Partea Ⅱ: Patologia biosintezei aldosteronului și acțiunea acestuia
Apr 14, 2023
Patologia acțiunilor aldosteronului
Acțiunile aldosteronului în plămânul uman și tulburările acestuia
Raportăm pentru prima dată expresia 11 -HSD2 în epiteliul columnar al bronhiilor respiratorii fine ale plămânilor umani, co-localizat cu MR, ceea ce sugerează, de asemenea, că aldosteronul poate fi implicat în reglarea locală sau in situ a sodiu și apă în plămânii umani. La modelele de șobolan, s-a raportat, de asemenea, că aldosteronul crește ARNm și nivelurile de proteine ale Na plus, K plus -ATPazei și, ulterior, crește clearance-ul edemului pulmonar. În plus, a fost raportată o creștere mai mare a expresiei 11 -HSD2 în țesutul pulmonar fetal în comparație cu plămânii adulți, pentru a evita efectele potențial dăunătoare ale excesului de glucocorticoizi și pentru a induce în continuare retenția de lichid în căile respiratorii pentru a stimula creșterea acestora. Este deosebit de interesant de observat că aldosteronul a fost, de asemenea, raportat a fi implicat în carcinogeneza pulmonară. Se știe că glucocorticoizii inhibă tumorigeneza pulmonară printr-o cale mediată de ciclooxigenază-2-. Astfel, inhibarea 11 -HSD2 ar putea avea efecte antitumorale asociate cu niveluri crescute de glucocorticoizi activi în țesut și scăderea expresiei COX-2 în țesutul pulmonar. În plus, blocanții RAAS combinați cu terapia sistemică pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici au îmbunătățit rezultatele clinice ale pacienților. Astfel, acțiunea aldosteronului, precum și 11 -HSD2 pot fi considerate drept unul dintre factorii de prognostic slab la pacienții cu cancer pulmonar, iar studiile în acest domeniu interesant sunt în curs de desfășurare. Rolul aldosteronului asupra sistemului cardiovascular și a tulburărilor acestuia
Inițial, se credea că aldosteronul reglează homeostazia sodiului și apei în organism, în principal prin acțiunea sa la nivelul rinichilor. Cu toate acestea, rezultatele mai multor studii au arătat că aldosteronul induce direct fibroza miocardică și vasculară, ducând la creșterea morbidității și mortalității, independent de hipertensiunea sistemică sau starea electrolitică anormală. S-a raportat că fibroza țesutului cardiac dependent de aldosteron este mediată de activarea NADPH oxidazei, producția de țesut miocardic a speciilor reactive de oxigen (ROS) datorită acțiunii aldosteronului și mediatorii proinflamatori. Într-un model de infarct miocardic la șobolan, infarctul miocardic a dus la o creștere de 2-ori a nivelurilor de ARNm al aldosteron sintazei (CYP11B2) și o creștere de 37-ori a nivelurilor de aldosteron plasmatic. La pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, au fost detectate, de asemenea, niveluri crescute de ARNm MR și proteine în ventriculul stâng al inimii în deficiență. S-a raportat, de asemenea, o expresie crescută a RM în țesutul atrial de la pacienții cu fibrilație atrială. În plus, 11 -HSD2 a fost supraexprimat în ventriculul stâng al șobolanilor cu fibroză miocardică și în țesutul atrial de la pacienții cu fibrilație atrială. De remarcat, nivelurile de ARNm de colagen de tip 1 și 3 au fost semnificativ mai mari la șobolanii predispuși la accident vascular cerebral hipertensivi spontan decât la șobolanii de control. În inimile normale, cardiomiocitele sunt ocupate în mod constant de glucocorticoizi endogeni din cauza nivelurilor relativ scăzute de expresie 11 -HSD2. Astfel, MR ocupată de glucocorticoizi endogen poate oferi un efect protector în raport cu activarea MR mediată de aldosteron, deși există controverse în acest sens. În plus, s-a raportat că tratamentul cu spironolactonă blocant MR reduce semnificativ riscul de deces secundar la insuficiență auditivă progresivă și moarte subită în insuficiența cardiacă și ameliorează diferite simptome ale insuficienței cardiace. Acest lucru se datorează în principal pierderii de potasiu mediată de spironolactonă și prevenirii fibrozei miocardice.
Click aici pentru a cumparaprodusele Suplimente Cistanche
Acțiunile aldosteronului asupra celulelor musculare netede vasculare și semnificația lor în vasculopatie
Prezența MR în sistemul vascular uman a fost raportată pentru prima dată în 1986 de Sasano și colab. Ulterior, s-a raportat că MR este prezentă nu numai în celulele endoteliale ale sistemului vascular uman, ci și în celulele musculare netede. Remodelarea structurală vasculară a fost raportată, de asemenea, în arterele mici și mijlocii rezistente la pacienții cu aldosteronism primar, comparativ cu cei cu hipertensiune arterială primară, sugerând că RM în celulele musculare netede poate media direct procesul de remodelare vasculară. De asemenea, am demonstrat anterior că aldosteronul promovează expresia MDM2, o proteină nucleară implicată în prevenirea ciclului celular mediat de p53-, care este ulterior atenuată de blocantul receptorului de aldosteron eplerenonă. În plus, rezultatele noastre in vivo au arătat, de asemenea, că expresia MDM2 a fost semnificativ mai mare în celulele musculare netede ale arterelor mici APA decât în adenoamele nefuncționale și glandele suprarenale normale. Remodelarea vasculară mediată de aldosteron a fost, de asemenea, raportată în celulele musculare netede ale modelelor de șoareci knockout MR. În plus, căile mediate de MR au fost, de asemenea, asociate cu activitatea 11 -HSD2, deși la niveluri scăzute de expresie. Sa raportat, de asemenea, că MR este implicată în proliferarea SMC prin semnalizarea Rho-kinazei, semnalizarea factorului de creștere placentar, gal{{ 10}} și căile int-alfa 5. Descoperirile de mai sus sugerează că antagoniştii MR joacă un rol cheie în prevenirea remodelării vasculare şi a dezvoltării unor boli cardiovasculare ulterioare, independent de nivelurile plasmatice de aldosteron.
Aldosteron Acțiuni asupra bolii cronice de rinichi
Am raportat anterior că prevalența bolii renale cronice (IRC) la pacienții cu PA a fost semnificativ mai mică înainte de tratamentul cu PA decât după tratament pe parcursul perioadei de urmărire de 12-lună. Pacientii cu adenom producator de aldosteron si hiperaldosteronism bilateral (BHA) au avut o prevalenta crescuta a CKD datorita unei rate estimate reduse de filtrare glomerulara (eGFR), care a atins aproximativ 20 la suta. Rezultatele de mai sus sugerează, de asemenea, un efect semnificativ al PA asupra patogenezei CKD. Nivelurile plasmatice crescute de aldosteron au fost raportate a fi unul dintre factorii de risc majori pentru dezvoltarea leziunilor renale umane, care pot fi atenuate prin terapia cu antagonişti MR. De exemplu, afectarea renală confirmată histologic la pacienții cu APA este mai pronunțată decât se aștepta din evaluarea renală preoperatorie. Activarea RM poate provoca, de asemenea, disfuncție endotelială renală caracterizată prin activare inflamatorie, vasodilatație afectată și fibroză. În plus, glomeruloscleroza mediată de MR poate reduce capacitatea de oxigenare capilară, ducând în cele din urmă la leziuni renale ischemice. Spironolactona, unul dintre blocanții MR, a fost, de asemenea, raportat că atenuează scăderea eGFR și severitatea leziunilor histopatologice, protejând în cele din urmă pacienții de potențialele leziuni renale ischemice. S-a raportat, de asemenea, că spironolactona exercită efecte renoprotectoare prin reducerea proteinuriei. Eplerenona, un alt antagonist MR cu efecte atenuate în CKD, a fost raportată a fi mai selectivă pentru MR în comparație cu spironolactona, care se leagă și de receptorii de progesteron. Eplerenona este un antagonist MR nou dezvoltat, care este mai selectiv pentru MR în comparație cu spironolactona și eplerenona, iar efectul său antihipertensiv a fost demonstrat în studii in vitro. Rezultatele din studiile clinice de fază III cu eplerenonă au demonstrat, de asemenea, eficacitatea acesteia nu numai la pacienții cu hipertensiune arterială, ci și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și microalbuminurie, ceea ce ar putea face, de asemenea, eplerenona o opțiune de tratament medicamentos pentru pacienții cu BRC.
Herba Cistanche
Patologia aldosteronismului primar
Aldosteronismul primar reprezintă 5-10 procente din toți pacienții hipertensivi și este considerată una dintre cele mai frecvente tulburări endocrine din această perioadă. Având în vedere efectele adverse directe ale aldosteronului asupra diferitelor țesuturi menționate mai sus, depistarea precoce și tratamentul pacienților cu PA este mai critic decât alte tulburări hipertensive. În plus, clarificarea caracteristicilor patologice ale leziunilor precoce sau prodromale în aldosteronismul primar este esențială pentru a stabili un management clinic adecvat al pacienților cu PA. Acest lucru va oferi, de asemenea, beneficii clinice pentru pacienții care nu îndeplinesc criteriile clasice pentru PA, având în vedere efectele adverse sistemice ale excesului de aldosteron independent de tensiunea arterială și nivelurile serice de electroliți, precum și frecvența ridicată a PA în populația generală. Prin urmare, vom discuta cele mai recente evoluții în patologia aldosteronismului primar în secțiunile următoare.
Mutații somatice la pacienții cu PA
Un concept nou în patologia PA este că marea majoritate a celulelor corticosuprarenale implicate în producția și secreția autonomă de aldosteron au mutații somatice în canalele ionice sau pompe, inclusiv subfamilia de canale întregi de potasiu J membru 5 (KCNJ5), subunitatea 1D a canalului voltaj de calciu ( CACNA1D), ATPază Na plus /K plus subunitatea de transport 1 (ATP1A1) și membrana plasmatică ATPază Ca2 plus transport 3 (ATP2B3), așa cum s-a descris anterior. Rezultatele de mai sus sugerează, de asemenea, semnificația sau importanța acestor mutații somatice în patologia PA. În plus, s-a raportat că prevalența mutațiilor somatice la pacienții cu PA depinde de rasa sau etnia pacientului, iar caracteristicile clinicopatologice și histopatologice diferă între mutațiile somatice. De exemplu, mutațiile KCNJ5 sunt cele mai frecvente dintre toate mutațiile somatice raportate la pacienții cu PA, dar sunt, de asemenea, mai frecvente la pacienții APA din Asia de Est, cu o prevalență de aproape 70% din toți pacienții cu PA, comparativ cu 38% la pacienții caucazieni. Pe de altă parte, mutațiile ATP1A1 și CACNA1D au fost mai frecvente la caucazieni decât la pacienții cu PA din Asia de Est.
Mutațiile din KCNJ5, care codifică K plus canalul 4 care se redresează în interior, duc la creșterea permeabilității Na plus, care, la rândul său, duce la depolarizarea susținută a membranei celulare a celulelor producătoare de aldosteron. Această membrană celulară depolarizată induce Ca2 citoplasmatic plus influxul ca al doilea mesager, care inițiază în cele din urmă biosinteza aldosteronului. mutațiile în CACNA1D codifică canalul de calciu de tip l -subunitatea CaV1.3, care reglează homeostazia calciului intracelular. mutațiile în gena ATP1A1 subunității Na plus /K plus -ATPaza 1 conduc la afluxul de calciu prin modificarea homeostaziei sodiului și potasiului. mutațiile în ATP2B3 afectează direct starea Ca2 plus transportul în membrana plasmatică a pompei de calciu, crescând astfel nivelurile de calciu citoplasmatic. Toate acestea modifică nivelurile intracelulare de Ca, ducând în cele din urmă la producția excesivă de aldosteron în celulele mutante.
Mutații somatice în glandele suprarenale normale
Mutațiile somatice sunt prezente nu numai în APA, ci și în APM-uri în ZG-uri corticale adrenosuprarenale normale. Am raportat anterior prezența mutațiilor somatice în 21/61 APM (34 la sută) din celulele ZG adrenocorticale normale, inclusiv 14 mutații CACNA1D; 3 mutații ATP2B3, 2 mutații ATP1A1 și 2 mutații CACNA1D și ATP2B3 simultane. În celulele ZG adrenocorticale normale, au existat 6 mutații CACAN1D și 2 ATP1A1, iar mutații somatice au fost găsite, de asemenea, în 8/23 APM (35 la sută). În plus, mutațiile somatice în KCNJ5 au fost detectate în 5 APM-uri în ZG adrenocortical adiacent APA-urilor nepatologice. Pe de altă parte, îmbătrânirea a fost raportată ca unul dintre factorii potențiali pentru dezvoltarea APM, deoarece numărul de APM în ZG normale crește odată cu îmbătrânirea. Acest lucru sugerează, de asemenea, o asociere între îmbătrânire și mutațiile somatice ale genelor înrudite în dezvoltarea APM-urilor suprarenale umane, dar sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica.
Cistanche standardizate
Diferențierea între APM, APN și micro APA
Un număr tot mai mare de cazuri de PA sunt diagnosticate clinic prin prelevarea de probe de venă suprarenală, dar majoritatea leziunilor nu sunt întotdeauna detectate la imagistica CT de rutină. Aceste așa-numite „leziuni CT negative” includ APDH, APN, APM și micro APA producătoare de aldosteron, care trebuie confirmate printr-un examen histopatologic detaliat. După cum sa menționat mai sus, secțiunile de țesut colorate cu H&E pot distinge histopatologic APN de APM; totuși, micro-APA prezintă, de asemenea, caracteristici histologice similare cu APN sau APM și au fost raportate a fi mai mici de 10 mm în dimensiune maximă și vizibile numai atunci când sunt examinate pe secțiuni de țesut colorate cu H&E de rutină. Prin urmare, diferențierea definitivă între APN/APM și micro-APA ar trebui să se bazeze pe o analiză histopatologică detaliată, inclusiv pe imunohistochimia validată CYP11B2. Un gradient de modele de imunoreactivitate CYP11B2 de la extern la intern poate fi detectat în APN/APM-uri non-tumorigenice, în timp ce polaritatea acestui model unic de expresie CYP11B2 nu poate fi niciodată detectată în micro-APA tumorigene.
Asocieri potențiale între APM, APN și APA
Odată cu detectarea APM, asocierile dintre aceste leziuni producătoare de aldosteron în fiecare subtip au fost raportate recent. Într-adevăr, nu a fost raportată nicio cale de tranziție stabilită de la o leziune la alta. Cu toate acestea, constatările noastre raportate anterior arată că atât APN, cât și APM au un profil similar de mutație somatică, adică mutațiile CACNA1D au fost detectate în mod predominant, deși APM și APN nu au fost, de asemenea, bine distinse în momentul analizei. Rezultatele de mai sus sugerează, de asemenea, că poate exista o cale de tranziție non-tumorigenică între APN și APM. Cu toate acestea, dacă APN-urile non-tumorigenice pot fi transformate în APA tumorigene rămâne necunoscut, deoarece modelul major de mutație somatică KCNJ5 al APA este comparat cu modelul major de mutație somatică CACNA1D al APN-urilor.
Morfologia adenomului producator de aldosteron
Cortexul suprarenal normal este format din ZG, ZF și zona reticulară (ZR) din exterior spre interior, dar atunci când celulele corticale normale se diferențiază sau se dezvoltă în noduli sau tumori, inclusiv leziuni producătoare de aldosteron, celulele acestor leziuni sunt de obicei un amestec complex de celule care imită celulele corticale normale, în special celulele ZF și ZR. Ne-am referit recent la aceste celule care imită celulele ZF și ZG/ZR ca celule clare și compacte, mai degrabă decât celulele ZG sau ZF, pentru a evita potențiala confuzie și posibil să facă aluzie la caracteristicile funcționale ale termenilor desemnați mai sus. Celulele dense au un nucleu relativ ridicat și lipide eozinofile citoplasmatice sărace. În schimb, celulele clare au un raport nucleu-citoplasmă relativ scăzut și o citoplasmă bogată în lipide. În APA, am demonstrat anterior că APA-urile mutante KCNJ5 constau în principal din celule clare în comparație cu APA-urile de tip sălbatic KCNJ5. În plus, intensitatea relativă a răspunsului imun CYP11B2 a fost corelată în mod semnificativ și pozitiv cu numărul de celule clare, în special în APA mutante KCNJ5. Pe de altă parte, am demonstrat, de asemenea, că APA-urile mutante ATP1A1 și CACNA1D constau din celule mai dense decât celulele clare. În schimb, APA-urile mutante ATP2B3 au constat în principal din celule tumorale hialine, în aceeași măsură ca APA-urile mutante KCNJ5. În APM sau APN, 13 din 32 de noduli sau micronoduli constau în principal din celule dense și 18 din 32 de noduli constau în principal din celule clare. Genotipul dominant CACNA1D a avut un raport mai mic dintre celulele hialine și celulele dense în comparație cu APA cu mutația genotipului dominant KCNJ5. Leziunile producătoare de aldosteron în APDH constau din celule ZG morfologic normale, nu celule dense sau hialine.
Extract de CistancheșiPudra de Cistanche
Corelații clinicopatologice ale leziunilor producătoare de aldosteron
APA și BHA reprezintă marea majoritate a cazurilor clinice evidente de PA, care de obicei nu prezintă dificultăți de diagnostic pentru majoritatea clinicienilor care gestionează pacienții cu PA. Cu toate acestea, unii pacienți cu activitate suprimată a reninei plasmatice, dar cu niveluri plasmatice normale sau ușor crescute de aldosteron au fost raportați că au tensiune arterială normală. APM-urile sunt de obicei detectate în ZG suprarenocortical normal, rezultând producția fiziologică de aldosteron. Cu toate acestea, s-a raportat, de asemenea, că APM-urile sunt găsite în ZG normale adiacente leziunilor APA, sugerând că APM-urile sunt independente de Autoren. Mai mult, așa cum sa menționat mai sus, APM-urile suferă frecvent mutații somatice, iar numărul lor crește odată cu vârsta. Descoperirile de mai sus sugerează că APM fiziologice dependente de renină se pot dezvolta în APM patologice dependente de renină din cauza îmbătrânirii sau a tulburărilor genetice, ceea ce ar putea explica, de asemenea, tensiunea arterială normală în PA. În plus, aria APM-urilor sau APN-urilor a fost mai mare la pacienții cu IHA decât la pacienții normali, sugerând că APM-urile patologice pot fi, de asemenea, asociate cu schimbarea de la PA normal la dominant, dar sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica acest lucru.
Xin Gao1. Yuto Yamazaki1, Yuta Tezuka2,3, Kei Omata2,3, Yoshikiyo Ono3, Ryo Morimoto3, Yasuhiro Nakamura4, Takashi Suzuki5, Fumitoshi Satoh2,3, și Hironobu Sasano1.
Departamentul de Patologie, Universitatea Tohoku, Școala Absolventă de Medicină, Sendai, Miyagi, Japonia
Divizia de hipertensiune clinică, endocrinologie și metabolism, Școala de Medicină a Universității Tohoku, Sendai, Miyagi, Japonia
Divizia de Nefrologie, Endocrinologie și Medicină Vasculară, Spitalul Universitar Tohoku, Sendai, Miyagi, Japonia
Divizia de Patologie, Facultatea de Medicină, Universitatea Medicală și Farmaceutică Tohoku, Sendai, Miyagi, Japonia
Departamentul de Patologie și Histotehnologie, Școala Absolventă de Medicină a Universității Tohoku, Sendai, Miyagi, Japonia
