Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 și Maria G. Detsika 2,

1. Departamentul de Nefrologie, Școala de Medicină, Universitatea Națională și Kapodistriană din Atena, Spitalul Universitar Aretaieion, 11528 Atena, Grecia

2. Departamentul 1 de Medicină Critică și Servicii Pulmonare, GP Livanos și laboratoarele M Simou, Spitalul Evangelismos, Universitatea Națională și Kapodistriană din Atena, 10675 Atena, Grecia