Partea 1: Activitatea anticanceroasă a calconilor naturali și sintetici

Pentru mai multe informatii. a lua legaturatina.xiang@wecistanche.com

Abstract: Cancereste o afecțiune cauzată de multe mecanisme (genetice, imunitare, oxidative și inflamatorii).Terapia anticanceroasăare ca scop distrugerea sau oprirea creșterii celulelor canceroase. Rezistența la tratament este cauza principală a ineficienței terapiilor standard actuale. Terapiile țintite sunt cele mai eficiente datorită numărului redus de efecte secundare și rezistenței scăzute. Dintre compușii naturali cu molecule mici, flavonoidele prezintă un interes deosebit pentru identificarea de noi agenți anticancer. Calconii sunt precursori ai tuturor flavonoidelor și au multe activități biologice. Activitatea anticanceroasă a chalconelor se datorează capacității acestor compuși de a acționa asupra multor ținte. Calconele naturale, cum ar fi licocalconele, xanthohumolul (XN), panduratul (PA) și loncocarpina, au fost studiate și modulate pe larg. Modificarea structurii de bază a calconelor în vederea obținerii de compuși cu proprietăți citotoxice superioare s-a realizat prin modularea reziduurilor aromatice, înlocuirea reziduurilor aromatice cu heterocicli și obținerea de molecule hibride. S-au obținut un număr mare de derivați de calconă cu reziduuri precum diaril eter, sulfonamidă și amină, prezența lor fiind favorabilă activității anticanceroase. Modificarea grupării amino în structura amino-calconilor este întotdeauna favorabilă pentruantitumoralactivitate. Acesta este motivul pentru care s-au obținut molecule hibride de chalcone cu heterocicli de azot diferiți în moleculă. Dintre aceștia, azolii (imidazol, oxazoli, tetrazoli, tiazoli, 1,2,3-triazoli și 1,2,4-triazoli) au o importanță deosebită pentru identificarea noilor agenți anticancerigen.

Cuvinte cheie: calcon; azol;cancer;linie celulară; bioactivitatea; interacțiunea ligand-receptor

Faceți clic pentru a afla mai multe efecte ale produselor

1. Introducere

Cancereste o problemă semnificativă de sănătate publică, care are un număr mic de terapii eficiente, un prognostic prost și o rată ridicată a mortalității [1]. Multe celule canceroase se adaptează metabolic la efectul Warburg, care include absorbția crescută de glucoză și nutrienți și producția de acid lactic, chiar și în condiții aerobe. [2] Cunoașterea exactă a epidemiologiei cancerului oferă informații esențiale despre posibilele cauze și tendințe ale populației pentru această boală, făcând posibilă o intervenție favorabilă pentru identificarea metodelor eficiente de prevenire, monitorizare și diagnosticare. [3] Etiologia cancerelor este influențată de factori ereditari și de mediu. De exemplu, informații genetice modificate au fost observate în celulele canceroase |4]. Din acest motiv, un număr mare de studii au caracterizat modificările genomice în cancer de la căile de semnalizare oncogene care formează celule la spectrul de mutații în diferite subtipuri de cancer[5]. În plus, în procesele oncogene, căile inflamatorii și imune sunt corelate cu numeroase componente celulare și umorale și au căi de semnalizare comune. În cazul inflamației asociate bolilor tumorale, procesele sunt lungi și severe. [6] Se știe că inflamația și cancerul sunt corelate în două moduri: calea intrinsecă și calea extrinsecă. Calea extrinsecă este activată prin inițierea proceselor oncologice deinflamaţie. În cazul căii intrinseci, deficiențele somatice și mutațiile genetice activează căile de semnalizare și determină o creștere a răspunsului inflamator [7]. Un alt factor determinant al cancerului este activarea sistemului imunitar, care este corelată cu multe căi metabolice din celulele canceroase [8]. La bolnavii de cancer, un număr mare de celule sunt eliberate în circulație zilnic. Pentru formarea metastazelor, celulele canceroase părăsesc locul primar, intră în fluxul sanguin, sunt supuse presiunii vaselor de sânge, se adaptează la mediul celular secundar și interferează cu celulele imune 9]. Proliferarea celulelor canceroase este cauzată și de acumularea de specii de oxigen, care au capacitatea de a distorsiona macromoleculele și de a induce moartea celulelor [10]. Speciile reactive de oxigen și azot (ROS/RNS) sunt produse de celulele inflamatorii și celulele epiteliale. ROS/RNS provoacă denaturarea ADN-ului în organe sub presiunea procesului inflamator și provoacă inițierea carcinogenezei. Leziunile ADN-ului, în special la 8-oxo-7,8-dihidro-2'-deoxiguanozină și 8-nitroguanidine, s-a dovedit a fi un mecanism molecular pentru cancer[ 11]. Apoptoza celulară sau moartea celulară programată este una dintre metodele esențiale pentru reglarea carcinogenezei și reprezintă o contracție a celulei, care induce fragmentarea ADN-ului și condensarea cromatinei [12,13]. Există două căi apoptotice esențiale (moartea receptorului și căile mitocondriale). Multe studii au identificat multe ținte potențiale pentru terapia anticancer [14]. Acționarea asupra acestor ținte are ca scop distrugerea sau oprirea creșterii celulelor canceroase [15]. Caspazele, un grup de cistein-proteaze care degradează proteinele celulare, sunt ținte importante pentru terapia anticancer, deoarece joacă un rol esențial în semnalizarea apoptotică [16]. Calea PI3K/AKT este, de asemenea, considerată unul dintre mecanismele cheie implicate în migrarea celulelor, invazia și tranziția prin epiteliul mezenchimal pulmonar. În plus, această cale de semnalizare este asociată cu proliferarea și metastazele în carcinoamele cu celule renale, apoptoza celulelor în carcinoamele faringiene și influențează progresia celulelor canceroase în cavitate [17].

Scopul rațional al terapiilor anticanceroase este de a acționa asupra celulelor canceroase fără a influența componentele celulare non-tumorale sau micromediul tumoral [18]. Celulele canceroase formate din celule normale sunt dificil de tratat selectiv cu agenți chimioterapeutici convenționali. Acești agenți acționează prin diferite mecanisme, cum ar fi blocarea ciclului celular în diferite stadii, inducerea apoptozei și prevenirea proliferării celulelor canceroase și interferarea cu reprogramarea metabolică [19]. Atât chimioterapia, cât și radioterapia induc denaturarea ADN-ului și provoacă blocarea ciclului celular sau moartea celulelor. Cu toate acestea, o nouă generație de terapii pentru cancer se bazează pe creșterea efectelor celulare tumorale intrinseci prin încorporarea agenților cu un mecanism unic de acțiune sau care au o modalitate intrinsecă cunoscută de a instala rezistența la terapie [20].

Medicamentele citotoxice sunt clasificate, în funcție de mecanismul lor de acțiune, în agenți de alchilare, metale grele (platină), antimetaboliți, antibiotice citotoxice și blocante ciclului celular. Majoritatea compușilor citotoxici acționează asupra integrității ADN-ului și asupra diviziunii celulare în celulele canceroase [21]. Utilizarea clinică a complexelor de platină ca adjuvant înterapie anticanceroasăse bazează pe capacitatea lor de a provoca moartea celulelor tumorale, deoarece acești compuși au o gamă largă de activități |22]. Motivele ineficacității terapiilor anticancer sunt metastazele, recidivele, eterogenitatea, rezistența la chimioterapie și radiații și o capacitate scăzută a sistemului imunitar. Toate aceste eșecuri terapeutice pot fi explicate prin caracteristicile celulelor stem canceroase [23-25]. Celulele stem mezenchimale sunt un tip de celulă utilizat în mod obișnuit în medicina regenerativă. Se știe că aceste celule exercită efecte supresoare asupra celulelor canceroase [26]. Rezistența la terapie continuă să fie principalul factor limitator în tratamentul bolnavilor de cancer. Terapiile standard actuale (chirurgie, chimioterapie și radioterapie) sunt deficitare din cauza efectelor adverse și toxice, a intoleranței pacientului și a ratei scăzute de supraviețuire pe termen lung [27-30]. Terapia chirurgicală și radioterapia urmăresc eradicarea cancerelor localizate, iar stadiile avansate ale bolii pot fi controlate doar prin chimioterapie [31]. În procesul de transport al unui compus biologic activ, difuzia acestuia poate produce interacțiuni nespecifice, care vor duce la scăderea eficienței și reacții adverse [32]. Dintre terapiile anticancer, terapiile țintite sunt cele mai eficiente deoarece au un număr redus de efecte secundare, viabilitate bună, se administrează doze mici, iar rezistența terapeutică este mai dificil de instalat [33]. De exemplu, nanomedicina este folosită cu succes ca vehicul pentru transportul țintit al agenților imunostimulatori pentru a facilita un răspuns imun antitumoral. Au fost investigate numeroase strategii pentru a reduce toxicitatea imunoterapiei anticancer. Nanoformulările de antigene, citokine, chemokine, nucleotide și agonişti ai receptorilor Toll-like au prezentat rezultate favorabile [34]. În prezent, identificarea de noi agenți terapeutici alternativi, care sunt mai eficienți și au efecte mai puțin toxice, atrage un interes din ce în ce mai mare. Acest obiectiv este dificil de atins din cauza complexității formațiunilor tumorale [35]. Anticorpii monoclonali și chimioprevenția prin compuși naturali sunt două direcții importante pentru tratamentul și prevenirea cancerului [36]. Una dintre strategiile esențiale în acest sens este utilizarea substanțelor fitochimice biologic active, deoarece acestea au toxicitate scăzută și efecte pleiotrope în diferite procese celulare care interferează cu debutul și progresia cancerului. Interferența cu carcinogeneza prin dietă sau suplimentarea cu compuși naturali se numește chimioprevenire [37-41]. Au fost identificați peste 3000 de compuși vegetali cu proprietăți anticancerigene [42]. Dintre acești compuși,flavonoideau numeroși reprezentanți cu proprietăți citotoxice pe multe tipuri de celule canceroase umane și sunt absenți sau au efecte adverse diminuate asupra celulelor normale [43]. Flavonoidele sunt compuși polifenolici și reprezintă o clasă de metaboliți secundari activi biologic la plante cu o structură de bază de difenil propan (C6-C3-C6) și care au o greutate moleculară mică. Sunt biosintetizați din fenilpropanoid, iar calconii sunt primii flavonoizi care se formează [44-51]. Precursorul comun al flavonoidelor este fenilalanina, iar sintetaza de calciu, izomeraza de calciu și hidrolazele flavan 3 sunt considerate enzime cheie pentru biosinteza lor [52-56]. Pentru multe flavonoide, o punte formează un inel piranic sau byronic [57]. În funcție de structura de bază, acești compuși sunt clasificați în calcone, aurone, flavanone, flavone, izoflavone, dihidroflavonoli, flavonoli, leucoantocvanidine, antocianidine și flavan-3-oli (Figura 1)[58-61].

Diversitatea structurală a acestor compuși derivă din efectele combinate ale enzimelor de biosinteză a flavonoidelor cu diferite funcții catalitice și de specificitate [62]. Consumul alimentar de flavonoide este asociat cu un risc scăzut de boli cronice, cum ar fi boli cardiovasculare, boli neurodegenerative, astm, boli autoimune și cancer (în special cancerul pulmonar, de prostată, stomac și sân)[63-71]. Flavonoidele sunt, de asemenea, cunoscute că au multe bioactivități, cum ar fi antialergice, antiinflamatorii, antibacteriene, anticancerigene, antioxidante, antidiabetice, antihipertensive, imunomodulatoare, hepatoprotectoare, anti-obezitate, hormonale (de exemplu, activitate asemănătoare estrogenului) și proprietăți anti-îmbătrânire[72-85]. Există numeroase studii care arată că flavonoidele suprimă creșterea celulelor tumorale in vitro și in vivo [86]. Compușii naturali cu molecule mici dintr-o clasă de flavonoide sunt considerați a avea efecte fiziologice remarcabile, au proprietăți nemutagene în corpul uman și au atras un interes din ce în ce mai mare pentru identificarea de noi agenți anticancer. Mecanismele anticanceroase ale flavonoidelor includ inhibarea creșterii și proliferării celulelor prin blocarea ciclului celular, inducerea apoptozei și diferențierii sau combinarea acestor mecanisme [87,88]. În plus, studiile epidemiologice arată că flavonoidele naturale au un potențial antioxidant puternic asociat cu o incidență scăzută a cancerului [89,90]. Activitatea antioxidantă a flavonoidelor este rezultatul capacității lor de a dona atomi de hidrogen din grupările hidroxi către radicalii liberi, mecanism facilitat de conjugarea extinsă conferită de electronii II din flavonoide [91]. Se știe că flavonoidele au o capacitate antioxidantă semnificativă asupra anionilor superoxid, radicalilor hidroxil și radicalilor peroxi. În plus, flavonoidele sunt mai eficiente decât acidul ascorbic în neutralizarea radicalilor liberi produși de stresul oxidativ [92]. În ultimii ani, activitatea anticanceroasă a flavonoidelor, în special proprietățile lor antimetastatice, a fost recunoscută și investigată. Potenţialul lor clinic în terapia anticanceroasă a fost indicat. De exemplu, LFG-500(C30H32N2O5) este un flavonoid sintetic cu proprietăți antiinflamatorii și anticancerigene. Acest compus are și potențial antimetastatic 93]. Bioactivitățile flavonoidelor depind de gradul lor de hidroxilare, clasa structurală, natura și poziția substituenților existenți, conjugări și gradul de polimerizare [94]. Multe flavonoide dietetice sunt prezente într-o formă glicozidică, în care o zaharidă este legată de o grupare fenolică sau hidroxi a compusului [95,96]. Structura zaharidelor este un factor determinant pentru biodisponibilitatea flavonoidelor [97]. Flavonoidele sunt în prezent componente esențiale ale diferitelor formulări farmaceutice, cosmetice și medicinale [98,99]. Toxicitatea scăzută a acestor compuși este considerată un avantaj major al acestei clase[100]. În unele cazuri, glicozilarea flavonoidelor este responsabilă pentru reducerea efectelor toxice și nedorite ale acestor compuși [101].

Calconii (13-difenil-2-propen-1-unu) este una dintre cele mai importante clase de compuși flavonoizi prezenți în fructe, legume și ceai [102] și reprezintă precursori biogenetici ai flavonoidelor și izoflavonoidelor. [103]. Sunt substanțe fitochimice lipofile compuse din două reziduuri aromatice (o aldehidă și acetofenonă) unite printr-un sistem carbonil nesaturat de trei atomi de carbon (Figura 2)[102,104].

, gruparea carbonil nesaturată este un bun acceptor de Michael și participă la adiții nucleofile [105]. Calconii se găsesc în două forme izomerice (cis și trans), transformata fiind mai stabilă termodinamic și, implicit, configurația predominantă pentru acești compuși (Figura 3) [106-108].

Importanța acestor compuși derivă din chimia lor simplă, sinteza lor ușoară și capacitatea lor de a înlocui un număr mare de atomi de hidrogen, formând astfel un număr imens de derivați biologic activi [109]. Un aspect important legat de calconi este posibilitatea acestor compuși de a forma cu ușurință legături carbon-carbon, carbon-sulf și carbon-azot, aceștia fiind precursori pentru sinteza diferiților compuși heterociclici, precum pirimidine, piridine, benzodiazepine, pirazoli, 2-pirazoline, imidazoli și toate celelalte flavonoide|110-114. Izomerizarea calconelor la flavanone corespunzătoare în prezența acizilor sau bazelor explică importanța acestor compuși ca liganzi (Figura 4)[115]. De exemplu, Pandey et al. a obținut 5-nitro-flavanone prin refluxul 2-hidroxicalconilor în prezența acidului sulfuric concentrat [116].

Datorită structurii lor flexibile, chalconele se pot lega eficient de multe enzime și receptori, ceea ce explică numeroasele aplicații biologice ale acestor compuși [117]. O altă explicație pentru activitățile farmacologice ale acestor compuși este conjugarea dintre legătura dublă și gruparea carbonil prezentă în structură[118]. Bioactivitățile calconelor depind de poziția, numărul și natura substituenților celor două reziduuri aromatice (aldehidă și acetofenonă). Datele din literatura de specialitate arata ca au fost identificate un numar foarte mare de calconi naturali si sintetici cu aplicatii clinice si farmaceutice, acesti compusi avand anticancerigen, antibacterian, antiviral, antipiretic, antihipertensiv anti-Alzheimer, antiinflamator, anti-HIV, antioxidant, antiulcer, activități estrogenice și neuroprotectoare. Calconii au capacitatea de a inhiba -glucozidaza, MAO-B (monoaminoxidază), tubulina și tirozin kinaza [118-137]. Pe de altă parte, calconii, în anumite condiții, au proprietăți oxidante. Acest efect poate fi asociat cu activitatea antitumorală a acestor compuși și se bazează pe mecanisme precum formarea crescută de superoxid, epuizarea celulară a glutationului și generarea de radicali fenoxid. În plus, studiile disponibile au demonstrat activitatea țintită a chalconelor pe numeroase kinaze, microtubuli, proteine ​​rezistente la politerapie și diferite căi de semnalizare asociate cu supraviețuirea și moartea celulelor[138]. Structura interesantă a acestor compuși și diverse activități biologice au condus la aprobarea unor noi medicamente din clasa chalconelor, cum ar fi metocalcone (un medicament anticoleretic) și sofalcone (un medicament antiulcer) (Figura 5) [139,140].

Datele din literatură indică faptul că înlocuirea reziduurilor aromatice de calconi cu heterocicluri determină formarea de molecule cu proprietăți biologice speciale [141].

Moleculele hibride au capacitatea de a rezolva problema rezistenței la terapie datorită faptului că diferiți farmacofori au mecanisme multiple de acțiune. Deoarece hibridizarea moleculelor este o metodă importantă pentru identificarea de noi agenți terapeutici, există numeroase molecule hibride în studiile clinice [142]. De exemplu, introducerea unui atom de azot modifică în mod favorabil bazicitatea moleculelor și determină posibilitatea formării de legături puternice cu ținte. O altă proprietate modificată importantă este polaritatea, care poate fi folosită pentru a reduce caracterul lipofil, determinând solubilizarea în apă și absorbția orală favorabilă [143].

S-a observat că moleculele organice biologic active cu azot în molecule au proprietăți bune împotriva cancerului. Dintre moleculele cu azot, morfolinele și piperidinele au activități importante asupra diferitelor tipuri de cancer[144]. Yadav şi colab. a obținut chalconi triazolici cu potențial anticancerigen semnificativ pe linii celulare umane [145]. Exemple în care introducerea unui farmacofor este favorabilă pentru activitatea biologică a compușilor sunt unele hidrură de calcone cu reziduuri de chinazolină, bifenidat și indol în molecule. Moleculele nou formate au capacitatea de a determina reversibilitatea rezistenței la terapie în cazul cancerelor de sân [146]. Calconii benzimidazol substituiți cu azot cu un reziduu alchil sau un heterociclu cu cinci sau șase membri au, de asemenea, efecte citotoxice semnificative asupra adenocarcinomului mamar (MCF-7) și a carcinomului ovarian (OVCAR-3). Alte molecule de hidrură cu activitate citotoxică peste standardele pe liniile celulare umane (MCF-7, celulele canceroase pancreatice MA-PA-Ca2 umane, adenocarcinomul pulmonar A549, liniile celulare de cancer uman HepG2) sunt calconii 1,2,3-triazol. Compușii tiazolici hibrizi induc apoptoza prin blocarea fazei G2/S a ciclului celular și scăderea potențialului mitocondrial pe liniile celulare MIA-PA-Ca2 în cancerele pancreatice[147]. Studiile mecanismelor de acțiune pentru calconele 1,2A-triazol arată că acestea au capacitatea de a induce apoptoza prin creșterea nivelului proteinei Bax, eliberând citocromul C din mitocondrii și activând caspazele 3, 8 și 9[148]. Scopul acestui articol este de a rezuma informațiile obținute experimental și in silico despre activitatea anticanceroasă a unor calconi naturali și sintetici.

2. Reacția Claisen-Schmidt

Metoda cea mai utilizată pentru obținerea calconilor sintetici este reacția de condensare Claisen-Schmidt (Figura 6). Aceasta este o reacție de aldolizare-colonizare între derivații de acetofenonă cu aldehide aromatice. Reacția are loc în cataliză puternic acidă sau bazică în condiții omogene [149-152].

Utilizarea unui mediu alcalin este mai eficientă pentru obținerea calconilor [153]. Condensarea Claisen-Schmidt într-un mediu bazic implică formarea unui anion acetofenonă urmată de un atac al grupării carbonil a acetofenonei[154]. Reacția se desfășoară cu randamente între 10 % și 60 %. Condensarea se realizează la 50 de grade, timpul de reacție fiind de 12-15 h sau o săptămână la temperatura camerei [155]. Dezavantajele acestei metode sunt incapacitatea de a recupera catalizatorul, formarea de compuși secundari, lipsa selectivității, timpul lung de reacție, condițiile de reacție extreme și dificultatea de a izola produsele [156]. Noi tipuri de catalizatori eterogene (acizi Lewis, acizi Bronsted, acizi solizi și baze solide) au fost identificate pentru sinteza chalconilor cu selectivitate ridicată. Utilizarea acestor catalizatori evită reacțiile secundare, cum ar fi reacția de condensare Cannizaro sau adăugarea lui Michael [157]. În plus, pentru a evita o reacție disproporționată a aldehidei, s-a încercat înlocuirea acesteia cu diacetat de benziliden [155]. Alte exemple de reacții pentru obținerea calconilor sunt reacția de cuplare de carbonilare Heck, izomerizarea Sonogashira și reacția de cuplare, reacția de deuteration în flux continuu, reacția de cuplare Suzuki-Myaura și reacția de sinteză mediată de un catalizator acid solid [158-160].

Faceți clic pe link pentru a obține partea 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Faceți clic pe link pentru a obține partea 3:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html