Partea a doua Rolul cu mai multe fațete al disfuncției mitocondriale a tubului renal în dezvoltarea bolii renale

Biogeneza mitocondriilor

Numerele mitocondriale sunt un determinant cheie al funcției mitocondriale și este mecanismul cheie de adaptare la o cerere mai mare de energie (Fig.2). Biogeneza mitocondrială este un determinant important al numărului mitocondrial. Coactivatorul-1 al receptorului activat de proliferarea peroxizomilor (PPARG) al coactivatorului transcripțional (PGC1a) este un regulator transcripțional principal al biogenezei mitocondriale. Expresia PGC1a a fost mai mică în rinichii pacienților cu boală renală acută și cronică [10]. Șoarecii cu deleția genetică a PCG1a au părut sănătoși la momentul inițial, dar au prezentat o susceptibilitate crescută la leziuni acute și cronice [28]. În același timp, expresia transgenică specifică tubului PGC1a este protejată de leziuni renale acute și fibroză. Supraexpresia PGC1a în celulele tubulare a inversat deficitul energetic prin îmbunătățirea oxidării acizilor grași [66]. În plus, PGC1a a crescut, de asemenea, nivelurile enzimelor biosintetice NAD de novo [28]. PGC1a funcționează împreună cu alți factori de transcripție, cum ar fi factorul nuclear eritroid 2-factorul 1 (NRF1) și NRF2. NRF1 și NRF2 reglează expresia subunităților lanțului de transfer de electroni codificate de genomul nuclear. NRF1 se leagă de promotor și reglează expresia TFAM (factor de transcripție A mitocondrial). Șoarecii knockout NRF2 au prezentat leziuni tisulare crescute și fibroză în modelele de boală [67]. TFAM este esențial pentru transcripția și replicarea genelor codificate mitocondrial [68]. Șoarecii cu deleția specifică tubularului de TFAM au prezentat OXPHOS anormal, epuizare de energie (ATP scăzut), moarte celulară și fibroză renală [69]. Factorii de transcripție alfa și gamma (ESRRA, ESRRRG) legați de estrogen joacă un rol în reglarea biogenezei mitocondriale. Șoarecii cu deleție ESRRA au părut sănătoși la momentul inițial, dar au prezentat leziuni tubulare crescute în condiții de boală [70]. Șoarecii cu ESRRG specific pentru tubul renal au murit din cauza insuficienței renale din cauza atrofiei epiteliale, dilatării tubului și formării chistului [71]. Au fost dezvoltate abordări farmacologice pentru restabilirea biogenezei mitocondriale, de exemplu prin intermediul agonistului receptorului beta 2-adrenergic (2AR), formoterol [72, 73] și al unui agonist selectiv al receptorului 5-HT1F, LY344864 [ 74], LY334370 [75, 76]. Această abordare a arătat beneficii terapeutice în leziunea renală ischemică.

Click aici pentruefectele Cistanche

Dinamica mitocondriilor, formă, mărime și turnover

Forma și dimensiunea mitocondriale, care sunt controlate de fisiune și fuziune, sunt încă un alt determinant al funcției mai puțin înțeles (Fig.2). Anomalii ale dinamicii mitocondriale au fost observate atât în ​​bolile acute, cât și în cele cronice [77]. DRP1 (proteina 1 legată de dinamină) este regulatorul principal al fisiunii mitocondriale. Deleția specifică tubului proximal a DRP1 sau tratamentul mdivi-1, un inhibitor farmacologic al DRP1, păstrează structura mitocondrială, reduce stresul oxidativ și protejează împotriva leziunii renale, inflamației și apoptozei induse de ischemie sau cisplatină [78, 79] ]. Mitofusina (MFN) 1 și 2 controlează fuziunea mitocondrială. Șoarecii cu deficiență de MFN2 specifică tubului proximal au prezentat o recuperare accelerată a funcției renale și o supraviețuire îmbunătățită după leziuni renale acute [80].

Mitocondriile deteriorate sau vechi sunt degradate în proteazom sau prin mitofagie. Mitofagia permite degradarea selectivă a mitocondriilor deteriorate de către mașina de autofagie. Pierderea potențialului membranei mitocondriale servește ca declanșator pentru mitofagie (Fig.3). Mitofagia joacă un rol atât în ​​bolile renale acute, cât și în cele cronice. PINK1 și PARKIN sunt principalii inductori ai mitofagiei. Inserția PINK1 în mitocondriile sănătoase va induce clivajul PINK1 mediat de PARL (proteina romboid-like) și îndepărtarea rapidă prin calea dependentă de proteazom. Sub stres celular, mitocondriile defecte cu potențial de membrană afectat acumulează PINK1 în membrana exterioară. PINK1 de pe membrana mitocondrială exterioară recrutează PARKIN pentru formarea mitofagozomilor. Șoarecii knockout PINK1 sau PARKIN au mitofagie scăzută, dezvoltă leziuni mitocondriale severe, producție mai mare de mtROS și creșterea morții celulare și leziuni renale după injectarea de LPS [81], cisplatină [82] sau intervenția chirurgicală UUO [83]. Deficiența metil malonil-coenzimei A mutazei mitocondriale (MMUT) este o tulburare metabolică moștenită asociată cu leziuni renale. Șoarecii knock-out MMUT aveau mitofagia direcționată1-ROZ, ducând la acumularea de mitocondrii disfuncționale și disfuncție epitelială renală [84].

Proteina 3 care interacționează Bcl2 (BNIP3), BNIP3L (NIX) și FUNDC1 sunt receptori de mitofagie independenți PINK1/Parkin. Șoarecii cu supraexpresie BNIP3 au avut apoptoză mai mică și leziuni renale acute atenuate [85]. BNIP3 este controlat transcripțional de factorul 1-alfa inductibil de hipoxie (HIF1a). BNIP3 este un mediator important al răspunsului metabolic adaptiv prin reglarea ROS mitocondrială prin mitofagie [86]. Supraexprimarea NIX de către un vector adenoviral recombinant, fragmentarea mitocondrială redusă și apoptoza celulelor tubulare la șoarecii cu dietă bogată în proteine ​​[87]. Șoarecii knock-out FUNDC1 au avut niveluri mai mari de ROS, inflamație sporită și producție de eritropoietină afectată [88]. O lucrare recentă a demonstrat că PHB2 (Prohibitin2) este un alt receptor de mitofagie a membranei mitocondriale interioare [89]. Knockdown PHB2 a scăzut mitofagia și a crescut moartea celulară, în timp ce supraexprimarea PHB2 l-a protejat de activarea inflamazomului [90]. Pe lângă modelele genetice, îmbunătățirea farmacologică a mitofagiei s-a dovedit a fi benefică. Tratamentul cu MitoQ (un antioxidant vizat de mitocondrii) a îmbunătățit mitofagia și a protejat de leziunile tubulare induse de diabet [41]. Coenzima Q10 (CoQ10) este un purtător de electroni în sistemul respirator mitocondrial. Administrarea de CoQ10 a restabilit mitofagia în boala renală diabetică și a îmbunătățit funcția renală [91].

Dinamica mitocondrială și controlul calității sunt esențiale pentru funcția rinichilor, în special mitofagia joacă un rol important în eliminarea și reciclarea mitocondriilor deteriorate. Îmbunătățirea mitofagiei este o strategie potențială de îmbunătățire a sănătății mitocondriale și a demonstrat beneficii în modelele animale.

Extract de Cistanche și pulbere de Cistanche

Rolul mitocondriilor în controlul inflamației

Leziunile mitocondriale severe și defectele clearance-ului mitocondrial pot duce la o scurgere a ADN-ului mitocondrial (mtDNA) în citosol. Mecanismul exact al scurgerii ADNmt nu este încă pe deplin înțeles (Fig.4). Porii BAK și BAX din membrana mitocondrială exterioară pot duce la hernierea membranei mitocondriale interioare și eliberarea citosolică de mtDNA [6]. Prezența ADNmt în citosol este un semn de infecție patogenă și este recunoscută de căile de detectare a nucleotidelor citosolice. Receptorii de acid nucleic pot fi împărțiți în două categorii principale: receptori de detecție imunitară, care includ receptorul Toll-like 3 (TLR3), TLR7, TLR8, TLR9, o genă I inductabilă de acid retinoic (RIG-I), diferențierea melanomului asociat. gena 5 (MDA5), absentă în melanomul 2 (AIM2) și GMP-AMP sintetaza ciclică (cGAS); și receptori de acid nucleic, inclusiv protein kinaza R (PKR) activată de ARN dublu catenar (ARNds), proteină indusă de IFN cu repetiții tetratricopeptidice 1 (IFIT1), 2′−5′-oligoadenilat sintetaza 1 (OAS1) și ribonucleaza L ( RNaza L) și adenozin deaminaza care acționează asupra ARN 1 (ADAR1). Două echipe au raportat în mod independent activarea căii de detectare a ADN-ului citosolic al stimulatorului cGAS al genelor interferonului (STING) în celulele tubulare ale rinichilor bolnave, inclusiv modelul de leziune indusă de cisplatină [92] și șoarecii knock-out TFAM specifici tubulilor [69]. Inhibarea farmacologică a STING, folosind C176, sau ștergerea genetică a leziunii renale atenuate STING atât în ​​modelele de boală renală acută, cât și cronică [69]. Un studiu recent, care analizează modelul de boală glomerulară indusă de varianta de risc APOL1-a indicat că varianta APOL1 asociată bolii renale a modificat mitofagia, ducând la scurgerea citosolică a mtDNA și la activarea cGAS și STING [93, 94]. STING activează moleculele din aval, inclusiv TBK1, IRF3 și IRF7 și induce expresia genelor stimulate de interferon (ISG). Se raportează că ISG15 este eliberat în spațiul extracelular și reglează migrarea și activarea celulelor imune [95]. Bst2, numită Tetherin, promovează activarea celulelor dendrice [96] sau proliferarea celulelor T [97]. NFkB este, de asemenea, o țintă în aval a STING. Rolul NFkB în inflamația rinichilor a fost bine descris [98].

ADN-ul citosol mitocondrial sau ADN-ul celulelor necrotice preluat de macrofage poate activa, de asemenea, AIM2, o altă cale de detectare a nucleotidelor citosolice [99]. Într-un studiu, șoarecii AIM2 KO au prezentat o activare redusă a caspazei-1 și expresia IL{-1B și au fost protejați de leziunile renale induse de UUO [100]. Pe de altă parte, într-un studiu model de glomerulonefrită indusă de ser nefrotoxic (NTS), șoarecii AIM2 KO au prezentat o formare semilună glomerulară mai severă, leziuni tubulare și inflamație [101], ceea ce implică contextul depinde de rolurile AIM2. Șoarecii cu deleția genetică a RIG-I au fost, de asemenea, protejați de fibroza tisulară și bolile de rinichi [102].

Receptorii Toll-like (TLR) exprimați pe endozomi recunosc nucleotidele citosolice și declanșează răspunsul imun înnăscut și cascadele inflamatorii. S-a demonstrat că ADNmt citosolic activează TLR9 [103], cu toate acestea, rolul TLR9 în boala renală nu este pe deplin înțeles. Leziunea renală a fost atenuată în modelul de sepsis indus de ligatură și puncție cecală (CLP) la șoareci cu pierdere globală de TLR9 [104]. Șoarecii cărora le lipsește TLR9 numai în tubii proximali renali au prezentat un AKI mai sever [105].

Supliment Cistanche

Apoptoza

Mitocondriile joacă un rol cheie în orchestrarea unei multitudini de mecanisme de moarte celulară. Apoptoza este un mecanism neinflamator de moarte celulară care are loc fără ruperea membranei celulare. Eliberarea citocromului c din mitocondrii în citosol prin porii BAX/BAK activează caspazele ulterioare, cum ar fi caspaza-9, urmată de activarea caspazelor de execuție, cum ar fi caspaza-3 (Fig.5). Apoptoza a fost observată atât în ​​bolile de rinichi acute, cât și în cele cronice și este probabil un mecanism principal care duce la pierderea celulelor tubulare și a podocitelor în bolile renale acute și cronice. Efectul inhibitorilor de pan-caspază în afectarea renală acută și fibroza renală rămâne neconcludent. Un studiu anterior a arătat că z-VAD (inhibitorul de pan-caspază) a inhibat apoptoza celulelor tubulare renale și a prevenit inflamația și leziunile tisulare în urma ischemiei [106]. Într-un studiu ulterior, tratamentul cu z-VAD nu a reușit să amelioreze leziunea renală în modelul de ischemie-reperfuzie [107]. În plus, specificitatea z-VAD a fost, de asemenea, pusă la îndoială, inclusiv efectul său potențial asupra autofagiei [108]. Șoarecii caspaze-3 KO au avut apoptoză mai puțin severă a celulelor endoteliale microvasculare și fibroza renală redusă după leziuni ischemice [109]. Apoptoza celulelor tubulare renale a fost, de asemenea, atenuată la șoarecii BAX/BAK dublu KO cu funcție renală îmbunătățită după leziuni ischemice [110]. Un studiu de asociere la nivelul întregului genom al funcției renale a identificat caspaza-9 ca o genă de risc pentru boala renală. Scăderea expresiei caspazei-9 a protejat șoarecii de leziuni renale și fibroză [111], indicând rolul cauzal al apoptozei în dezvoltarea bolii.

Concluzii finale

Tubulii rinichilor au una dintre cele mai mari densități mitocondriale pentru a genera energie pentru transportul unor cantități mari de sodiu și alte substanțe dizolvate. Defectele de biogeneză, dinamică și mitofagie mitocondriale contribuie la dezvoltarea bolii renale de către celulele care nu îndeplinesc cerințele energetice celulare. Leziunile mitocondriale au fost recunoscute pe scară largă în leziunile renale acute sau cronice. Leziunile mitocondriale declanșează multiple mecanisme de moarte celulară (apoptoză, necroptoză, piroptoză, ferroptoză) contribuind la pierderea celulelor epiteliale, inflamație și boli renale. Mitocondriile defectuoase eliberează ROS și leziunile mitocondriale ulterioare pot provoca scurgerea citosolică a ADN-ului mitocondrial, activarea senzorilor de nucleotide citosolice, inducerea inflamației și îmbunătățirea dezvoltării bolii renale (Fig.6). Studiile viitoare vor avea ca scop înțelegerea relației și ierarhiei dintre diferitele modificări mitocondriale observate în stările de boală. În plus, deoarece mitocondriile interacționează cu alte organite, cum ar fi nucleul, reticulul endoplasmatic și peroxizomul, lucrările viitoare ar trebui să urmărească disecția mai bună a disfuncției mitocondriale și a interacțiunii cu organele în boală. De asemenea, ar fi de dorit să se dezvolte metode non-invazive de monitorizare a funcției mitocondriilor la pacienți. Medicamentele care vizează disfuncția mitocondrială ar putea fi promițătoare pentru tratamentul și prevenirea bolii renale. Unele dintre aceste medicamente, inclusiv cele care vizează stresul oxidativ, biogeneza mitocondriilor și moartea celulară, prezintă efecte promițătoare pe modele animale, cu toate acestea, eficacitatea lor la pacienții cu boală renală nu a fost stabilită.

Efectele Cistanche asupra rinichilor

Cistanche este o plantă tradițională chinezească care a fost folosită de secole în tratamentul diferitelor afecțiuni. Studii recente au arătat că are efecte pozitive asupra rinichilor, care sunt o parte esențială a sistemului de filtrare al organismului. Acest eseu va sublinia efectele distanței asupra rinichilor.

Unul dintre beneficiile principale ale distanței este capacitatea sa de a îmbunătăți funcția rinichilor. S-a demonstrat că planta protejează rinichii de daune cauzate de stresul oxidativ și inflamație. Acest lucru este important, deoarece inflamația prelungită și deteriorarea oxidativă pot duce la boli renale cronice și insuficiență renală. De asemenea, sa constatat că Cistanche crește fluxul de sânge către rinichi, ceea ce este necesar pentru buna funcționare a acestora.

S-a descoperit că Cistanche scade nivelul ridicat de creatinine, care este un indicator al disfuncției renale. Nivelurile ridicate ale creatininei sunt de obicei observate la persoanele care au boală cronică de rinichi, iar acest lucru poate duce în cele din urmă la boală renală în stadiu terminal. S-a demonstrat că Cistanche reglează nivelul creatininei, reducând astfel riscul de afectare a rinichilor.

În plus, distanța are proprietăți diuretice. Aceasta înseamnă că poate crește producția de urină, ceea ce poate ajuta la eliminarea toxinelor din rinichi. Acest lucru face ca distanța să fie benefică pentru persoanele cu pietre la rinichi, deoarece poate ajuta la descompunerea acestora și la eliminarea lor din organism.

În cele din urmă, distanța are proprietăți antiinflamatorii, care pot fi de ajutor pentru persoanele cu inflamație a rinichilor. Inflamația rinichilor este adesea asociată cu diferite afecțiuni ale rinichilor, inclusiv glomerulonefrita și pielonefrita. Cistanche poate ajuta la reducerea inflamației rinichilor, protejându-i de leziuni.

În concluzie, distanța are mai multe efecte pozitive asupra rinichilor. Poate crește fluxul de sânge către rinichi, poate reduce nivelurile ridicate de creatinine, crește producția de urină și reduce inflamația. Aceste beneficii fac din Cistanche un potențial tratament pentru diferite afecțiuni renale, inclusiv boala cronică de rinichi. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege pe deplin beneficiile potențiale ale plantei pentru sănătatea rinichilor.

Beneficiile Cistanche

Referințe

66. Han SH și colab. (2017) PGC-1 protejează împotriva dezvoltării fibrozei renale induse de crestătură. J Am Soc Nephrol 28 (11), 3312–3322. [PubMed: 28751525]

67. Nezu M și Suzuki N (2020) Rols of Nrf2 in Protecting the Kidney from Oxidative Damage. Int J Mol Sci 21 (8).

68. Picca A și Lezza AM (2015) Reglementarea biogenezei mitocondriale prin interacțiunile ADN mitocondrial TFAM: informații utile din studiile privind îmbătrânirea și restricția calorică. Mitocondria 25, 67–75. [PubMed: 26437364]

69. Chung KW și colab. (2019) Deteriorarea mitocondrială și activarea căii STING duc la inflamație renală și fibroză. Cell Metab 30 (4), 784–799.e5. [PubMed: 31474566]

70. Tsushida K și colab. (2018) Receptorul legat de estrogen este esențial pentru menținerea integrității mitocondriale în leziunea renală acută indusă de cisplatină. Biochem Biophys Res Commun 498 (4), 918– 924. [PubMed: 29545177]

71. Zhao J și colab. (2018) Integrarea genomică a ERR -HNF1 reglează bioenergetica renală și previne boala cronică de rinichi. Proc Natl Acad Sci USA 115 (21), E4910–e4919. [PubMed: 29735694]

72. Cameron RB et al. (2019) Receptorul adrenergic al tubului proximal (2) mediază recuperarea indusă de formoterol a funcției mitocondriale și renale după leziuni de ischemie-reperfuzie. J Pharmacol Exp Ther 369 (1), 173–180. [PubMed: 30709866]

73. Jesinkey SR și colab. (2014) Formoterolul restabilește funcția mitocondrială și renală după leziuni de ischemie-reperfuzie. J Am Soc Nephrol 25 (6), 1157–62. [PubMed: 24511124]

74. Gibbs WS și colab. (2018) Identificarea mecanismelor duale care mediază 5-biogeneza mitocondrială indusă de receptorul de hidroxitriptamină 1F. Este J Physiol Renal Physiol 314 (2), F260–f268? [PubMed: 29046298]

75. Garrett SM et al. (2014) Agonismul receptorului 5-hidroxitriptaminei 1F promovează biogeneza mitocondrială și recuperarea după leziuni renale acute. J Pharmacol Exp Ther 350 (2), 257–64. [PubMed: 24849926]

76. Gibbs WS și colab. (2018) 5-Receptorul HT(1F) reglează homeostazia mitocondrială, iar pierderea acestuia potențează leziunea renală acută și afectează recuperarea renală. Sunt J Physiol Renal Physiol 315 (4), F1119–f1128? [PubMed: 29846105]

77. Zhan M şi colab. (2013) Dinamica mitocondrială: mecanisme de reglare și rol emergent în patofiziologia renală. Kidney Int 83 (4), 568–81. [PubMed: 23325082]

78. Perry HM şi colab. (2018) Deficiența de proteină 1 legată de dinamică promovează recuperarea din AKI. J Am Soc Nephrol 29 (1), 194–206. [PubMed: 29084809]

79. Brooks C și colab. (2009) Reglarea dinamicii mitocondriale în leziunea renală acută în culturi celulare și modele de rozătoare. J Clin Invest 119 (5), 1275–85. [PubMed: 19349686]

80. Gall JM şi colab. (2015) Knockout-ul condiționat al mitofusinei 2 a tubului proximal accelerează recuperarea și îmbunătățește supraviețuirea după ischemia renală. J Am Soc Nephrol 26 (5), 1092–102. [PubMed: 25201884]

81. Wang Y și colab. (2021) Calea PINK1/PARK2/optineurină a mitofagiei este activată pentru protecție în leziunile renale acute septice. Redox Biol 38, 101767. [PubMed: 33137712]

82. Wang Y și colab. (2018) PINK1/mitofagia mediată de Parkin este activată în nefrotoxicitatea cu cisplatină pentru a proteja împotriva leziunilor renale. Cell Death Dis 9 (11), 1113. [PubMed: 30385753]

83. Li S și colab. (2020) Mitofagia dependentă de DRp1-PARK2-reglementată protejează împotriva fibrozei renale în obstrucția ureterală unilaterală. Free Radic Biol Med 152, 632–649. [PubMed: 31825802]

84. Luciani A et al. (2020) Mitofagia afectată leagă boala mitocondrială de stresul epitelial în deficitul de metil malonil-CoA mutază. Nat Commun 11 (1), 970. [PubMed: 32080200]

85. Fu ZJ și colab. (2020) Mitofagia mediată de HIF-1 -BNIP3- în celulele tubulare protejează împotriva ischemiei renale/leziunilor de reperfuzie. Redox Biol 36, 101671. [PubMed: 32829253]

86. Zhang H şi colab. (2008) Autofagia mitocondrială este un răspuns metabolic adaptiv dependent de HIF-1-la hipoxie. J Biol Chem 283 (16), 10892–903. [PubMed: 18281291]

87. Xu D și colab. (2019) Mitofagia mediată de NIX protejează împotriva apoptozei celulelor tubulare induse de proteinurie și a leziunii renale. Este J Physiol Renal Physiol 316 (2), F382–f395? [PubMed: 30207166]

88. Geng G și colab. (2021) Mitofagia mediată de receptor reglează producția de EPO și protejează împotriva anemiei renale. Elife 10. 89. Wei Y et al. (2017) Prohibitin 2 este un receptor de mitofagie a membranei mitocondriale interioare. Celula 168 (1–2), 224–238.e10. [PubMed: 28017329]

90. Xu Y și colab. (2019) Mitofagia mediată de prohibiția 2-atenuează leziunea celulelor epiteliale tubulare renale prin reglarea disfuncției mitocondriale și a activării inflamazomului NLRP3. Este J Physiol Renal Physiol 316 (2), F396–f407? [PubMed: 30539655]

91. Sun J și colab. (2019) CoQ10 ameliorează disfuncția mitocondrială în nefropatia diabetică prin mitofagie. J Endocrinol.

92. Maekawa H și colab. (2019) Daunele mitocondriale cauzează inflamație prin semnalizarea cGAS-STING în leziunea acută a rinichilor. Cell Rep 29 (5), 1261–1273.e6. [PubMed: 31665638]

93. Wu J și colab. (2021) Rolul cheie al NLRP3 și STING în podocitopatia asociată APOL1-. J Clin Invest 131 (20).

94. Wu J și colab. (2021) Variantele de risc APOL1 la indivizii cu strămoși genetici africani conduc defecte ale celulelor endoteliale care exacerba sepsisul. Imunitatea 54 (11), 2632–2649.e6. [PubMed: 34715018]

95. Perng YC și Lenschow DJ (2018) ISG15 în imunitatea antivirală și nu numai. Nat Rev Microbiol 16 (7), 423–439. [PubMed: 29769653]

96. Li SX şi colab. (2016) Tetherin/BST-2 promovează activarea și funcționarea celulelor dendritice în timpul infecției acute cu retrovirus. Sci Rep 6, 20425. [PubMed: 26846717]

97. Urata S et al. (2018) BST-2 controlează proliferarea și epuizarea celulelor T prin modelarea distribuției timpurii a unei infecții virale persistente. PLoS Pathog 14 (7), e1007172. [PubMed: 30028868]

98. Sanz AB și colab. (2010) NF-kappaB în inflamația renală. J Am Soc Nephrol 21 (8), 1254–62. [PubMed: 20651166]

99. Zhong Z şi colab. (2018) Noua sinteză a ADN mitocondrial permite activarea inflamazomului NLRP3. Nature 560 (7717), 198–203. [PubMed: 30046112]

100. Komada T şi colab. (2018) Captarea de macrofage a ADN-ului celulelor necrotice activează inflamazomul AIM2 pentru a regla un fenotip proinflamator în CKD. J Am Soc Nephrol 29 (4), 1165–1181. [PubMed: 29439156]

101. Chung H şi colab. (2021) AIM2 suprimă inflamația și proliferarea celulelor epiteliale în timpul glomerulonefritei. J Immunol 207 (11), 2799–2812. [PubMed: 34740957]

102. Zhou Z şi colab. (2020) RIG-I agravează fibroza interstițială prin activarea fibroblastelor mediată de c-Myc la șoarecii UUO. J Mol Med (Berl) 98 (4), 527–540. [PubMed: 32036390]

103. Zhang Q și colab. (2010) DAMP-urile mitocondriale circulante provoacă răspunsuri inflamatorii la leziuni. Natura 464 (7285), 104–7. [PubMed: 20203610]

104. Naito Y și colab. (2020) IL-17A activat de receptorul Toll-like 9 contribuie la dezvoltarea leziunii renale acute septice. Am J Physiol Renal Physiol 318 (1), F238–f247. [PubMed: 31760767]

105. Han SJ şi colab. (2018) TLR9 tubular proximal al rinichiului exacerbează leziunea renală acută ischemică. J Immunol 201 (3), 1073–1085. [PubMed: 29898963]

106. Daemen MA și colab. (1999) Inhibarea apoptozei induse de ischemie-reperfuzie previne inflamația. J Clin Invest 104 (5), 541–9. [PubMed: 10487768]

107. Linkermann A și colab. (2012) Rip1 (protein kinaza care interacționează cu receptorul 1) mediază necroptoza și contribuie la ischemia renală/leziunea de reperfuzie. Kidney Int 81 (8), 751–61. [PubMed: 22237751]

108. Herzog C și colab. (2012) zVAD-fmk previne scindarea indusă de cisplatină a proteinelor autofagie, dar afectează fluxul autofagic și înrăutățește funcția renală. Este J Physiol Renal Physiol 303 (8), F1239–50? [PubMed: 22896037]

109. Yang B și colab. (2018) Caspaza-3 este un regulator pivot al rarefăcției microvasculare și al fibrozei renale după leziuni de ischemie-reperfuzie. J Am Soc Nephrol 29 (7), 1900–1916. [PubMed: 29925521]

110. Wei Q și colab. (2013) Bax și Bak au roluri critice în leziunea renală acută ischemică în modelele de șoarece knockout specifice tubului proximal și global. Kidney Int 84 (1), 138–48. [PubMed: 23466994]

111. Doke T și colab. (2021) Studiile de asociere la nivelul întregului genom identifică rolul caspazei-9 în bolile de rinichi. Sci Adv 7 (45), eabi8051. [PubMed: 34739325]

Tomohito Doke1,2, Katalin Susztak1,2

1. Departamentul de Medicină, Divizia de electroliți renali și hipertensiune arterială, Universitatea din Pennsylvania, Philadelphia, PA, SUA.

2. Departamentul de Genetică, Universitatea din Pennsylvania, Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA 19104, SUA