Partea a doua| Un inhibitor al NF-kB și un agonist al AMPK: Predicția rețelei și integrarea multi-omică pentru a obține căi de semnalizare pentru acteozidă împotriva bolii Alzheimer
Mar 04, 2022
Pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com
Partea a doua|Acteozide: cum să tratezi boala Alzheimer ca unul dintre ingredientele eficiente ale Cistanche?
Faceți clic pe pulbere de extract de Cistanche pentru memorie
DISCUŢIE
Boala Alzheimereste o boală progresivă cu disfuncție neuronală și cognitivă cu mecanisme complexe dereglate (Fakhri și colab., 2020). Dovezi acumulate au demonstrat că există o asociere semnificativă între inflamația cauzată de microglia din creier. Microglia sunt macrofage din creier (Afridi și colab., 2020) care ar putea fi activate într-un fenotip inflamator M1 clasic, caracterizat prin secreție îmbunătățită de citokine proinflamatorii (Hanslik și Ulland, 2020). În consecință, activarea excesivă a M1 ar putea accelera deteriorarea neuronilor și neurodegenerarea și chiar exacerbareaBoala Alzheimer(Bagheri-Mohammadi, 2020). Astfel, este imperativ să se caute noi abordări terapeutice care să vizeze controlul punctelor de polarizare a microgliei, astfel încât să ofere beneficii adaptive.
Lucrările noastre anterioare au verificat acest lucruActeozidare efecte semnificative asupra îmbunătățirii capacității de învățare și memorie și asupra protecției neuronilor la șobolani (Chen Y. et al., 2020). În mod constant, studiul de față a demonstrat căActeozidar putea ameliora diskinezia indusă de AlCl3-și tulburarea sistemului colinergic la peștele-zebra. Emoţionat,Acteozida prezentat activități antiinflamatorii remarcabile în celulele BV-2 induse de LPS.
Acteozida suprimat polarizarea M1 prin inhibarea căii NK-kB. Pe lângă calea NF-κB, analiza ARN-seq și HPLC-Q-TOF-MS a descoperit, de asemenea, că tratamentul cu Acteoside ar putea afecta biosinteza argininei, precum și biosinteza pantotenatului și CoA. S-a raportat pe scară largă că iNOS ar putea metaboliza Arg în NO și citrulină, în timp ce Arg-1 ar putea hidroliza Arg în ornitină și uree, care sunt asociate cu repararea neuronilor (Rath și colab., 2014). Stimularea LPS a condus la reglarea în sus a iNOS (Figura 2D) și la reglarea în jos a Arg-1 (Figura 2E), ducând la creșterea nivelului de NO (Figura 2C). Datele au descoperit că ACT a atenuat nivelul crescut de NO prin biosinteza argininei.
Acidul pantotenic (PA) este substratul primar pentru pantotenat kinaza (Kumar et al., 2020) și metabolitul care limitează viteza în biosinteza CoA. PA este precursorul obligatoriu al acetil-CoA, care este de o importanță deosebită pentru neuronii colinergici (Xu et al., 2020) și participă la ciclul acidului tricarboxilic (TCA) (Atamna, 2004). Studii recente au arătat că concentrațiile crescute de CoA ar duce la modificarea morfologiei mitocondriale și la un conținut mai scăzut de ATP (Kumar și colab., 2020). Celulele BV-2 induse de LPS au prezentat o scădere a numărului de mitocondrii și o schimbare a formei mitocondriale. După inducerea LPS, producția de ROS în celulele BV-2 a crescut. Apoi, ROS supraîncărcat a făcut ca fosfolipidele membranei să fie atacate de radicalii liberi (Magnani et al., 2020), ducând la pierderea MMP și, la rândul său, la disfuncția mitocondrială și la epuizarea ATP. A fost remarcabil faptul că tratamentul cu ACT a atenuat scăderea conținutului de MMP și ATP. Aceste date au sugerat că ACT a indus disfuncția mitocondrială prin reglarea biosintezei pantotenatului și CoA.
S-a raportat pe larg că polarizarea microgliei este strâns asociată cu metabolismul celular (Orihuela et al., 2016). În special, ca centru metabolic, mitocondriile joacă roluri remarcabile în reglarea metabolismului celular. Recent, mitocondriile au fost poziționate ca un punct determinant cheie în polarizarea microgliei (Harry et al., 2020). Pentru a înțelege mai bine mecanismul ACT, am judecat axa funcțională a mitocondriilor prin Western blot. A dezvăluit căACTdisfuncție mitocondrială indusă prin activarea axei AMPK /PGC-1/UCP-2.
PGC-1 și UCP-2 sunt ambele legate de biogeneza mitocondrială (Uittenbogaard și Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot și colab., 2019) și pot fi considerate ca fiind principalii regulatori ai ROS (Jamwal). et al., 2020). Rapoartele au indicat că biogeneza mitocondrială mediată de PGC-1 -și reducerea ROS sunt dependente de inducerea UCP-2 (Uittenbogaard și Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot și colab., 2019; Jamwal și colab., 2020) . Din cauza supraîncărcării ROS, expresia PGC-1 și UCP{-2 a fost reglată în jos în celulele BV-2 induse de LPS. A sugerat căACTar putea elimina ROS excesiv prin PGC-1 și UCP{-2, restabilind astfel funcția mitocondrială. Conform literaturii de specialitate, alterarea PGC-1 în celulele BV-2 ar putea contribui la reglarea polarizării. Interesant, raportul anterior a constatat că creșterea expresiei PGC-1 a inhibat activitatea NF-κB în celulele BV-2 induse de LPS (Yang și colab., 2017), ceea ce a calificat relația dintre PGC{{ 9}} și NF- κB în studiul nostru.
Expresia PGC-1 este afectată de proteinele căii din amonte, cum ar fi AMPK. AMPK este o proteină cheie pentru menținerea homeostaziei celulare (Qiu și colab., 2020), jucând diverse roluri în promovarea polarizării M2 a microgliei (Chu et al., 2019). Modulează căile metabolice în celule (Szewczuk și colab., 2020). Am aflat caActeozida promovat activarea AMPK. În același timp, aplicarea compusului C (inhibitor de AMPK) a blocat efectul ACT asupra atenuării excesului de NO indus de LPS. Prin urmare, ACT a suprimat și polarizarea M1 stimulată de LPS prin calea de semnalizare AMPK.
Este prima dată când se raportează mecanismul ACT privind reglarea polarizării microgliei (Figura 6). Datele au susținut că ACT ar putea fi dezvoltat ca agent terapeutic pentru bolile neurodegenerative asociate cu neuroinflamația, cum ar fi AD. În special, am legat polarizarea microgliei cu metabolismul celular, explicând efectul ACT prin alterarea funcției mitocondriilor. Identificarea acestei axe metabolice, ca țintă a unei entități unice, poate duce la abordări terapeutice mult mai bune împotriva polarizării microgliei M1, în special înBoala Alzheimer.
DECLARAȚIE DE ETICĂ
Studiul pe animale a fost revizuit și aprobat de Comitetul de etică a animalelor din China Pharmaceutical University
CONTRIBUȚIILE AUTORILOR
Y-QL, YC, Y-YS și S-QJ au realizat conceptualizarea și metodologia. Y-QL a efectuat pregătirea probei. Y-QL, S-QJ, Y-YS și S-SW au efectuat lucrări experimentale și de conservare a datelor. Y-QL, YC și X-LJ au efectuat scrierea și pregătirea proiectului original. FL și PL au efectuat supraveghere, revizuire și editare. Toți autorii au contribuit la articol și au aprobat versiunea trimisă.
FINANȚAREA
Această lucrare a fost susținută de granturi de la Programul național de cercetare și dezvoltare cheie din China (2019YFC1711000), Fundația Națională de Științe Naturale din China (nr. 81860773 și 81873185), Fundația de Științe Naturale din provincia Jiangsu (nr. BK20181327) și Xinjiang Science Fondul pentru proiectul tinerilor distinși (nr. 2018Q003).
MULȚUMIRI
Autorii au fost recunoscători lui PZ, H-YW, Yu-Meng Shen și Wei Jiang pentru asistența tehnică, precum și Jia-Lin Yu pentru lustruirea ei.
