Partea întâi Transgelin-2 în mielomul multiplu: un nou marker al insuficienței renale

Abstract

Transgelina este o proteină de {{0}}kDa implicată în organizarea citoscheletică și exprimată în țesutul muscular neted. Potrivit studiilor pe animale, este un potențial mediator al leziunilor renale și al fibrozei, iar rolul său în tumorigeneză este în curs de dezvoltare într-o varietate de tipuri de cancer. Studiul a inclus 126 de pacienți ambulatori cu mielom multiplu (MM). Concentrațiile serice de transgelin-2 au fost măsurate prin imunotestare legată de enzime. Am evaluat asocierile dintre transgelina inițială și funcția renală (creatinina serică, rata estimată de filtrare glomerulară - eGFR, markeri urinari ai leziunii tubulare: cistatina-C, lipocalină asociată gelatinazei neutrofile - monomer NGAL, biomarkeri de oprire a ciclului celular IGFBP-7 și TIMP-2) și marcatori ai sarcinii MM. Transgelina serică inițială a fost, de asemenea, evaluată ca un predictor al funcției renale după o urmărire de 27 de luni de la începutul studiului. S-au detectat corelații semnificative între transgelina serică{{1{0}} și creatinina serică (R=0,29; p=0.001) și eGFR (R=−0.25; p=0.0{07). Transgelina s-a corelat semnificativ cu lanțurile ușoare fără ser lambda (R=0.18; p=0.047) și periostinul seric (R=-0.22; p=0}.013; ), după excluderea pacienților cu MM mocnit. Pacienții cu eGFR în scădere au avut niveluri mai mari de transgelină (mediană 106,6 față de 83,9 ng/mL), deși diferența a fost marginal semnificativă (p=0,05). Cu toate acestea, transgelina inițială a corelat pozitiv cu creatinina serică după perioada de urmărire (R=0,37; p <0,001) și a corelat negativ cu eGFR după perioada de urmărire (R=-0,33; p < 0,001). Mai mult, transgelina serica inițială mai mare (beta=-0,11 ± 0,05; p=0,032) a prezis în mod semnificativ valori mai mici ale eGFR după perioada de urmărire, indiferent de eGFR inițial și durata urmăririi. Studiul nostru arată pentru prima dată că transgelina seric crescută este asociată negativ cu filtrarea glomerulară în MM și prezice o scădere a funcției renale pe o urmărire pe termen lung.

Cuvinte cheie

mielom multiplu; transgelină; leziune tubulară a rinichilor; biomarker.

Faceți clic aici pentru a obține efectele Cistanche

Introducere

According to the Global Burden of Disease 2016 study, the worldwide age-standardized incidence and death rate of multiple myeloma (MM) is estimated at 2.1 and 1.5 per 100,000 individuals, respectively. The highest incidence is observed in Australasia, North America, and Western Europe, while between 1990 and 2016, the number of new cases and deaths was increasing [1]. MM is a proliferative plasma cell disorder that is more prevalent in the aging population and presents itself with characteristic features of organ involvement: bone lesions, anemia, renal insufficiency, hypercalcemia, and specific malignancy biomarkers (plasma cell clonality ≥60%, involved to uninvolved serum free light chains (FLCs) ≥100 and >1 leziune focală la imagistica prin rezonanță magnetică) [2]. Dovada procentului de celule plasmatice clonale de Mai mare sau egal cu 10% în măduva osoasă sau plasmocitomul dovedit prin biopsie este necesară pentru a defini un caz de MM [2]. Implicarea rinichilor în MM este frecventă (aproape un sfert din pacienți) și poate avea un prognostic nefavorabil, mai ales dacă funcția renală nu se reface [3-5]. Insuficiența renală ireversibilă este mai puțin frecventă, dar poate fi prezentă la până la 8% dintre pacienți [3]. Insuficiența renală severă este o afecțiune dăunătoare cu un risc ridicat de deces precoce și este unul dintre principalii vinovați ai mortalității precoce [6,7]. O rată scăzută de răspuns la tratament și o supraviețuire medie de 3-4 luni au fost observate înainte de apariția terapiilor moderne pentru mielom [8-10]. Răspunsul la chimioterapie și severitatea insuficienței renale sunt predictori independenți ai supraviețuirii, ceea ce evidențiază importanța tratamentului precoce și eficient care vizează clona de celule plasmatice pentru a preveni afectarea renală [3]. Reversibilitatea insuficienței renale poate fi la fel de semnificativă ca și răspunsul la chimioterapie din punct de vedere al prognosticului [9], deși studii recente au arătat că, chiar dacă se realizează inversarea, rezultatele sunt inferioare pacienților cu funcție renală normală la momentul inițial [11]. Insuficiența renală este considerată reversibilă în aproximativ 50% din cazuri în unele rapoarte [8,9]. Odată cu apariția noilor medicamente (de exemplu, inhibitori de proteazom), prognosticul pentru pacienții cu MM cu insuficiență renală s-a îmbunătățit remarcabil [7,11-16].

În rutina clinică, evaluarea de laborator a funcției renale se bazează, de obicei, în mare măsură pe măsurătorile creatininei serice utilizate pentru a estima ratele de filtrare glomerulară. Cu toate acestea, măsurile de diagnostic disponibile în mod obișnuit (de exemplu, creatinina serică) fac obiectul mai multor avertismente și nu permit întotdeauna o predicție timpurie și fiabilă a leziunii renale în curs [17]. Concentrațiile serice ale creatininei trebuie interpretate ținând cont de factorii de confuzie precum (1) azotemia prerenală, (2) rata de producție dependentă de caracteristicile individuale și clinice, adică vârsta, sexul, masa musculară și utilizarea medicamentelor, (3) creșterea târzie. în până la 72 de ore după accidentare, (4) „rezervă renală” mare și (5) boli concomitente (de exemplu, sepsis, boală hepatică, pierdere musculară). Prin urmare, creatinina serică poate să nu reflecte în mod adecvat scăderea reală a filtrării glomerulare. Biomarkeri noi care îi vor ajuta pe clinicieni să prezică leziuni renale și dezvoltarea bolii renale cronice sunt de mare interes. Cercetarea pentru identificarea mediatorilor sau markerilor de leziune renală (RI) în contextul specific al mielomului este justificată, deoarece poate ajuta, de asemenea, eforturile de a crea modele, inclusiv diferite procese fiziopatologice care conduc la RI la pacienții cu MM (adică, tubulită vs glomerulonefrită).

Transgelina-2 (SM22), o proteină care leagă actina citoscheletică, implicată în diferențierea celulelor musculare netede, osteoblastelor și adipocitelor, este prezentă în fibroblaste, unele celule epiteliale, celule imunitare (ca singura din proteinele familiei transgelinelor). ), celule de măduvă osoasă sau celule stem [18]. Funcția de bază a transgelinei-2 este participarea la remodelarea citoscheletului prin efectul său asupra reglării actinei. În plus, transgelina este implicată în proliferarea și diferențierea celulelor stem mezenchimale din măduva osoasă (MSC). Studii recente raportează dereglarea SM22 în diferite afecțiuni maligne și subliniază rolul său în dezvoltarea și progresia cancerului. Conform datelor disponibile, pe lângă rolul său oncogen în tumorile solide, SM22 este, de asemenea, suprareglat în liniile celulare de leucemie și limfom și participă la dezvoltarea limfomului cu celule B [19]. În mod interesant, supraexprimarea transgelinei-2 poate fi asociată cu rezistența la chimioterapie [20].

În plus, transgelina-2 s-a dovedit a fi un marker al fibrozei interstițiale, glomerulosclerozei și leziunilor renale [21]. Reglarea sa în sus depinde de etiologia bolii în diferite celule (celule glomerulare parietale sau viscerale, sau celule interstițiale tubulare), iar expresia crescută a fost detectată atât în ​​leziunea glomerulară, cât și în cea tubulointerstițială.

Studiul nostru și-a propus să evalueze transgelina serică ca un potențial marker al insuficienței renale la pacienții cu MM. Am emis ipoteza că concentrațiile serice crescute de transgelină pot fi legate de insuficiența renală ireversibilă în această boală.

Pudra de CistancheșiExtract de Cistanche

Discuţie

Descoperiri recente sugerează că transgelina poate fi un potențial jucător în fibroză și un marker al leziunii renale. A fost investigat în diferite boli de rinichi [22–27]. Datele experimentale din modelele animale de nefrită anti-glomerulară a membranei bazale au arătat că expresia SM22 poate reflecta schimbări structurale și funcționale în urma leziunii. Reglarea în jos a anumitor proteine ​​podocite și expresia transgelinei pot reflecta dediferențierea și transdiferențierea epiteliului glomerular lezat [24,26]. În modelele de leziune renală cronică (nefrectomie 5/6) cu leziune tubulointerstițială precoce, expresia SM22 este observată precoce în compartimentele peritubular și periglomerular. În cadrul ischemiei-reperfuziei, care afectează în principal epiteliul tubular, expresia SM22 a fost observată în interstițiul peritubular [24]. În modelele de nefropatie obstructivă, fibroblastele periglomerulare au fost observate ca celule primare cu reglare ascendentă a transgelinei, cu o creștere ulterioară a fibroblastelor interstițiale [28]. Aceste date arată expresia transgelinei atât în ​​leziuni glomerulare, cât și tubulointerstițiale, care nu se limitează la un singur tip de celulă și pot fi considerate un indicator general al injuriei renale. Luate împreună, aceste date sugerează că în ciclul cronic de leziuni, reparații și cicatrici ale țesutului renal, transgelina poate fi un marker care reflectă acest proces.

Constatarea importantă a acestui studiu este relația dintre noul biomarker transgelin-2 și progresia insuficienței renale pe parcursul unei observații mediane de 21-lună la pacienții cu MM. Transgelina serică inițială mai mare a prezis eGFR mai scăzută până la sfârșitul urmăririi, indiferent de eGFR inițial, concentrațiile urinare ale markerilor de leziune tubulară (monomer NGAL și IGFBP-7), sex, vârstă, tratament anterior, răspuns la tratament și durata de observare. Din cele mai bune cunoștințe, acesta este primul studiu care evaluează utilitatea potențială a acestei noi molecule legate de leziunea renală și asocierile sale cu indici stabiliți ai funcției renale la pacienții cu MM în diferite stadii de management. Studiile anterioare s-au concentrat pe potențialul oncogen al transgelinei-2 și asocierile cu transformarea MM în leucemie cu celule plasmatice (PCL), care subliniază rolul transgelinei-2 ca marker de supraviețuire slab [19]. Cu toate acestea, nu am putut dovedi asocierea dintre concentrațiile serice de transgelină și supraviețuire.

La începutul studiului, transgelina serică s-a corelat pozitiv cu creatinina serică și negativ cu eGFR. Deși am măsurat concentrațiile urinare ale mai multor markeri ai leziunii tubulare, adică monomerul NGAL, cistatina C și biomarkerii de oprire a ciclului celular: TIMP-2 și IGFBP{-7, am găsit doar o corelație semnificativă slabă între transgelina serică. și cistatina C în urină. Mai mult decât atât, transgelina serică s-a corelat pozitiv cu concentrațiile serice de FLC lambda (tipul de FLC asociat mai des cu leziuni renale în MM). Studiile de caz privind biopsiile renale în MM indică un spectru heterogen de leziuni renale, nefropatia mielomului (MCN) fiind cea mai frecventă afecțiune [17,18]. Dovezile experimentale sugerează că FLC joacă un rol crucial în inducerea modificărilor proinflamatorii și fibrotice în compartimentul renal [29,30]. Niveluri ridicate de FLC serice stau la baza acestei leziuni specifice MM, care s-a tradus în utilitatea clinică de reducere a FLC și recuperarea renală corespunzătoare [31]. Datele indică faptul că rezultatele specifice ale biopsiei renale sunt, de asemenea, asociate cu prognosticul în MM [32,33]. Formarea gipsului și fibroza interstițială, precum și atrofia tubulară (IFTA), au fost legate negativ de recuperarea renală în modele multivariate, inclusiv starea hematologică și caracteristicile clinice [33]. Caracteristicile histopatologice (inclusiv IFTA) au fost studiate anterior împreună cu variabilele clinice în modelele de predicție a insuficienței renale [34]. S-a subliniat că evaluarea clinică inițială nu corespunde bine patologiei de bază, ceea ce evidențiază importanța biopsiei renale și a biomarkerilor fiabili care ar putea ajuta la localizarea (de exemplu, leziunea tubului proximal, leziunea tubulointerstițială) și definirea leziunii. Identificarea markerilor noi care ar putea reflecta dezvoltarea neuropatologiei este de mare interes, deoarece poate facilita diagnosticarea precoce și poate ghida alegerea tratamentului. În mod ideal, dezvoltarea de instrumente non-invazive, specifice pentru leziuni renale distincte, ar putea sprijini deciziile de tratament și stratificarea riscului în viitor.

Diagnosticul de MM se bazează pe analiza hematologică, în principal biopsia măduvei osoase. În practica clinică, biopsia renală nu este o procedură obligatorie pentru selectarea regimului de tratament adecvat. Luând în considerare caracterul invaziv al biopsiei renale, potențialii markeri de leziune renală pot fi o soluție favorabilă pentru pacienții cu MM. Cu toate acestea, principala noastră constatare a fost asocierea dintre transgelina serică inițială și eGFR final, ceea ce arată că concentrațiile circulante de transgelină prezic insuficiența renală ireversibilă pe termen lung la pacienții cu MM.

La pacienții noștri cu MM, transgelina serică a fost semnificativ mai mare, în comparație cu martorii sănătoși. De asemenea, am observat niveluri mai ridicate de transgelină la bărbații cu MM, în comparație cu femeile. Diferența legată de sex nu a putut fi atribuită diferențelor în stadiul MM, funcției renale sau tratament, deoarece acestea nu au fost diferite între bărbați și femei (datele nu sunt prezentate). Cu toate acestea, diferențele legate de sex în transgelina circulantă au fost raportate de alții. Analiza proteomică a plasmei umane publicată de Silliman et al. [35] a evidențiat concentrații de transgelină de 14-ori mai mari la bărbați decât la femei. Studiile pe animale au raportat, de asemenea, diferențe legate de sex în exprimarea transgelinei [36]. Interesant, în grupul nostru de control, nivelurile de trangelină au fost mai mari la femei. Nu cunoaștem motivele diferențelor legate de sex în concentrațiile circulante de transgelină și sunt necesare studii suplimentare pentru a dezvălui cauzele care stau la baza.

Cistanche tubulosa

Transgelina este implicată în organizarea și contractilitatea citoscheletice [37] și este exprimată în celulele musculare netede [38,39]. Această proteină care leagă actina este, de asemenea, analizată în ceea ce privește proliferarea celulelor canceroase, invazia și metastazele. Actina este un element central al citoscheletului care este implicat într-o varietate de funcții, în timp ce dezorganizarea și rearanjarea sa sunt implicate în patologia cancerului. Există trei tipuri de proteine ​​transgelină (tipurile 1, 2 și 3). Tipul 2 este abundent în celulele musculare netede și a fost descris inițial ca SM22. Expresia transgelinei-2 este reglată în sus în mai multe tipuri de cancer, colorarea sa fiind mai mare în celulele tumorale decât în ​​stroma tumorală. În plus, transgelina-2 este implicată în proliferarea și diferențierea celulelor stem mezenchimale din măduva osoasă (MSC). Mai multe studii au evidențiat o reglare pozitivă a transgelinei în liniile celulare de leucemie și limfom. Deși supraexprimarea transgelinei-2 a fost asociată cu rezistența la chimioterapie, mecanismul precis nu este cunoscut. Conform studiilor anterioare, gena ciudat-2 supraexprimată a fost găsită în celulele coriocarcinomului uman rezistente la metotrexat și în celulele cancerului de sân uman rezistente la paclitaxel [20]. Supraexpresia transgelinei-2 a fost, de asemenea, legată de un prognostic prost, iar transgelina-2 a fost propusă ca o țintă potențială de tratament datorită restricției sale asupra celulelor tumorale (spre deosebire de tipul transgelinei-1) [40]. ].

Cel mai popular regim cu trei medicamente utilizat în tratamentul MM constă dintr-un inhibitor de proteazom-bortezomib și medicamente imunomodulatoare-lenalidomidă și dexametazonă. În caz de recidivă sau MM refractar, se folosesc anticorpi care vizează celulele mielom (de exemplu, daratumumab, elotuzumab, siltuximab, belantamab mandolină), inhibitori ai exportului nuclear (selinexor) sau inhibitori ai histon deacetilazei (panobinostat). Unul dintre cele mai importante medicamente care schimbă jocul în MM a fost inhibitorul de proteazom bortezomib, datorită diferitelor sale efecte anti-mielom, inclusiv întreruperea ciclului celular și inducerea apoptozei, alterarea micromediului măduvei osoase și inhibarea factorului nuclear kappa B (NFκB). ). Acest nou agent îmbunătățește funcția renală și ar trebui utilizat în special la grupul de pacienți cu RFG mai scăzut [41]. Mai mult, Bolomsky et al. a găsit o asociere între nivelurile de expresie genică a mai multor ținte de medicamente imunomodulatoare în celulele mononucleare ale măduvei osoase ale pacienților cu MM și un răspuns la regimul de lenalidomidă-dexametazonă [42]. În mod interesant, nivelurile ridicate ale proteinei IKAROS sunt asociate cu rezultate de succes la pacienții cu MM [42]. IKAROS a fost găsit și printre genele mușchilor netezi din celulele reninei din rinichi [43].

În studiul nostru, pacienții au fost tratați cu diferite regimuri, cel mai frecvent incluzând lenalidomidă (la 20% dintre pacienți). Concentrațiile serice ale transgelinei nu au fost diferite în funcție de medicamentele utilizate. Deși am observat concentrații mai mari de transgelină la pacienții care nu au primit niciun tratament MM înainte de studiu, la cei tratați anterior nu a existat nicio asociere între transgelina serică și numărul de linii de tratament primite. Mai exact, nivelurile serice de transgelină nu au fost diferite între cei care au primit lenalidomidă și cei care nu au primit. Lenalidomida modulează diferite componente ale sistemului imunitar prin interacțiuni cu producția de citokine prin reglarea celulelor T și a celulelor NK. Este asociat cu inhibarea citokinelor proinflamatorii interleukina 6 și a factorului de necroză tumorală (TNF-). Mai mult, lenalidomida inhibă celulele MM și interacțiunile lor, ducând la apoptoză [44]. În studiul nostru, nu a existat nicio corelație între nivelurile serice de interleukină 6 și transgelină la pacienții cu MM (R=0.09; p=0.4). Având în vedere că doar 25 de pacienți au primit lenalidomidă la începutul studiului nostru, nu putem exclude în mod fiabil un efect slab până la moderat al medicamentului (sau al altor medicamente anti-MM) asupra concentrațiilor serice de transgelină. Deoarece expresia transgelinei a fost studiată doar ca o moleculă supraexprimată în transformarea MM în PCL, studiile viitoare ar trebui să dezvăluie rolul transgelinei în dezvoltarea MM și modul în care poate fi afectată de tratamentul MM.

Although smoldering MM (SMM) patients have a normal renal function defined as GFR >60 ml/min/1,73 m2, am găsit concentrații serice ciudate-2 crescute în acest grup. Această constatare poate avea o explicație fiziopatologică. Reglarea transgelinei-2 a fost asociată cu tumorigeneza și dezvoltarea cancerului și poate varia în funcție de stadiul clinic și de dimensiunea tumorii. Interesant, mai multe studii au dezvăluit niveluri mai mari de transgelin-2 în inflamație (adică, SIRS) și au explorat supraexpresia SM22 în reglarea transcripției NIK și a căilor de semnalizare proinflamatorii NF-kB ca modulator al inflamației vasculare [20,45] ]. Aceste studii sugerează că transgelina poate fi privită ca un marker antiinflamator. Luând în considerare rolul interleukinei 6 în patogenia MM ca factor de creștere și supraviețuire, inhibând apoptoza în celulele de mielom, acest lucru poate explica, de asemenea, rolul SM22 în tumorigeneză. Acest lucru poate susține ipoteza că la începutul bolii și al tumorigenei, concentrațiile de transgelin-2 sunt mai mari. Cu toate acestea, câteva rapoarte au demonstrat că transgelina-2 inhibă motilitatea celulelor canceroase prin suprimarea polimerizării actinei. În plus, conform datelor disponibile, doar 2 la sută dintre pacienții cu SMM dezvoltă MM. În plus, concentrațiile mai mari de transgelină la pacienții noștri cu SMM pot fi asociate cu faptul că nu au primit niciun tratament. Nivelurile de transgelină au fost, de asemenea, mai mari la pacienții care nu au primit niciun tratament MM înainte de studiu. Mai mult, sexul pacienților cu SMM poate juca un rol în concentrațiile crescute de transgelin-2, deoarece în grupul studiat concentrațiile de transgelină au fost mai mari la bărbați, iar SMM/pacienții netratați au fost în mare parte bărbați. Cu toate acestea, deoarece nu am reușit să identificăm rapoartele anterioare privind transgelina la pacienții cu SMM, iar numărul de pacienți cu SMM din studiul nostru este foarte scăzut, este posibil să speculăm doar această descoperire.

Beneficii Cistanche

Există câteva limitări ale prezentului studiu care trebuie subliniate. În primul rând, grupul de studiu este un eșantion eterogen de pacienți din ambulatoriu. Diferențele dintre caracteristicile individuale și ale bolii pot masca relația transgelinei-2 cu afectarea renală. În plus, nu există teste de laborator standardizate pentru măsurarea concentrațiilor de transgelină. Deși am furnizat informații despre transgelina serică la un grup mic de persoane sănătoase, aceste date trebuie considerate provizorii. Transgelina-2 a fost puțin studiată în MM și înțelegerea rolului său mecanic și a locului potențial ca marker al leziunii renale necesită diferențierea sursei majore a acestei molecule în circulație. Studiile ulterioare ar trebui să investigheze probe de biopsie renală pentru a dezvălui asocierea dintre transgelină și diferite tipuri de leziuni renale în MM și ar trebui să valideze constatările noastre într-un studiu comparativ cu implicarea renală și o populație de control.

Referințe

1. Cowan, AJ; Allen, C.; Barac, A.; Basaleem, H.; Bensenor, I.; Curado, MP; Foreman, K.; Gupta, R.; Harvey, J.; Hosgood, HD; et al. Povara globală a mielomului multiplu: o analiză sistematică pentru studiul povara globală a bolii 2016. JAMA Oncol. 2018, 4, 1221–1227.

2. Rajkumar, SV; Dimopoulos, MA; Palumbo, A.; Blade, J.; Merlini, G.; Mateos, M.-V.; Kumar, S.; Hillengass, J.; Kastritis, E.; Richardson, P.; et al. International Myeloma Working Group a actualizat criteriile pentru diagnosticul mielomului multiplu: Prezentarea caracteristicilor și predictorilor rezultatului la 94 de pacienți dintr-o singură instituție. Lancet Oncol. 2014, 15, e538–e548.

3. Bladé, J.; Fernández-Llama, P.; Bosch, F.; Montolíu, J.; Lentila, XM; Montoto, S.; Cazuri, A.; Darnell, A.; Rozman, C.; Montserrat, E. Insuficiență renală în mielomul multiplu. Arc. Intern. Med. 1998, 158, 1889–1893.

4. Gertz, MA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Hayman, SR; Kumar, S.; Leung, N.; Gastineau, DA Impactul vârstei și valorii creatininei serice asupra rezultatului după transplantul autologe de celule stem din sânge pentru pacienții cu mielom multiplu. Transplant de măduvă osoasă. 2007, 39, 605–611.

5. Kyle, RA; Gertz, MA; Witzig, TE; Lust, JA; Lacy, MQ; Dispenzieri, A.; Fonseca, R.; Rajkumar, SV; Offord, JR; Larson, DR; et al. Revizuirea a 1027 de pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat. Mayo Clin. Proc. 2003, 78, 21–33.

6. Augustson, BM; Begum, G.; Dunn, JA; Barth, NJ; Davies, F.; Morgan, G.; Behrens, J.; Smith, A.; Copil, JA; Drayson, MT Mortalitatea precoce după diagnosticul de mielom multiplu: Analiza pacienților au intrat în studiile Consiliului de Cercetare Medicală din Regatul Unit între 1980 și 2002 - Grupul de lucru al Consiliului de Cercetare Medicală privind leucemia la adulți. J. Clin. Oncol. 2005, 23, 9219–9226.

7. Dimopoulos, M.; Delimpasi, S.; Katodritou, E.; Vassou, A.; Kyrtsonis, MC; Repouses, P.; Kartasis, Z.; Parcharidou, A.; Michael, M.; Michalis, E.; et al. Îmbunătățirea semnificativă a supraviețuirii pacienților cu mielom multiplu care prezintă insuficiență renală severă după introducerea de noi agenți. Ann. Oncol. 2014, 25, 195–200.

8. Bernstein, SP; Humes, HD Insuficiență renală reversibilă în mielomul multiplu. Arc. Intern. Med. 1982, 142, 2083–2086.

9. Knudsen, LM; Hjorth, M.; Hippe, E. Grupul de studiu Nordic Myeloma Insuficiență renală în mielomul multiplu: Reversibilitate și impact asupra prognosticului. EURO. J. Haematol. 2000, 65, 175–181.

10. Sakhuja, V.; Jha, V.; Varma, S.; Joshi, K.; Gupta, KL; Sud, K.; Kohli, H. Implicarea renală în mielomul multiplu: un studiu de 10-an. Ren. Eșuează. 2000, 22, 465–477.

11. Gonsalves, WI; Leung, N.; Rajkumar, SV; Dispenzieri, A.; Lacy, MQ; Hayman, SR; Buadi, FK; Dingli, D.; Kapoor, P.; Du-te, RS; et al. Îmbunătățirea funcției renale și impactul acesteia asupra supraviețuirii la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat. Blood Cancer J. 2015, 5, e296.

12. Bernard, RS; Chodirker, L.; Masih-Khan, E.; Jiang, H.; Franke, N.; Kukreti, V.; Tiedemann, R.; Trudel, S.; Reece, D.; Chen, CI Eficacitatea, toxicitatea și mortalitatea SCT autolog la pacienții cu mielom multiplu cu insuficiență renală dependentă de dializă. Transplant de măduvă osoasă. 2015, 50, 95–99.

13. Tosi, P.; Zamagni, E.; Tacchetti, P.; Ceccolini, M.; Perrone, G.; Brioli, A.; Pallotti, MC; Pantani, L.; Petrucci, A.; Baccarani, M.; et al. Talidomidă-Dexametazonă ca terapie de inducție înainte de transplantul de celule stem autologe la pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat și insuficiență renală. Biol. Transplant de măduvă sanguină. 2010, 16, 1115–1121.

14. Uttervall, K.; Duru, A.; Lund, J.; Liwing, J.; Gahrton, G.; Holmberg, E.; Aschan, J.; Alici, E.; Nahi, H. Utilizarea de medicamente noi poate îmbunătăți în mod eficient răspunsul, întârzie recidiva și poate îmbunătăți supraviețuirea generală la pacienții cu mielom multiplu cu insuficiență renală. PLoS ONE 2014, 9, e101819.

15. Woziwodzka, K.; Vesole, DH; Małyszko, J.; Batko, K.; Jurczyszyn, A.; Koc- ˙Zórawska, E.; Krzanowski, M.; Małyszko, J.; ˙Zórawski, M.; Waszczuk-Gajda, A.; et al. Noi markeri ai insuficienței renale în mielomul multiplu și gamapatiile monoclonale. J. Clin. Med. 2020, 9, 1652.

16. Woziwodzka, K.; Małyszko, J.; Koc- ˙Zórawska, E.; ˙Zórawski, M.; Dumnicka, P.; Jurczyszyn, A.; Batko, K.; Mazur, P.; Banaszkiewicz, M.; Krzanowski, M.; et al. Detectoare de insuficiență renală: IGFBP-7 și NGAL ca markeri de leziune tubulară la pacienții cu mielom multiplu. Medicina 2021, 57, 1348.

17. Herrera, GA; Joseph, L.; Gu, X.; Hough, A.; Barlogie, B. Spectrul patologic renal într-o serie de autopsie a pacienților cu discrazie cu celule plasmatice. Arc. Pathol. laborator. Med. 2004, 128, 875–879.

18. Kim, H.-R.; Park, J.-S.; Karabulut, H.; Yasmin, F.; iunie, C.-D. Transgelin-2: o sabie cu două tăișuri în imunitate și metastaze ale cancerului. Față. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 606149.

19. Zătula, A.; Dikic, A.; Mulder, C.; Sharma, A.; Vågbø, CB; Sousa, MML; Waage, A.; Slupphaug, G. Alterările proteomului asociate cu transformarea mielomului multiplu în leucemie secundară cu celule plasmatice. Oncotarget 2016, 8, 19427–19442.

20. Meng, T.; Liu, L.; Hao, R.; Chen, S.; Dong, Y. Transgelin-2: Un potențial factor oncogen. Tumor Biol. 2017, 39, 1010428317702650.

21. Shimada, S.; Hirose, T.; Takahashi, C.; Sato, E.; Kinugasa, S.; Ohsaki, Y.; Kisu, K.; Sato, H.; Ito, S.; Mori, T. Mecanisme patofiziologice și moleculare implicate în congestia renală într-un model nou de șobolan. Sci. Rep. 2018, 8, 1–15.

22. Gerolymos, M.; Karagianni, F.; Papasotiriou, M.; Kalliakmani, P.; Sotsiou, F.; Charonis, A.; Goumenos, D. Expresia transgelinei în glomerulonefrita umană de diverse etiologie. Nephron 2011, 119, c74–c82.

23. Hauser, PV; Perco, P.; Mühlberger, I.; Pippin, J.; Blonski, M.; Mayer, B.; Alpers, CE; Oberbauer, R.; Shankland, SJ Microarray și analiza bioinformatică a expresiei genelor în nefropatia membranoasă experimentală. Nephron 2009, 112, e43–e58.

24. Inomata, S.; Sakatsume, M.; Sakamaki, Y.; Wang, X.; Mergi la S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. Expresia SM22 (Transgelin) în leziunea renală glomerulară și interstițială. Nephron 2011, 117, e104–e113.

25. Miao, J.; Ventilator, Q.; Cui, Q.; Zhang, H.; Chen, L.; Wang, S.; Guan, N.; Guan, Y.; Ding, J. Componentele citoscheletice nou identificate sunt asociate cu modificări dinamice ale proceselor podocitelor piciorului. Nefrol. Apelează. Transplant. 2009, 24, 3297–3305.

26. Ogawa, A.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Sakamaki, Y.; Tsubata, Y.; Alchi, B.; Kuroda, T.; Kawachi, H.; Narita, I.; Shimizu, F.; et al. SM22: Noul marker de fenotip al celulelor epiteliale glomerulare lezate în nefrita membranei bazale anti-glomerulare. Nephron 2007, 106, e77–e87.

27. Sakamaki, Y.; Sakatsume, M.; Wang, X.; Inomata, S.; Yamamoto, T.; Gejyo, F.; Narita, I. Celulele renale lezate exprimă SM22 (transgelină): caracteristici unice distincte de actina musculară netedă (SMA). Nefrologie 2011, 16, 211–218.

28. Karagianni, F.; Prakoura, N.; Kaltsa, G.; Politis, P.; Arvaniti, E.; Kaltezioti, V.; Psarras, S.; Pagakis, S.; Katsimpoulas, M.; Abed, A.; et al. Reglarea transgelină în nefropatia obstructivă. PLoS ONE 2013, 8, e66887.

29. Upadhyay, R.; Ying, W.-Z.; Nasrin, Z.; Safah, H.; Jaimes, EA; Feng, W.; Sanders, PW; Batuman, V. Lanțurile ușoare libere lezează celulele tubulare proximale prin axa STAT1/HMGB1/TLR. JCI Insight 2020, 5, 137191.

30. Ying, W.-Z.; Li, X.; Rangarajan, S.; Feng, W.; Curtis, LM; Sanders, PW Lanțurile ușoare de imunoglobuline generează leziuni renale proinflamatorii și profibrotice. J. Clin. Investig. 2019, 129, 2792–2806.

31. Hutchison, CA; Cockwell, P.; Stringer, S.; Bradwell, A.; Cook, M.; Gertz, MA; Dispenzieri, A.; Winters, JL; Kumar, S.; Rajkumar, SV; et al. Reducerea precoce a lanțurilor ușoare fără ser se asociază cu recuperarea renală în mielomul rinichi. J. Am. Soc. Nefrol. 2011, 22, 1129–1136.

32. Montseny, JJ; Kleinknecht, D.; Meyrier, A.; Vanhille, P.; Simon, P.; Pruna, A.; Eladari, D. Rezultatul pe termen lung conform leziunilor histologice renale la 118 pacienți cu gammapatii monoclonale. Nefrol. Apelează. Transplant. 1998, 13, 1438–1445.

33. Regal, V.; Leung, N.; Troyanov, S.; Nasr, SH; Écotière, L.; Leblanc, R.; Adam, B.; Angioi, A.; Alexandru, deputat; Asunis, AM; et al. Predictorii clinicopatologici ai rezultatelor renale în nefropatia cu lanț ușor: un studiu retrospectiv multicentric. Blood 2020, 135, 1833–1846.

34. Eadon, MT; Schwantes-An, T.-H.; Phillips, CL; Roberts, AR; Greene, CV; Hallab, A.; Hart, KJ; Lipp, S.; Perez-Ledezma, C.; Omar, KO; et al. Histopatologie renală și predicție a insuficienței renale: un studiu de cohortă retrospectiv. A.m. J. Rinichi Dis. 2020, 76, 350–360.

35. Silliman, CC; Dzieciatkowska, M.; Moore, EE; Kelher, MR; Banerjee, A.; Liang, X.; Teren, KJ; Hansen, KC Analize proteomice ale plasmei umane: Venus versus Marte. Transfuzie 2012, 52, 417–424.

36. Ortega, FJ; Moreno-Navarrete, JM; Mercader, JM; Gómez-Serrano, M.; García-Santos, E.; Latorre, J.; Lluch, A.; Sabater, M.; Caballano-Infantes, E.; Guzmán, R.; et al. Transgelina 2 citoscheletică contribuie la extinderea țesutului adipos dependent de sex și la funcția imunitară. FASEB J. 2019, 33, 9656–9671.

37. Zeidan, A.; Sward, K.; Nordström, I.; Ekblad, E.; Zhang, JC; Parmacek, MS; Hellstrand, P. Ablația SM22 scade contractilitatea și conținutul de actină al mușchiului neted vascular de șoarece. FEBS Lett. 2004, 562, 141–146.

38. Shapland, C.; Hsuan, JJ; Totty, NF; Lawson, D. Purificarea și proprietățile transgelinei: o proteină sensibilă de gelificare a actinei de transformare și modificare a formei. J. Cell Biol. 1993, 121, 1065–1073.

39. Yamamura, H.; Masuda, H.; Ikeda, W.; Tokuyama, T.; Takagi, M.; Shibata, N.; Tatsuta, M.; Takahashi, K. Structura și expresia genei umane SM22, atribuirea genei la cromozomul 11 ​​și reprimarea activității promotorului prin metilarea ADN-ului citozinei. J. Biochim. 1997, 122, 157–167.

40. Yin, L.-M.; Ulloa, L.; Yang, Y.-Q. Transgelin-2: Implicații biochimice și clinice în cancer și astm. Trends Biochim. Sci. 2019, 44, 885–896.

41. Field-Smith, A.; Morgan, G.; Davies, F. Bortezomib (Velcade?) în tratamentul mielomului multiplu. Acolo. Clin. Gestionarea riscurilor. 2006, 2, 271–279.

42. Bolomsky, A.; Hübl, W.; Spada, S.; Müldür, E.; Schlangen, K.; Heintel, D.; Rocci, A.; Weißmann, A.; Fritz, V.; Willheim, M.; et al. Expresia IKAROS în populații distincte de celule de măduvă osoasă ca biomarker candidat pentru rezultatul terapiei cu lenalidomidă dexametazonă în mielomul multiplu. A.m. J. Hematol. 2017, 92, 269–278.

43. Brunskill, EW; Sequeira-Lopez, MLS; Pentz, ES; Lin, E.; Yu, J.; Aronow, BJ; Potter, SS; Gomez, RA Genele care conferă identitatea celulei reninei. J. Am. Soc. Nefrol. 2011, 22, 2213–2225.

44. Kotla, V.; Goel, S.; Nischal, S.; Heuck, C.; Vivek, K.; Das, B.; Verma, A. Mecanism of action of lenalidomide in hematological malignities. J. Hematol. Oncol. 2009, 2, 36.

45. Dai, X.; Thiagarajan, D.; Fang, J.; Shen, J.; Annam, NP; Yang, Z.; Jiang, H.; Ju, D.; Xie, Y.; Zhang, K.; et al. SM22 suprimă inflamația indusă de citokine și transcripția kinazei inductoare de NF-κB (Nik) prin modularea activității transcripționale SRF în celulele musculare netede vasculare. PLoS ONE 2017, 12, e0190191.

Karolina Woziwodzka 1 , Jolanta Małyszko 2 , Ewa Koc- ˙Zórawska 3 , Marcin ˙Zórawski 4 , Paulina Dumnicka 5 , Artur Jurczyszyn 6 , Krzysztof Batko 1 , Paulina Mazur 5 , Małewicłas Banzki 1 , Paulina Žorawski 1 , Paulina Žorawski 1 . a 1, Jacek A . Małyszko 7 , Ryszard Dro˙zd˙z 5 şi Katarzyna Krzanowska 1,

1 Catedră și Departamentul de Nefrologie, Colegiul Medical al Universității Jagiellonian, 30-688 Cracovia, Polonia; woziwodzka.karolina@gmail.com (KW); batko.krzysztof@gmail.com (KB); mbanaszkiewicz92@gmail.com (MB); mkrzanowski@op.pl (MK); paulinagolasa1@gmail.com (PG)

2 Departamentul de Nefrologie, Dializă și Medicină Internă, Universitatea de Medicină din Varșovia, 02-091 Varșovia, Polonia; jolmal@poczta.onet.pl

3 Second Department of Nephrology and Hypertension with Dialysis Unit, Medical University of Bialystok, 15-276 Bialystok, Poland; ewakoczorawska@wp.pl

4 Department of Clinical Medicine, Medical University of Bialystok, 15-254 Bialystok, Poland; mzorawski@wp.pl

5 Departamentul de Diagnostic Medical, Colegiul Medical al Universității Jagiellonian, 30-688 Cracovia, Polonia; paulina.dumnicka@uj.edu.pl (PD); paulina.pater@uj.edu.pl (PM); ryszard.drozdz@uj.edu.pl (RD)

6 Catedră și Departamentul de Hematologie, Colegiul Medical al Universității Jagiellonian, 31-501 Cracovia, Polonia; mmjurczy@cyf-kr.edu.pl

7 Departamentul I de Nefrologie și Transplantologie cu Unitatea de Dializă, Universitatea de Medicină din Bialystok, 15-540 Bialystok, Polonia; jacek.malyszko@umb.edu.pl