Partea a doua Postbiotice și boli de rinichi

Postbiotice în boli non-renale

Datele din studiile postbiotice pe oameni sunt limitate. Salminen și colab. a discutat recent despre studiile clinice postbiotice la adulți și cohortele pediatrice identificate în înregistrarea Cochrane Centrală a studiilor controlate și într-o bază de date MEDLINE de căutare pentru studii controlate randomizate (RCT), studii de cohortă și meta-analiză la adulți și copii [5] (Tabelele). 1 și 2) [24–54]. Ei au identificat cincisprezece studii clinice cu postbiotice. Trei studii au testat postbioticele în bolile intestinale, acestea fiind două în sindromul colonului iritabil (IBS) și unul în diareea cronică. În cinci studii, postbioticele au fost folosite pentru a trata bolile pulmonare și respiratorii. Restul celorlalți au implicat pacienți cu cancer, icter obstructiv, tuberculoză și Helicobacter pylori. Trei dintre ele și-au propus să trateze stresul cronic sau să îmbunătățească răspunsul inflamator și performanța în timpul antrenamentului [31]. Dintre aceste studii, unsprezece au folosit bacterii inactivate și patru lizate bacteriene.

Mai multe studii au raportat eficacitatea administrării orale. Lactobacillus acidophilus inactivat la pacienții Helicobacter pylori pozitivi tratați cu rabeprazol, claritromicină și amoxicilină a dus la o rată de eradicare mai mare decât antibioticele singure (p=0.02) [24]. La pacienții cu IBS, un Bifidobacterium bifidum MIMBb75 inactivat cu căldură a scăzut durerea față de grupul placebo [26]. Pacienții cu diaree cronică tratați cu L. acidophilus LB (Lacteol Fort) ucis de căldură au prezentat, de asemenea, simptome îmbunătățite [27]. Studenții la medicină tratați cu tulpina CP2305 de L. gasseri inactivată la căldură au arătat o reducere semnificativă a anxietății și a tulburărilor de somn (p < 0,05) [30]. La sugarii prematuri, un RCT a observat o incidență redusă a distensiei abdominale și a calprotectinei fecale inferioare (p=0.001) atunci când a fost tratat cu formulă fermentată de Bifidobacterium breve și S. thermophilus [44]. O revizuire sistematică care a luat în considerare patru studii la sugari sănătoși a arătat că formula fermentată ar putea oferi beneficii pentru simptomele gastrointestinale [55]. O meta-analiză a patru RCT care au implicat copii cu gastroenterită acută a raportat că Lactobacillus acidophilus LB inactivat cu căldură a redus durata diareei la pacienții spitalizați, dar nu la pacienții ambulatori, în comparație cu placebo [45-47]. Într-un studiu postbiotic, Lacticaseibacillus paracasei CBA L74 inactivat la căldură a prevenit bolile infecțioase comune la copiii care mergeau la grădiniță, probabil prin stimularea imunității înnăscute sau dobândite [49]. Un alt studiu clinic a confirmat că suplimentarea cu lapte degresat de vacă fermentat cu L. paracasei CBA L74 ar putea fi o abordare validă pentru prevenirea bolilor infecțioase comune la copii [50]. În cele din urmă, un studiu a investigat suplimentarea formulei pentru sugari cu L. celebrul GG viabil sau inactivat termic și a constatat că numai viabil L. faimosul GG ar putea fi o strategie eficientă pentru tratarea alergiei la laptele de vacă și a eczemei ​​atopice [52].

În general, există dovezi limitate care sugerează că postbioticele pot avea efecte benefice în tratamentul bolilor și acest lucru trebuie investigat în detaliu în studii clinice controlate bine concepute.

Click aici pentru a afla ce este Cistanche

Postbiotice în bolile de rinichi

Din cunoștințele noastre, nu există studii pe oameni efectuate până acum care să investigheze utilizarea postbioticelor în bolile de rinichi. Cu toate acestea, o căutare PubMed efectuată în mai 2022 a identificat mai multe studii preclinice care au examinat rolul și funcția postbioticelor în bolile legate de rinichi la modele animale (materiale suplimentare). În această căutare, am găsit și manuscrise publicate între 2020–2022 care au folosit termenul „postbiotic” pentru a se referi la compuși care nu ar fi considerați postbiotici conform definiției consensului din 2019 [5]. În acest sens, acidul butiric acid gras cu lanț scurt (SCFA) și derivatul său N-[2-(2-Butirilamino-etoxi)-etil]-butiramida (BA-NH-NH-BA) sunt produse de Cutibacterium acnes și raportate că solubilizează fosfatul de calciu [56]. Un studiu care a aplicat BA-NH-NH-BA local într-un model murin de mâncărime uremică, a considerat acest compus ca un postbiotic [56]. Cu toate acestea, aceasta nu este conformă cu noua definiție propusă de grupul ISAAP, deoarece un metabolit microbian purificat în sine nu poate fi considerat un postbiotic [56].

Mai multe studii despre postbiotice și boli de rinichi nu au fost foarte informative, deoarece au studiat animale sănătoase sau au fost prea preliminare și nu au abordat in vivo și consecințele funcționale după administrare. La șoarecii în vârstă sau adulți, tratamentul cu probiotice sau mix de probiotice și postbiotice (tulpini de Lactobacillus și Bifidobacterium și compușii lor postbiotici selectați pentru o potențială activitate antioxidantă) a scăzut stresul oxidativ, așa cum este evaluat de MDA (malondialdehidă) în rinichi [57]. Cu toate acestea, un impact asupra funcției renale nu a fost evaluat și dacă combinația de postbiotice cu probiotice adăugate sau nu la impactul probioticelor singure nu a fost evaluat în mod oficial, deși o tendință către un impact mai mare a fost observată în grupurile cu doze mai mari.

Cincisprezece săptămâni de dietă suplimentată cu un postbiotic bazat pe bacterii lactice la iepuri masculi sănătoși nu au fost asociate cu diferențe în parametrii funcției renale, inclusiv ureea serică și creatinina [58]. Pe baza designului, acest studiu ar trebui să fie considerat un studiu de siguranță, deoarece impactul asupra unei stări de boală nu a fost evaluat.

OM postbiotic-85 este un lizat standardizat de 21 de tulpini bacteriene, adesea găsite în căile respiratorii umane, care este supus unor studii clinice pentru diverse afecțiuni respiratorii și a fost deja autorizat în mai multe țări europene [59]. EMA își limitează utilizarea la prevenirea infecțiilor respiratorii recurente [60]. Un studiu clinic care investighează copiii după primul episod de sindrom nefrotic idiopatic nu este încă recrutat (NCT05044169), dar intenționează să înscrie 83 de pacienți cărora li se va administra OM-85 timp de 6 luni după remisiune, cu un obiectiv primar de un rata de supraviețuire fără recidivă anuală. Deoarece recidiva sindromului nefrotic este frecvent precedată de infecții, se presupune că OM-85 reduce incidența infecțiilor respiratorii bacteriene și, prin urmare, reduce recidivele legate de infecție. Din păcate, nu a fost luată în considerare o comparație cu placebo, ceea ce a făcut ca rezultatele studiului să fie dificil de interpretat. În celulele epiteliale cultivate, inclusiv celulele de maimuță Vero E6 derivate din rinichi, OM-85 a reglat în jos ACE2 și TMPRSS2 și, ca urmare, a inhibat infecția cu celulele SARS-CoV-2 [61]. Deși aceste rezultate sunt promițătoare, absența studiilor in vivo și clinice împiedică translabilitatea și aplicabilitatea acestor observații. În ciuda datelor în general slabe și preliminare despre postbiotice și boli de rinichi, au fost raportate rezultate promițătoare, în principal preclinice, pentru postbiotice în hiperoxalurie, AKI, boala renală indusă de dieta bogată în grăsimi și hipertensiune arterială, așa cum se discută mai jos.

Cistanche tubulosa

Postbiotice în hiperoxalurie: lizate de Oxalobacter formigenes

În hiperoxalurie, absorbția crescută de oxalat din dietă sau producția endogenă de oxalat are ca rezultat creșterea excreției urinare de oxalat care poate duce la urolitiază de oxalat de calciu (CaOx) și formarea de cristale de CaOx în țesutul renal, care poate duce la calcule renale și, eventual, la insuficiență renală. și depunerea sistemică de CaOx sau oxaloză [62]. Cristalele de CaOx pot provoca leziuni renale, inflamație și obstrucție tubulară care conduc la pierderea progresivă a funcției renale, conducând în cele din urmă la necesitatea terapiei de înlocuire a rinichilor în cazurile cele mai severe [63–65]. Hiperoxaluria rezultă fie dintr-o supraproducție hepatică de oxalat cauzată de tulburări genetice ale metabolismului glioxilatului (hiperoxalurie primară) sau din ingestia de precursori de oxalat, fie dintr-o absorbție intestinală crescută de oxalat (hiperoxalurie secundară). Hiperoxaluria secundară este mai frecventă și de obicei mai ușoară decât hiperoxaluria primară și poate fi tratată cu o dietă (dietă cu conținut scăzut de oxalat, calciu). Cu toate acestea, hiperoxaluria poate provoca AKI dacă ingestia de oxalat este brusc excesivă (de exemplu, sucuri), mai ales dacă aceasta este legată de scăderea disponibilității de calciu intestinal (de exemplu, în timpul malabsorbției grăsimilor, deoarece grăsimile chelați calciul), deoarece cristalele de oxalat de calciu intestinal nu sunt absorbite, ci excretate în fecale. .

Hiperoxaluria primară de tip 1 (PH1) este o boală genetică rară cauzată de o activitate deficitară a enzimei alanin-glioxilat transaminazei hepatice. Fiind cea mai severă formă de hiperoxalurie, s-au făcut eforturi considerabile pentru a dezvolta noi terapii. Opțiunile actuale de tratament pentru PH1 sunt suboptimale. Până în prezent, tratamentele de susținere se concentrează pe aportul ridicat de lichide și inhibitorii de cristalizare, precum și pe tratamentele cu piridoxină [66]. Eventuala dezvoltare a insuficienței renale este, totuși, asociată cu oxaloză și moarte prematură. Transplantul hepatic restabilește activitatea hepatică alanin-glioxilat transaminazei. Terapiile noi bazate pe interferența ARN (ARNi) pot viza enzimele în amonte și pot reduce sau preveni producția de oxalat. Pentru aceasta, lumasiran, care vizează glicolat oxidaza hepatică (GO) este deja aprobat de EMA și FDA, în timp ce nedosiranul, care vizează lactat dehidrogenază hepatică A (LDH-A) este în prezent supus unor ECR [67].

Extract de Cistanche și pulbere de Cistanche

Probioticele și, mai recent, postbioticele au fost studiate pentru terapia hiperoxaluriei preclinice și PH uman. O. formigenes este o bacterie anaerobă găsită în intestin care ar putea ajuta la reducerea riscurilor de apariție a calculilor urinari de oxalat [68,69]. O. formigenes se bazează exclusiv pe oxalat pentru creșterea sa și este o bacterie cheie degradatoare de oxalați care previne toxicitatea renală la animalele hrănite cu o dietă bogată în oxalat de plante [69]. Studiile clinice sugerează o asociere între absența O. formigenes în intestin și dezvoltarea bolii calculilor de oxalat și hiperoxalurie [70–72]. Interesant, tratamentul fie cu O. formigenes întregi pentru a coloniza intestinul (de exemplu, probiotice), fie cu lizate de O. formigenes încapsulate (adică, postbiotice) a redus excreția urinară de oxalat la șobolani [73]. Colonizarea artificială sau naturală a șobolanilor Sprague-Dawley de control cu ​​O. formigenes a promovat degradarea oxalatului și există, de asemenea, dovezi pentru interacțiunea fizică cu mucoasa care inițiază secreția colonică de oxalat. Excreția urinară de oxalat a fost, de asemenea, scăzută. În studiile pe termen lung, nefrocalcinoza a fost redusă [74]. În mod interesant, calciul alimentar a influențat capacitatea de a menține colonizarea O. formigenes, care a fost persistentă doar atunci când calciul alimentar a fost scăzut, adică atunci când cantitatea de calciu disponibilă pentru a se lega de oxalat a fost scăzută [73]. Acest lucru ar crea o problemă pentru eficacitatea terapiei cu O. formigenes vii, deoarece beneficiile potențiale ale O. formigenes asupra absorbției oxalatului în intestin ar putea fi compensate de necesitatea de a menține o dietă săracă în calciu. Beneficiile probioticelor ar putea fi reproduse prin utilizarea lizatelor liofilizate de O. formigenes încapsulate cu acoperire enterică postbiotică de două ori pe zi timp de cinci zile, care au redus, de asemenea, excreția urinară de oxalat cu 50% și au susținut secreția de oxalat în colon la șobolanii hiperoxaluric cu insuficiență renală [73]. Lizatul de O. formigenes s-a presupus că are atât o funcție secretagogă, cât și un efect de degradare enzimatică asupra oxalatului luminal. Capsulele de gelatină utilizate în studiu au conținut lizat liofilizat al tulpinii de O. formigenes, oxalil CoA și tiamină pirofosfat (8:1:1) și astfel se potrivesc definiției actuale ISAAP a unui postbiotic. Din păcate, nu este posibilă compararea rezultatelor obținute cu probioticul (O. formigenes viu) și cu cel postbiotic (O. formigenes mort înghețat), deoarece bacteriile moarte au fost testate doar la șobolani cu insuficiență renală indusă de nefrectomie unilaterală și nu la șobolani sănătoși. 73]. Aceste rezultate susțin ideea că postbioticul O. formigenes ar putea contribui la menținerea echilibrului dintre oxalatul renal și enteric [73], cu toate acestea, eficacitatea postbioticului ar trebui confirmată în studiile clinice. Dacă este eficient pentru reducerea încărcăturii de oxalat in vivo la oameni, O. formigenes postbiotic poate aborda mai multe dintre problemele asociate cu O. formigenes postbiotic: dificultatea de a crește și menține în viață un anaerob strict, impactul potențial negativ al dietelor care conțin calciu (un recomandarea actuală de prevenire a absorbției oxalaților) asupra menținerii colonizării O. formigenes in vivo și impactul negativ al cursurilor de antibiotice asupra colonizării O. formigenes [75,76]. Ca o barieră potențială suplimentară în calea succesului terapiei prebiotice cu O. formigenes, colonizarea este asociată cu o microbiotă mai complexă (diversitate alfa mai mare) și asocierea O. formigenes cu alți taxoni multipli cunoscuți, de asemenea, a fi stimulați de oxalat la rozătoare. modelează microbiota intestinală mai bine diferențiată de la pacienții cu și persoanele care trăiesc fără boală de calcul urinar [75,77,78]. Aceste descoperiri sugerează că O. formigenes poate proteja mai bine de bolile asociate cu oxalat în combinație cu alte componente ale microbiotei. În cele din urmă, postbioticele pot fi concepute care promovează această microbiotă asociată.

Supliment Cistanche

More recently, O. formigenes culture conditioned medium was found to increase oxalate uptake (>2,4 ori) în celulele intestinale umane Caco-2-BEE în comparație cu mediul de control [68]. În schimb, mediul condiționat din Lactobacillus nu a stimulat absorbția de oxalat. Creșterea observată a transportului de oxalat ar putea implica semnalizarea prin protein kinaza A (PKA), deoarece aceasta a fost inhibată de H89 și a necesitat transport de către un acid 4,4'-diizotiocianostilben-2,2'-disulfonic (DIDS) sensibil schimbător anionic. Există două schimbătoare anionice bine-cunoscute sensibile la DIDS: SLC26A2 (cunoscut și sub numele de SulfateAnion Transporter 1 și transportor de sulfat de displazie diastrofică, DIDST) și SLC26A6 (cunoscut și ca CFEX și PAT1). Knockout-ul SLC26A6 folosind siRNA a condus la o scădere cu 50% a transportului de oxalat în Caco-2-BEE tratat cu un mediu condiționat (68). Aceste rezultate nu au fost reproduse de alții (79), cu toate acestea, trebuie subliniat că ambele grupuri au testat diferite tulpini de O. formigenes despre care s-a demonstrat anterior că promovează intestinul de șoarece colonizat cu transportină de oxalat: tulpină de Oxalobacter din rumen de oaie (OxB, ATTC #35274) (68] și o tulpină umană de Oxalobacter (HC-1) (79) In vivo, la șoarecii PH1 tratați cu mediu condiționat cu O. formigenes, un postbiotic, (administrare rectală), excreția urinară de oxalat a fost redusă semnificativ (32,5 la sută) și secreția de oxalat colonic distal a crescut (42 la sută) (68Figura 3). Astfel, mediul condiționat postbiotic O. formigenes OxB, ATTC #35274 modulează transportul de oxalat atât în ​​celulele epiteliale intestinale umane cultivate in vitro, cât și in vivo în colonul murin. Cu toate acestea, aceste observații pot să nu se aplice altor tulpini de Oxalobacter. Un studiu mai recent a observat că creșterea fluxului de oxalat în colonul șoarecilor colonizați cu Oxalobacter viu a fost încă observată la șoarecii cu deficit de transportori apicali de oxalat Slc26a6 și Slc26a3/Dra (80], sugerând că ar putea fi implicați și alți transportatori de oxalat (79).

Postbiotic preparations of O. formigenes should not be confused with Oxabacttm, a lyophilized O. formigenes formulation that aims at colonizing the gut with live 0. formigenesOxabactrm is a capsule containing lyophilized O. formigenes, strain HC-1 (>10 la sută la<510colony forming units per dose). Since lyophilization does not kill bacteria, Oxabactrm is considered a probiotic. However, Oxabact will be discussed in certain detail as, similar to other prebiotics, the ratio of live/dead bacteria could change during the shelf life resulting in variable postbiotic contents whose contribution to any efficacy result remains understudied.

Oxabact™ a fost testat în diferite studii clinice randomizate: în faza II, un studiu deschis care vizează pacienții cu PH1 dializați, administrarea Oxabact™ timp de 24 de luni a scăzut nivelurile plasmatice de oxalat și a îmbunătățit sau stabilizat funcția cardiacă, precum și starea clinică în comparație cu placebo. [81]. Oxabact™ a îmbunătățit, de asemenea, progresia clinică a bolii la un copil de sex feminin cu PH1 severă [82]. Cu toate acestea, studiile controlate cu placebo nu au avut succes. Cel mai recent studiu randomizat de fază III, dublu-orb, controlat cu placebo, a investigat eficacitatea Oxabact™, administrat oral timp de 1 an, în reducerea nivelului de oxalat la pacienții cu HP, dar nu a reușit să găsească o diferență semnificativă în oxalatul plasmatic în comparație cu placebo. (p=0.06) [83]. De asemenea, alte studii cu Oxabact™ nu au observat diferențe față de placebo, inclusiv două studii randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb care au evaluat oxalatul urinar la pacienții cu HP tratați cu Oxabact™ timp de 24 de săptămâni [84,85]. În acest sens, niciun studiu activ Oxabact™ nu este listat pe clinicaltrials.gov începând cu 16 iunie 2022, iar un studiu de extindere de fază 3 pentru a evalua eficacitatea și siguranța pe termen lung a Oxabact™ la pacienții cu HP (NCT03938272) a fost încheiat în iulie 2021. atunci când studiul parental nu a îndeplinit obiectivul principal. La momentul încheierii, nu a fost observat niciun avantaj al Oxabact™ pentru obiectivul principal de investigare a eGFR. Astfel, încercările de colonizare umană de către O. formigenes nu pot fi considerate reușite. În prezent, nu este clar dacă acesta poate fi rezultatul problemelor de biodisponibilitate a probioticului sau al viabilității O. formigenes în formulări. Menținerea în viață a O. formigenes sa dovedit a fi o provocare datorită nevoii sale anaerobe. Stabilitatea sa ar putea fi, de asemenea, o limitare, deoarece aceasta poate fi afectată atât în ​​timpul prelucrării industriale, cât și în timpul depozitării. Mai mult decât atât, raportul dintre bacterii vii/moarte s-ar putea modifica substanțial în timpul perioadei de valabilitate, afectând eficacitatea sa globală. În consecință, pentru a depăși astfel de provocări, ar trebui luată în considerare o abordare postbiotică, luând în considerare diferite strategii de dozare și administrare.

Referințe

24. Canducci, F.; Armuzzi, A.; Cremonini, F.; Cammarota, G.; Bartolozzi, F.; Pola, P.; Gasbarrini, G.; Gasbarrini, A. O cultură liofilizată și inactivată de Lactobacillus Acidophilus crește ratele de eradicare a Helicobacter Pylori. Aliment. Pharmacol. Acolo. 2000, 14, 1625–1629. [CrossRef] [PubMed]

25. Tarrerias, AL; Costil, V.; Vicari, F.; Létard, JC; Adenis-Lamarre, P.; Aisène, A.; Batistelli, D.; Bonnaud, G.; Carpentier, S.; Dalbiès, P.; et al. Efectul mediului de cultură fermentat Lactobacillus LB inactivat asupra severității simptomelor: investigație observațională la 297 de pacienți cu sindrom de colon iritabil predominant diaree. Săpa. Dis. 2011, 29, 588–591. [CrossRef] [PubMed]

26. Andresen, V.; Gschossmann, J.; Layer, P. Bifidobacterium Bifidum MIMBb75 inactivat cu căldură (SYN-HI-001) în tratamentul sindromului intestinului iritabil: un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 658–666. [CrossRef]

27. Xiao, S.-D.; Zhang, DZ; Lu, H.; Jiang, SH; Liu, HY; Wang, GS; Xu, GM; Zhang, ZB; Lin, GJ; Wang, GL, studiu multicentric, randomizat, controlat de Lactobacillus Acidophilus LB ucis de căldură la pacienții cu diaree cronică. Adv. Acolo. 2003, 20, 253–260. [CrossRef] [PubMed]

28. Jones, C.; Bursucul, SA; Regan, M.; Clements, BW; Diamond, T.; Parks, RW; Taylor, MA Modularea funcției de barieră intestinală la pacienții cu icter obstructiv utilizând probiotic LP299v. EURO. J. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 25, 1424–1430. [CrossRef] [PubMed]

29. Takiishi, T.; Korf, H.; Van Belle, TL; Robert, S.; Grieco, FA; Caluwaerts, S.; Galleri, L.; Spagnuolo, I.; Steidler, L.; Van Huynegem, K.; et al. Inversarea diabetului autoimun prin restaurarea toleranței specifice antigenului utilizând Lactococcus lactis modificat genetic la șoareci. J. Clin. Investig. 2012, 122, 1717–1725. [CrossRef] [PubMed]

30. Nishida, K.; Sawada, D.; Kuwano, Y.; Tanaka, H.; Rokutan, K. Beneficiile pentru sănătate ale tabletelor Lactobacillus gasseri CP2305 la adulții tineri expuși la stres cronic: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Nutrienți 2019, 11, 1859. [CrossRef]

31. Hoffman, JR; Hoffman, MW; Zelicha, H.; Gepner, Y.; Willoughby, DS; Feinstein, U.; Ostfeld, I. Efectul a 2 săptămâni de coagulan de bacil probiotic inactivat asupra răspunsurilor endocrine, inflamatorii și de performanță în timpul antrenamentului de autoapărare la soldați. J. Puterea Cond. Res. 2019, 33, 2330–2337. [CrossRef]

32. Montané, E.; Barriocanal, AM; Arellano, AL; Valderrama, A.; Sanz, Y.; Perez-Alvarez, N.; Cardona, P.; Vilaplana, C.; Cardona, P.-J. Studiu clinic pilot, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo al suplimentului alimentar Nyaditum Resae® la adulți cu sau fără infecție TB latentă: siguranță și imunogenitate. PLoS ONE 2017, 12, e0171294. [CrossRef] [PubMed]

33. Zhang, J.; Guo, S.; Li, C.; Jiang, X. Efectele terapeutice ale Mycobacterium Phlei inactivat inhalat la pacienții adulți cu astm bronșic moderat persistent. Imunoterapia 2012, 4, 383–387. [CrossRef]

34. Tandon, MK; Phillips, M.; Waterer, G.; Dunkley, M.; Comans, P.; Clancy, R. Imunoterapia orală cu Haemophilus influenzae inactivat netipabil reduce severitatea exacerbărilor acute în BPOC severă. Cufăr 2010, 137, 805–811. [CrossRef] [PubMed]

35. Zagólski, O.; Str˛ek, P.; Kasprowicz, A.; Białecka, A. Eficacitatea lizatului bacterian polivalent și a autovaccinelor împotriva colonizării bacteriene a tractului respirator superior de către agenți patogeni potențiali: un studiu randomizat. Med. Sci. Monit. 2015, 21, 2997–3002. [CrossRef] [PubMed]

36. Braido, F.; Melioli, G.; Cazzola, M.; Fabbri, L.; Blasi, F.; Moretta, L.; Canonica, GW; Grupul de studiu AIACE. Administrarea sublinguală a unui lizat bacterian mecanic polivalent (PMBL) la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) moderată, severă sau foarte severă conform clasificării spirometrice GOLD: un multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat, fază IV Studiu (Studiu AIACE: Advanced Immunological Approach in COPD Exacerbation). Pulm. Pharmacol. Acolo. 2015, 33, 75–80. [CrossRef] [PubMed]

37. Braido, F.; Melioli, G.; Candoli, P.; Cavalot, A.; Di Gioacchino, M.; Ferrero, V.; Incorvaia, C.; Mereu, C.; Ridolo, E.; Rolla, G.; et al. Lantigenul B lizat bacterian reduce numărul de episoade acute la pacienții cu infecții recurente ale tractului respirator: rezultatele unui studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric. Imunol. Lett. 2014, 162, 185–193. [CrossRef]

38. Krusteva, E.; Hristova, S.; Damyanov, D.; Bogdanov, A.; Altaparmakov, I.; Pacelli, E. Studiu clinic al efectului preparatului DEODAN asupra leucopeniei, indus de citostatice. Int. J. Imunofarmacol. 1997, 19, 487–492. [CrossRef]

39. Indio, F.; Ladisa, G.; Mautone, A.; Montagna, O. Efectul unei formule fermentate asupra dimensiunii timusului și a pH-ului scaunului la sugarii sănătoși la termen. Pediatr. Res. 2007, 62, 98–100. [CrossRef]

40. Morisset, M.; Aubert-Jacquin, C.; Soulaines, P.; Moneret-Vautrin, D.-A.; Dupont, C. O formulă de lapte fermentat nehidrolizat reduce evenimentele digestive și respiratorii la sugarii cu risc ridicat de alergie. EURO. J. Clin. Nutr. 2011, 65, 175–183. [CrossRef]

41. Mullié, C.; Yazourh, A.; Thibault, H.; Odou, M.-F.; Singer, E.; Kalach, N.; Kremp, O.; Romond, M.-B. Răspunsul crescut al anticorpilor intestinali specifici poliovirusului coincide cu promovarea Bifidobacterium Longum-Infantis și Bifidobacterium Breve la sugari: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Pediatr. Res. 2004, 56, 791–795. [CrossRef]

42. Thibault, H.; Aubert-Jacquin, C.; Goulet, O. Efectele consumului pe termen lung a unei formule fermentate pentru sugari (cu Bifidobacterium Breve C50 și Streptococcus Thermophilus 065) asupra diareei acute la sugarii sănătoși. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2004, 39, 147–152. [CrossRef] [PubMed]

43. Roy, P.; Aubert-Jacquin, C.; Avart, C.; Gontier, C. Beneficiile unei formule îngroșate pentru sugari cu activitate de lactază în managementul tulburărilor digestive benigne la nou-născuți. Arc. Pediatr. 2004, 11, 1546–1554. [CrossRef] [PubMed]

44. Campeotto, F.; Suau, A.; Kapel, N.; Magne, F.; Viallon, V.; Ferraris, L.; Waligora-Dupriet, A.-J.; Soulaines, P.; Leroux, B.; Kalach, N.; et al. O formulă fermentată la sugarii prematuri: toleranță clinică, microbiota intestinală, reglarea descendentă a calprotectinei fecale și reglarea în creștere a IgA secretorii fecale. Br. J. Nutr. 2011, 105, 1843–1851. [CrossRef] [PubMed]

45. Liévin-Le Moal, V.; Sarrazin-Davila, LE; Servin, AL Un studiu experimental și un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pentru a evalua activitatea antisecretoare a tulpinii LB de Lactobacillus Acidophilus împotriva diareei nonrotavirus. Pediatrie 2007, 120, e795–e803. [CrossRef]

46. ​​Salazar-Lindo, E.; Figueroa-Quintanilla, D.; Caciano, MI; Reto-Valiente, V.; Chauviere, G.; Colin, P.; Grupul de studiu Lacteol. Eficacitatea și siguranța Lactobacillus LB în tratamentul diareei acute ușoare la copii. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2007, 44, 571–576. [CrossRef]

47. Simakachorn, N.; Pichaipat, V.; Rithipornpaisarn, P.; Kongkaew, C.; Tongpradit, P.; Varavithya, W. Evaluarea clinică a adăugării de Lactobacillus Acidophilus LB liofilizat, ucis prin căldură la terapia de rehidratare orală în tratamentul diareei acute la copii. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000, 30, 68–72. [CrossRef]

48. Kaila, M.; Isolauri, E.; Saxelin, M.; Arvilommi, H.; Vesikari, T. Tulpina GG de lactobacillus viabil versus inactivat în diareea acută cu rotavirus. Arc. Dis. Copil. 1995, 72, 51–53. [CrossRef]

49. Nocerino, R.; Paparo, L.; Terrin, G.; Pezzella, V.; Amoroso, A.; Cosenza, L.; Cecere, G.; De Marco, G.; Micillo, M.; Albano, F.; et al. Laptele de vacă și orezul fermentat cu Lactobacillus paracasei CBA L74 Prevenirea bolilor infecțioase la copii: un studiu controlat randomizat. Clin. Nutr. 2017, 36, 118–125. [CrossRef]

50. Corsello, G.; Carta, M.; Marinello, R.; Picca, M.; De Marco, G.; Micillo, M.; Ferrara, D.; Vigneri, P.; Cecere, G.; Ferri, P.; et al. Efectul preventiv al laptelui de vacă fermentat cu Lactobacillus paracasei CBA L74 asupra bolilor infecțioase comune la copii: un studiu controlat randomizat multicentric. Nutrienți 2017, 9, 669. [CrossRef]

51. Shariff, W.; Bhutta, Z.; Schauer, C.; Tomlinson, G.; Zlotkin, S. Micronutrienții (inclusiv zincul) reduc diareea la copii: studiul Pakistan Sprinkles Diarrhea. Arc. Dis. Copil. 2006, 91, 573–579. [CrossRef]

52. Kirjavainen, PV; Salminen, SJ; Isolauri, E. Bacteriile probiotice în managementul bolii atopice: sublinierea importanței viabilității. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003, 36, 223–227. [CrossRef] [PubMed]

53. Peng, G.-C.; Hsu, C.-H. Eficacitatea și siguranța Lactobacillus Paracasei ucis de căldură pentru tratamentul rinitei alergice perene induse de acarienii de praf de casă. Pediatr. Alergie Imunol. 2005, 16, 433–438. [CrossRef] [PubMed]

54. Rampengan, NH; Manoppo, J.; Warouw, SM Comparația eficacității dintre probioticele vii și ucise la copiii cu malabsorbție de lactoză. Asia de Sud-Est J. Trop. Med. Public Health 2010, 41, 474–481. [PubMed]

55. Szajewska, H.; Skórka, A.; Pie'scik-Lech, M. Formule fermentate pentru sugari fără bacterii vii: o revizuire sistematică. EURO. J. Pediatr. 2015, 174, 1413–1420. [CrossRef]

56. Keshari, S.; Wang, Y.; Herr, DR; Wang, S.-M.; Yang, W.-C.; Chuang, T.-H.; Chen, C.-L.; Huang, C.-M. Skin Cutibacterium Acnes mediază fermentația pentru a suprima mâncărimea indusă de fosfat de calciu: un derivat de acid butiric cu potențial pentru prurit uremic. J. Clin. Med. 2020, 9, 312. [CrossRef]

57. Lin, W.-Y.; Lin, J.-H.; Kuo, Y.-W.; Chiang, P.-FR; Ho, H.-H. Probioticele și metaboliții lor reduc stresul oxidativ la șoarecii de vârstă mijlocie. Curr. Microbiol. 2022, 79, 104. [CrossRef]

58. Díaz Cano, JV; Argente, M.-J.; García, M.-L. Efectul postbioticului bazat pe bacteriile cu acid lactic asupra calității și sănătății spermei iepurilor masculi. Animale 2021, 11, 1007. [CrossRef]

59. Notificarea către secretariatul CHMP/EMA a unei sesizări în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE. Disponibil online: https: //www.ema.europa.eu/en/documents/referral/bacterial-lysate-medicines-article-31-referral-notification_en.pdf (accesat la 5 iunie 2022 ).

60. EMA/351772/2019 Medicamente cu lizare bacteriană pentru afecțiuni respiratorii care trebuie utilizate numai pentru prevenirea infecțiilor recurente. Disponibil online: https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/bacterial-lysate-medicines-respiratory-conditionsbe-used-only-prevention-recurrent-infections_en.pdf (accesat la 5 iunie 2022).

61. Pivniouk, V.; Pivniouk, O.; DeVries, A.; Uhrlaub, JL; Michael, A.; Pivniouk, D.; VanLinden, SR; Conway, MEA; Hahn, S.; Malone, SP; et al. Lizatul bacterian OM-85 inhibă infecția cu SARS-CoV-2 a celulelor epiteliale prin reglarea în jos a expresiei receptorului SARS-CoV-2. J. Alergie Clin. Imunol. 2022, 149, 923–933.e6. [CrossRef]

62. Bacchetta, J.; Lemn, KD Hiperoxaluria primară de tip 1: timpul pentru Prime Time? Clin. Kidney J. 2022, 15, i1–i3. [CrossRef]

63. Robijn, S.; Hoppe, B.; Vervaet, BA; D'Haese, PC; Verhulst, A. Hyperoxaluria: A Gut-Kidney Axis? Rinichi Int. 2011, 80, 1146–1158. [CrossRef]

64. Witting, C.; Langman, CB; Assimos, D.; Baum, MA; Kausz, A.; Milliner, D.; Tasian, G.; Worcester, E.; Allain, M.; Vest, M.; et al. Fiziopatologia și tratamentul hiperoxaluriei enterice. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2021, 16, 487–495. [CrossRef]

65. Demoulin, N.; Aydin, S.; Gillion, V.; Morelle, J.; Jadoul, M. Fiziopatologia și managementul hiperoxaluriei și nefropatiei cu oxalat: o revizuire. A.m. J. Rinichi Dis. 2022, 79, 717–727. [CrossRef] [PubMed]

66. Gupta, A.; Somers, MJG; Baum, MA Tratamentul hiperoxaluriei primare de tip 1. Clin. Kidney J. 2022, 15, i9–i13. [CrossRef]

67. Dejban, P.; Lieske, JC Noi terapii pentru hiperoxaluria primară de tip 1. Curr. Opinează. Nefrol. Hipertens. 2022, 31, 344–350. [CrossRef] [PubMed]

68. Arvans, D.; Jung, Y.-C.; Antonopoulos, D.; Koval, J.; Granja, I.; Bashir, M.; Karrar, E.; Roy-Chowdhury, J.; Musch, M.; Asplin, J.; et al. Factorii bioactivi derivați de Oxalobacter Formigenes stimulează transportul de oxalați de către celulele epiteliale intestinale. J. Am. Soc. Nefrol. 2017, 28, 876–887. [CrossRef] [PubMed]

69. Daniel, SL; Moradi, L.; Paiste, H.; Lemn, KD; Assimos, DG; Holmes, RP; Nazzal, L.; Hatch, M.; Knight, J. Patruzeci de ani de Oxalobacter formigenes, un specialist în degradarea oxalatului. Aplic. Mediul. Microbiol. 2021, 87, e0054421. [CrossRef] [PubMed]

70. Sidhu, H.; Schmidt, ME; Cornelius, JG; Thamilselvan, S.; Khan, SR; Hesse, A.; Peck, AB Corelația directă între hiperoxaluria/boala pietrelor de oxalat și absența bacteriei care locuiește în tractul gastrointestinal Oxalobacter Formigenes: posibilă prevenire prin recolonizare intestinală sau terapie de înlocuire enzimatică. J. Am. Soc. Nefrol. 1999, 10, S334–S340. [PubMed]

71. Kleinschmidt, K.; Mahlmann, A.; Hautmann, R. Degradarea microbiană a oxalatului alimentar în intestinul uman și concentrațiile de oxalat urinar la pacienții cu urolitiază cu oxalat de calciu și persoanele de control. Investig. Urol. 1994, 5, 222–224.

72. Liu, M.; Devlin, JC; Hu, J.; Volkova, A.; Battaglia, TW; Ho, M.; Asplin, JR; Byrd, A.; Loke, P.; Li, H.; et al. Contribuții genetice și transcripționale microbiene la degradarea oxalatului de către microbiota intestinală în sănătate și boală. Elife 2021, 10, e63642. [CrossRef]

73. Hatch, M.; Cornelius, J.; Allison, M.; Sidhu, H.; Peck, A.; Freel, RW Oxalobacter Sp. Reduce excreția urinară de oxalat prin promovarea secreției enterice de oxalat. Rinichi Int. 2006, 69, 691–698. [CrossRef]

74. Verhulst, A.; Dehmel, B.; Lindner, E.; Akerman, ME; D'Haese, PC Oxalobacter Formigenes Tratamentul conferă efecte protectoare la un model de șobolan de hiperoxalurie primară prin prevenirea depunerilor de oxalat de calciu la rinichi. Urolitiaza 2022, 50, 119–130. [CrossRef] [PubMed]

75. Nazzal, L.; Francois, F.; Henderson, N.; Liu, M.; Li, H.; Koh, H.; Wang, C.; Gao, Z.; Perez, GP; Asplin, JR; et al. Efectul tratamentului cu antibiotice asupra colonizării Oxalobacter formigenes a microbiomului intestinal și excreției urinare de oxalat. Sci. Rep. 2021, 11, 16428. [CrossRef]

76. Hiremath, S.; Viswanathan, P. Oxalobacter Formigenes: O nouă speranță ca agent bioterapeutic viu în gestionarea pietrelor renale cu oxalat de calciu. Anaerobe 2022, 75, 102572. [CrossRef] [PubMed]

77. Miller, AW; Choy, D.; Penniston, KL; Lange, D. Inhibarea bolii pietrelor urinare de către o rețea bacteriană cu mai multe specii asigură o homeostazie sănătoasă cu oxalat. Rinichi Int. 2019, 96, 180–188. [CrossRef]

78. Ticinesi, A.; Milani, C.; Guerra, A.; Allegri, F.; Lauretani, F.; Nouvenne, A.; Mancabelli, L.; Lugli, GA; Turroni, F.; Duranti, S.; et al. Înțelegerea axei intestin-rinichi în nefrolitiază: o analiză a compoziției microbiotei intestinale și a funcționalității formatorilor de pietre. Gut 2018, 67, 2097–2106. [CrossRef] [PubMed]

79. Whittamore, JM; Hatch, M. Rolul transportului intestinal de oxalat în hiperoxaluria și formarea pietrelor la rinichi la animale și la om. Urolitiaza 2017, 45, 89–108. [CrossRef] [PubMed]

80. Hatch, M. Inducerea secreției enterice de oxalat de către Oxalobacter Formigenes la șoareci nu necesită prezența nici a proteinelor apicale de transport de oxalat Slc26A3 sau Slc26A6. Urolitiaza 2020, 48, 1–8. [CrossRef]

81. Hoppe, B.; Pellikka, PA; Dehmel, B.; Banos, A.; Lindner, E.; Herberg, U. Efectele Oxalobacter formigenes la subiecții cu hiperoxalurie primară de tip 1 și boală renală în stadiu terminal: un studiu de fază II. Nefrol. Apelează. Transplant. 2021, 36, 1464–1473. [CrossRef]

82. Pape, L.; Ahlenstiel-Grunow, T.; Birtel, J.; Krohne, TU; Hoppe, B. Oxalobacter Formigenes Tratamentul combinat cu dializa intensivă scade oxalatul plasmatic și oprește progresia bolii la un pacient cu oxaloză infantilă severă. Pediatr. Nefrol. 2020, 35, 1121–1124. [CrossRef]

83. Ariceta, G.; Collard, L.; Abroug, S.; Moochhala, SH; Gould, E.; Boussetta, A.; Ben Hmida, M.; De, S.; Hunley, TE; Jarraya, F.; et al. EPHex: Un studiu de fază 3, dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat pentru a evalua eficacitatea și siguranța pe termen lung a Oxalobacter formigenes la pacienții cu hiperoxalurie primară. Pediatr. Nefrol. 2022. [CrossRef]

84. Milliner, D.; Hoppe, B.; Groothoff, J. Un studiu randomizat de fază II/III pentru a evalua eficacitatea și siguranța Oxalobacter formigenes administrat oral pentru a trata hiperoxaluria primară. Urolitiaza 2018, 46, 313–323. [CrossRef]

85. Hoppe, B.; Groothoff, JW; Hulton, S.-A.; Cochat, P.; Niaudet, P.; Kemper, MJ; Deschênes, G.; Unwin, R.; Milliner, D. Eficacitatea și siguranța Oxalobacter formigenes pentru a reduce oxalatul urinar în hiperoxaluria primară. Nefrol. Apelează. Transplant. 2011, 26, 3609–3615. [CrossRef]

Chiara Favero 1 , Laura Giordano 2 , Silvia Maria Mihaila 2 , Rosalinde Masereeuw 2 , Alberto Ortiz 1,3,4, and Maria Dolores Sanchez-Niño 1,3,5,

1 Departamentul de Nefrologie și Hipertensiune arterială, IIS-Fundacion Jimenez Diaz UAM, 28049 Madrid, Spania

2 Divizia de Farmacologie, Institutul Utrecht pentru Științe Farmaceutice, Universitatea Utrecht, 3584 CG Utrecht, Țările de Jos

3 Redes de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud (RICORS) 2040, 28049 Madrid, Spania

4 Departamento de Medicina, Facultatea de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spania

5 Departamento de Farmacología, Facultatea de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spania