Partea 3: Activitatea anticanceroasă a calconilor naturali și sintetici

Faceți clic pe link pentru a afla partea 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Faceți clic pe link pentru a afla partea 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Pentru mai multe informații contacteazătina.xiang@wecistanche.com

4. Derivați sintetici de chalcone cu proprietăți anticancerigene

Activitati anticanceroasea calconilor naturali au condus la un interes sporit pentru identificarea de noi chalconi sintetici cu proprietăți anticancerigene. Obiectivele sintezei de noi calconi biologic activi sunt identificarea compușilor cu proprietăți fizico-chimice și biologice superioare. Pentru a obține calconi cu proprietăți anticancerigene superioare s-au folosit trei metode de modulare a chalconelor naturale:(1)modularea celor două reziduuri aromatice (aldehida și acetofenona) ale chalconelor;(2) înlocuirea reziduurilor aromatice cu reziduuri heteroaromatice; şi (3) obţinerea de hibrizi prin conjugare cu alte molecule cuantitumoralproprietăți. Substituenți diferiți ai celor două reziduuri aromatice ale calconilor, în funcție de poziția lor, influențeazăanticancercapacitatea prin interferarea cu diferite ținte biologice [158]. Se știe că proprietățile biologice ale calconelor sunt dependente de prezența și numărul grupărilor hidroxi și metoxi de pe cele două subunități aromatice. De exemplu, calconele cu trei grupări metoxi în moleculă de pe pozițiile 3,4 și 5 ale acetofenonei inhibă activitatea de transport a glicoproteinei P și previn apariția rezistenței la terapie [155,159].

Click aici pentru a afla mai multe despre produse

4.1.XN Derivați acil

Plecând de la ideea că esterificareaflavonoideeste o modalitate de modificare a caracterului hidrofob al compușilor, o serie de derivați mono și diacetilați ai XN (compuși 14-20, Tabelele S1 și S2) au fost sintetizați de Zolnierczyk și colab. Activitățile antiproliferative ale XN și derivații săi au fost testate in vitro pe linii de celule HT-29. Trei compuși din serie (compuși 14-16) au arătat bioactivități asemănătoare XN și patru compuși testați (compuși 17-20) au avut bioactivități mai scăzute. Din seria obținută, niciun compus nu a avut activitate mai mare decât XN [215].

O altă serie de derivați XN au fost obținute prin ciclizarea grupării prenil din structura sa. Astfel, o serie de șase derivați ciclici ai calconilor (Tabelele S1 și S2, compuși 21-26) au fost obținuți de Poplonski și colab. Activitatea antiproliferativă a compușilor obținuți a fost evaluată pe trei linii celulare umane (MCF-7, PC{-3 și HT-27). Potența derivaților XN a fost evaluată prin metoda SRB. Toți compușii obținuți au prezentat bioactivitate moderată/creștetă, cea mai vulnerabilă linie celulară fiind MCF-7. Compușii 21 și 23((E)-1-(5-hidroxi-7-metoxi{-2,{2-dimetil-2H-cromen-6- yl)-3-({4-hidroxifenil)prop{-2-en-1-unu și (E)-1-({5-hidroxi{-7-metoxi -2,2-dimetilcroman-8-il){-3-({4-hidroxi fenil) prop{-2-en-1-unu) a arătat cele mai bune activitatea pe linii PC-3, acțiunea lor fiind comparabilă cu activitatea standardului (cis-platinum) [216].

4.2. Chalcone Derioatioes care conțin o fracțiune diaril eter

Wang şi colab. a sintetizat derivați de calconă cu un rest diaril eter (Tabelele S1 și S2, compuși 27-42) în moleculă și au evaluat activitatea lor antiproliferativă pe trei linii celulare (MCF-7, HepG2 și HCT116). Rezultatele arată că majoritatea compușilor au o activitate moderată/bună, pe cele trei linii celulare, cu un IC50 cuprins între 3,44 ±0,19 și 8,89±0,42μM. Din seria obţinută, compusul substituit cu 4-metoxi pe aldehidă (Tabelele S1 şi S2, compusul 28) este compusul cel mai activ (IC50=3.44±0.19, 4,64±0,23 și 6,31±0,27uMon MCF-7, HepG2 și, respectiv, HCT116). Înlocuirea grupei 4-metoxi cu 4-dialchilamino (Tabelele S1 și S2, compusul 29) a dus la o scădere semnificativă a inactivitatii. Acest compus este un inhibitor puternic al polimerizării tubulinei, cu un mecanism asemănător colchicinei. În plus, 4-metoxicalcona (compusul 28) are proprietăți antiproliferative asupra celulelor MCF-7 prin creșterea procentului de celule în faza G2/M. În plus, calcona induce apoptoza celulelor MCF-7, așa cum s-a determinat prin metoda Annexin V-FITC/PI. Studiile de andocare indică energii de legare de -8,0 kcal/mol pentru legarea compusului de tubulină 28, în buzunarul căruia adoptă o conformație în formă de Y. Grupările 4-metoxi și trimetoxifenil ale compușilor formează legături hidrofobe puternice cu resturile Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318 și Ala354. În plus, gruparea fenil a compuşilor formează o interacţiune cationică cu restul Lys254. În plus, compusul formează două legături de hidrogen cu resturile Asn101 și Ser178. Aceste interacțiuni facilitează ancorarea compusului 28 la locul de legare a tubulinei [150,217].

4.3. Derioatii de calcone care conțin un fragment de sulfonamidă

, -Derivații nesaturați ai sulfonamidei (Tabelele S1 și S2, compușii 43-54) au fost obținuți și caracterizați fizico-chimic de Castano și colab. Dintr-o serie de compuși, compușii 43, 44, 45 și 50 au avut un efect citotoxic la 10 μM. Toate moleculele hibride au fost active pe linia celulară HTC-116 (-78.{33-44,62 la sută ) și U251 (o linie celulară de glioblastom,-4.20-35 .40 la sută ). Compușii 44 și 50 au fost cei mai activi pe majoritatea liniilor celulare （IC50=0.{57-12.4 μM pentru compusul 44 și 1.56-40.1 uM pentru compusul 37). Chalcone 44 a avut cele mai bune activități pe liniile celulare leucemice K562（IC50=0.57 μM）. Compusul a avut, de asemenea, o capacitate bună de a inhiba liniile HCT-116 (IC50=1,36 uM, linii de melanom LOX IMVI （IC50=1,28 μM） și MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Bis-Chalcone Derioatioes

Compușii care au două subunități de chalcone în moleculă se numesc bis-chalcones. Unii bis-calconi sunt agenți citotoxici pe diferite linii celulare umane (A549, DU145, KB (o linie de celule tumorale care formează cheratina), HeLa și KB-VN). Bis-calconii cu un reziduu de bifenil în moleculă sunt activi pe liniile celulare MCF-7, MDA-MB 231, HeLa și HEK-293 (rinichiul embrionar uman). Pornind de la aceste premise, au fost sintetizate o serie de opt bis-calconi (Tabelele S1 și S2, compuși 55-62), a căror activitate anticanceroasă a fost evaluată pe liniile celulare MCF{-7 și Caco2 prin metoda MTT. Toți compușii din serie au avut activitate cis-platină superioară pe liniile celulare testate. Bis-calconul substituit cu două grupări fluor în pozițiile 2 și 5 (compusul 61) a avut cele mai bune valori IC50 pe liniile celulare MCF-7 (1,9 μM), indicând o activitate de aproximativ trei ori mai bună decât ceilalți compuși din serie. Modificările morfologice determinate pe celulele MCF-7 la 24 de ore de către bis-calcon demonstrează o scădere semnificativă a nivelului de confluență celulară în comparație cu alți compuși. Pentru liniile celulare Caco2, rezultatele au fost similare cu cele pentru MCF-7. În plus, compușii 61 și 62 au avut cea mai mare toxicitate pe liniile celulare, iar compușii 58 și 59 au avut cea mai scăzută activitate [140].

4.5. Calconi cu azot în moleculă

Se știe că aminocalconii au efecte citotoxice puternice. De exemplu,2-amino-calconii cu un reziduu metilendioxi în moleculă prezintă o activitate foarte bună asupra liniilor celulare de carcinom cu celule scuamoase nazofaringiene (KB-VIN). În plus, un alt studiu indică faptul că 2-amino-calconii nesubstituiți de pe aldehidă au efecte pro-apoptotice asupra a 20 de markeri apoptotici [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (compus 77). Sa observat, de asemenea, că încorporarea unei grupări nitro la poziția 4 a aldehidei (compușii 66, 72 și 78) a determinat o scădere a inactivității [220].

Au fost obținute serii de aminocalconi și nitrocalconi pentru a le evalua citotoxicitatea. Activitatea a fost determinată prin metoda MTT pe liniile celulare de melanom. În comparație cu nitrocalconele, aminocalconele (Tabelele S1 și S2, compușii 81-91) au avantajul unei solubilități crescute în medii biologice. S-a determinat că substituirea calconilor cu o grupare amino este favorabilă, activitatea acestor compuşi fiind superioară celei a nitrocalconelor. Valorile IC50 au arătat că prezența unei grupări amino pe aldehidă a determinat o creștere a citotoxicității, iar compușii grupării amino de pe acetofenonă au o activitate mai slabă. De exemplu, compusul 87 (în care gruparea amino este pe restul de aldehidă) are o citotoxicitate mai mare decât compusul 86 (în care gruparea amino este pe restul de acetofenonă). În plus, numărul de grupări metoxi de pe acetofenonă determină potența inhibitoare a acestor compuși. Datele obținute indică faptul că amino-calconii substituiți cu două sau trei grupări metoxi sunt mai activi. În cazul calconelor substituite cu o grupare amino în poziţia 3 a aldehidei (compuşii 87 şi 90), citotoxicitatea este mai mare în comparaţie cu compuşii substituiţi cu amino din poziţia 4 (compuşii 88 şi 89). Dintre calconii obținuți, compusul 87 (cu o grupare amino în poziția 3 a acetofenonei și cu patru grupări metoxi) a avut cea mai bună activitate [221].

Wang şi colab. a obținut o serie de amino-calconi (compuși {{0}}, Tabelele S1 și S2) care au fost evaluate pentru activitatea anticanceroasă pe liniile celulare (HTC116 și HepG2) prin metoda MTT. S-a constatat că toți compușii au o capacitate citotoxică bună/moderată. Compusul de azot nesubstituit (compusul 92) a avut cea mai bună activitate (IC50=0.28 ± 0.06 pentru HCT116 și 0.19 ± 0.04 pentru HepG2). Înlocuirea aminei cu grupări alchil (compușii 93, 94, 96 și 98) a determinat o scădere semnificativă a activității antiproliferative. O scădere marcată a activității a fost observată pe amino-calcona cu două resturi de 4-(terțbutil)benzil (compusul 99). Rezultatele obținute din evaluarea in vitro a capacității de inhibare a tubulinei pentru compusul 92 indică faptul că ținta sa moleculară este tubulina, valoarea IC50 pentru amino chalcone fiind de 7,1 uM și pentru colchicină fiind de 9,0 μM. S-a observat, de asemenea, că amino-calconul (compusul 92) are capacitatea de a crește proporția de celule în faza G2/M și de a bloca ciclul celular. Studiile de andocare pentru compusul 92 arată că acesta se leagă de locul de legare al colchicinei din tubulină. Chalconul amino adoptă o conformație „în formă de L” în buzunarul de tubulină. Grupa 4-metoxinaftil a aminocalconei este situată în buzunarul hidrofob, fiind înconjurată de reziduuri Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318 și Ala354, cu care formează o legătură hidrofobă puternică [222].

Modificarea grupării amino în structura amino-calconei determină de fiecare dată o creștere a activității anticanceroase a compușilor [223]. Pornind de la această premisă, am realizat un studiu de literatură privind activitatea antitumorală a unor calconi heterociclici cu azot în moleculă (azoli).

4.5.1.Azoli

Azolii (imidazol, oxazol, pirazol, tetrazol, tiazol, 1,2,3-triazol și 1,2,4-triazol, Figura 8) constituie cea mai importantă clasă de heterocicli de azot. Azolii sunt farmacofori importanți pentru identificarea noilor agenți anticancer. Unii derivați azolici (cicatrizanți, carboxiamidotriazol și AZD8835) sunt utilizați clinic sau se află în studii clinice pentru tratamentul diferitelor tipuri de cancer. Hibridizarea chalconilor cu azoli este considerată a fi o modalitate importantă de a identifica noi agenți anticancer [162].

4.5.2. imidazol

Imidazolul (Figura 8), un heterociclu cu cinci atomi, are o polaritate crescută datorită prezenței a doi atomi de azot. Sistemul are un caracter amfoter (poate avea proprietăți bazice sau acide). Se știe că imidazolul este prezent în mulți compuși biologic activi cu proprietăți anticancerigene [224,225]. Diferiți derivați de 2-benzimidazol substituiți sunt activi pe liniile celulare de adenocarcinom mamar, carcinom hepatocelular uman și carcinom de colon uman [226].

4.6. Iidazol Chalcone Derioatices

Oskuei și colab. au obținut imidazolechalcone (Tabelele S1 și S2, compuși 104-121) pentru a evalua capacitatea lor de a inhiba tubulina. Activitatea antiproliferativă a compușilor a fost evaluată pe patru linii celulare canceroase diferite (A549, MCF-7, MCF{-7/MX (o linie celulară de cancer de sân uman rezistentă la mitoxantronă) și HepG2). Mulți compuși din seria obținută au prezentat activități antiproliferative medii/înalte la concentrații micromolare. În general, calconii imidazol au avut o citotoxicitate mai mare pe liniile celulare A549 în comparație cu celelalte tipuri de celule analizate. Compusul substituit cu trei grupări metoxi pe acetofenonă (Tabelele S1 și S2, compusul 121) a avut cea mai bună activitate, ceea ce poate fi explicat prin prezența unei subunități trimetoxifenil ca un farmacofor important pentru inhibitorii potenți ai tubulinei (de exemplu, combretastatina A4, Figura). 7). Citotoxicitatea crescută a imidazolechalconei cu un reziduu de trimetoxifenil (compusul 121) sa datorat interacțiunii sale cu tubulina. Compușii în care restul fenil de pe acetofenonă a fost înlocuit cu un reziduu naftil (compusul 108, compusul 117) au avut o potență bună. Acest lucru poate fi explicat prin capacitatea acestor calconi de a pătrunde în membrana celulară datorită creșterii lipofiliei. Acești compuși au interacțiuni favorabile cu situsurile active ale tubulinei. Aplicarea metodei de polimerizare a tubulinei a arătat că calconii imidazol obținuți au inhibat, într-o manieră dependentă de concentrație, polimerizarea tubulinei într-un mod similar cu combretastatina A4. În plus, citotoxicitatea celor mai activi compuși din serie a fost corelată cu blocarea ciclului celular în faza G2/M și inducerea apoptozei celulare. Studiile de andocare au arătat că o imidazolechalconă cu trei grupări metoxi (compusul 121) pe acetofenonă a avut cea mai bună capacitate de a se lega la locul de legare a colchicinei al tubulinei. Compusul are două interacțiuni prin legături de hidrogen cu reziduuri active catalitic (Ser178 și Ala316) și o interacțiune cation-II cu Asn258. Au fost observate și alte interacțiuni hidrofobe între compus și reziduurile Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352 și Leu248. Interacțiunile hidrofobe și legăturile de hidrogen formate între compus și tubulină s-au dovedit a fi responsabile pentru efectul său inhibitor [227].

4.6.1. Pirazol

Pirazolul (Figura 8) este o componentă importantă a heterociclurilor cu cinci membri din molecule. Doi atomi de azot sunt în poziții adiacente. Dintre acestea, unul este de bază și unul neutru. Au fost identificate numeroase metode pentru obținerea derivaților de pirazol, care sunt elemente importante ale chimiei medicinale. Studiile au arătat că unii derivați de pirazol au proprietăți anticanceroase. De exemplu, pirazolul ca farmacofor pentru compușii anticancer, cum ar fi Ruxolitinib (cancer de sânge), Axitinib (rinichicancer) și Crizotinib (cancer pulmonar) [228-231].

4.6.2. Derivați de pirazol chalcone

O serie de nouă calconi cu un pirazol în moleculă (Tabelele S1 și S2, compuși 122-130) au fost sintetizate pentru a le evalua potențialul anticancer. Citotoxicitatea a fost evaluată in vitro pe linii celulare A549 folosind metoda MTT. Compusul substituit cu un reziduu de trimetoxifenil pe acetofenonă (compusul 124) a fost cel mai activ, potențialul său anticancer fiind prezent la concentrații macromoleculare. Rezultatele obținute sunt în concordanță cu datele din literatura de specialitate care indică activitățile farmacologice ale pirazolilor cu un reziduu de trimetoxifenil în moleculă (anticancer, an-

proprietăți antiproliferative și antitubulinice). Pentru compușii obținuți, studiile de andocare au estimat interacțiunile de legare între Lys347, Lys356 și Glu354. Rezultatele indică prezența unor interacțiuni de legare puternică între gruparea metoxi a compusului cu un reziduu trimetoxifenil de pe acetofenonă și atomul de hidrogen al Lys356, între oxigenul carbonil cu atomul de hidrogen al Lys356 și LYS347 și între hidrogenul din benzopironă cu atom de Lys4747 [232]. Hawash şi colab. a obţinut molecule de chalcon hibride cu 1,{{10}}pirazol trisubstituiţi (Tabelul S1, compuşi 131-172) cu un heterociclu. Bioactivitățile derivaților au fost analizate pentru liniile celulare HCT116, hepatocelulare (Hub7) și MCF-7. În general, compușii care aveau o subunitate tienil în poziția a 3-a a pirazolului (compușii 131-138) au avut o activitate antiproliferativă foarte bună. Compușii cu grupări metoxi în pozițiile 3 și 4 sau 2 și 5 ale fenilului de pe calconă (compușii 135,136,143,144,160 și 170) au avut valori IC50 de 0.4-3,4 uM pe Hub7, MCF,-7 și celule HCT116. Înlocuirea reziduului de tienil cu benzo [d][1,3]dioxo-5-il(compuși 139-150) a dus la o scădere semnificativă a citotoxicității [233].

4.6.3. tetrazol

Tetrazolul, un heterociclu dublu nesaturat cu cinci atomi, conține patru atomi de azot și un atom de carbon. Substanțele biologic active cu tetrazol în moleculă au biodisponibilitate crescută, iar înlocuirea acidului carboxilic cu tetrazol determină o creștere a biodisponibilității și o reducere a efectelor adverse. Derivatul tetrazolului letrozol este utilizat clinic pentru tratamentul cancerelor de sân refractare la tamoxifen [234].

Derivați de tetrazol chalcon

Monaem şi colab. a obținut o serie de calconi tetrazol (Tabelele S1 și S2, compuși 173-179). Pentru compușii obținuți, citotoxicitatea a fost evaluată prin metoda MTT pe liniile celulare HCT116, PC3 și MCF-7 și pe Vero B (maimuță verde africanărinichi). Rezultatele au fost comparate cu cisplatină și 5-fluorouracil. Mulți dintre compușii obținuți au avut o activitate mai mare decât cea a standardelor pe liniile celulare HCT-116 și PC-3. Ciclizarea calconelor la pirazolinele corespunzătoare a dus la o scădere a activității [235].

4.6.4. tiazol

Tiazolul, un heterociclu derivat din tiosemicarbazidă, este prezent în compușii cu proprietăți antiparazitare, antifungice și antiproliferative. Compușii cu 1,3-triazol substituit în pozițiile 2 și 4 sunt farmacofori pentru agenții tumorali cu activitate semnificativă. Derivații de tiazol au proprietăți antiproliferative care se corelează cu inhibarea metaloproteazelor, a unor kinaze și a proteinelor din familia Bdl2 [236]. Doi heteroatomi (azot și sulf) au perechi de electroni care au capacitatea de a forma legături de hidrogen cu resturile de aminoacizi ale proteinelor receptorului. Aceste interacțiuni sunt responsabile pentru acțiunea apoptotică a compușilor tiazolici asupra celulelor canceroase. Heterociclul este un farmacofor pentru agenții anticancer, cum ar fi epotilonele, ixabepilona, ​​bleomicina, tiazofurina, dasatinib și kud773[237].

Derivați de tiazol Chalcone

Farghali et al. au obţinut calconi tiazolici (Tabelele S1 şi S2, compuşi 173-178). Activitatea antiproliferativă a compuşilor obţinuţi a fost determinată pe trei linii celulare (HepG2, A549 şi MCF-7). Compusul 178(3-(4-Metoxifenil)-1-({ {10}}metil-2-(metilaminotiazol-4-il)propen{-2-en{-1-one) a avut o activitate anticanceroasă superioară doxorubcinei și o gamă largă de activități . Calcona are IC50=1.56, 1,39 și 1,97 μM pe liniile HepG2, A549 și, respectiv, MCF{-7, valorile fiind jumătate din valorile doxorubicinei （IC50=3. 54, 3,19 și, respectiv, 4,39 μM. Din cele șase chalconi tiazol, cinci compuși au prezentat o citotoxicitate foarte bună pe liniile celulare testate, iar compusul substituit cu un reziduu 2,4-clorofenil (compusul 178) a avut o nivel moderat de activitate. Pentru a evalua selectivitatea dintre celulele tumorale și cele normale, trei chalconi cu potențial citotoxic foarte bun au fost testate pe linia de celule pulmonare necanceroase WI-38. Valori crescute IC50(93.44-137 .36 uM)a indicat citotoxicitate selectivă în celulele pulmonare maligne Calcona cea mai sigură s-a dovedit a fi cea substituită cu 4-metoxifenil (compusul 173). Această calconă a inhibat celulele HepG2, A549 și MCF-7 cu 88,04, 98,8 și de 69,72 ori mai mult decât celulele WI38. Derivatul a blocat, de asemenea, în mod semnificativ ciclul celular în faza G2/M. Calconul a crescut conținutul de ADN în faza G2/M de 2,6 ori și a scăzut cantitatea de ADN în fazele G0/G1 și S în comparație cu celulele de control. În plus, compusul a provocat o creștere de 14.3-ori a procentului de celule pre-G1 în comparație cu grupul de control, ceea ce a indicat un posibil rol al calconei în apoptoză. Capacitatea apoptotică a compusului a fost evaluată prin metoda Annexin V-FITC. Procentul de celule apoptotice a crescut semnificativ, indicând capacitatea compusului de a induce apoptoza. Studiile de andocare ale celor mai active trei calcone arată că se leagă de ATP la locul de legare CDK1, energiile de legare fiind -6.373, -5.857 și 5.519. Compușii se leagă în același mod de aminoacidul Leu83, formând două legături de hidrogen între sulful tiazol și între gruparea 2-aminometil și Leu83. În plus, două calcone au capacitatea de a forma o altă legătură de hidrogen cu restul Glu81 al enzimei țintă la nivelul sulfului de pe tiazol [238].

Suma și colab. au obținut și caracterizat fizico-chimic și biologic zece calconi cu un reziduu de tiazol-imidazopiridină în moleculă (Tabelele S1 și S2, compuși 179-188). Compușii obținuți au fost testați pe patru linii celulare (MCF-7, A549, DU-145 (o linie celulară de carcinom de prostată) și MDA MB231 (o linie celulară de carcinom mamar)). Metoda prin care a fost testată activitatea anticanceroasă a fost metoda MTT, iar standardul utilizat a fost etoposida. Cel mai activ compus din serie a avut trei grupări metoxi în pozițiile 3, 4 și 5 ale acetofenonei (compusul 180). Valorile IC5{{20}} ale compusului 18{{24 }} pentru MCF-7, A549,DU{-145 și MDA MB{-231 au fost de 0,18± {{3{0}},094 μM, 0,66 ± 0,071 μM, 1,03 ± 0,45 μM și, respectiv, 0,065 ± 0,082 μM.

Compusul cu o singură grupare metoxi pe acetofenonă (compusul 182) a avut o activitate anticancer mult mai mică. Din studiile SAR s-a observat că prezența a trei grupări metoxi (donatori de electroni) determină o creștere semnificativă a bioactivității în cazul derivaților tiazol-imidazopiridină. Studiile de andocare au fost efectuate pe trei ținte potențiale: protein kinaze CLK1 (5X81), EGFR (2J5F) și tubulină (1SAO). Scorurile obținute au indicat o corelație între activitatea compușilor și acțiunea lor asupra CLK1 [239].

4.6.5.Triazol

Triazolul este un compus organic heterociclic penta-atomic care conține trei atomi de azot și doi atomi de carbon. Este prezent în două forme izomerice, 1,2,3-triazol și 1,2,4-triazol [240]. Heterociclul este un farmacofor important pentru moleculele cu proprietăți anticanceroase, anti-HIV, antiinflamatorii și antituberculoase. Compusul 1,2,3-Triazolul este un element de bază al chimiei medicinale, deoarece are capacitatea de a forma legături de hidrogen cu ținte biologice importante [241]. Compusul 1,2,4-triazol influențează, de asemenea, lipofilia, polaritatea și capacitatea moleculelor de a forma legături de hidrogen [242].

Derivați de triazol Chalcone

Studiile din literatură arată că moleculele hibride 1,2,3-triazol-calconă au activități anticancerigene remarcabile pe liniile celulare SK-N-SH (IC50=1.52 uM) prin inducerea apoptozei [243] . Hibridizarea inelului 1,2,4-triazol cu ​​o calconă a provocat, de asemenea, inhibarea semnificativă a creșterii celulelor canceroase și a indus apoptoza celulelor A549 dependente de activitatea caspazei 3 cu un IC50=4.4 μM (compus 189) comparativ cu IC-ul lui platin50=15.3 μM【244】. Gurrapu și colab. au sintetizat calconi 1,2,3-triazol (tabelele S1 și S2, compuși 190-198) și citotoxicitatea acestora a fost determinată experimental și in silico. Liniile de celule canceroase pe care s-a determinat citotoxicitatea au fost MCF-7, HeLa și MDA MB231, iar metoda utilizată a fost metoda MTT. Din cei nouă compuși testați, derivatul triazol cu ​​clor în poziția meta a substituentului atașat la triazol și două grupări metoxi de pe acetofenonă (compusul 196) a arătat cea mai bună activitate pe toate liniile testate (de exemplu, IC50 pentru MCF-7=1.27 μM și 0,02 μM la 24 și, respectiv, 48 h), rezultatele obținute pentru acest compus fiind comparabile cu cele ale cis-platinei. S-a observat o scădere a celulelor viabile prin creșterea concentrației. Rezultatele aplicării metodei viabilității celulare au arătat că chalconii triazolici au o bună biodisponibilitate orală. Asemănarea cu medicamentele a fost determinată de numărul de legături libere rotative și de regulile lui Lipinski, Veber, Eagan și Mugge. Toți compușii din serie au avut profiluri farmacocinetice bune și au îndeplinit criteriile pentru medicamente. Seria cuprindea farmacofore având un nucleu triazol legat de un reziduu -OCH2-. Compuși având grupări donoare de electroni, în special, molecule substituite cu clor în poziția meta a inelului triazol și două grupări metoxi în pozițiile meta și para ale acetofenonei (compusul 150), cu clorul în poziția meta a substituentului pe triazol și un hidroxi grupul în poziție meta a calconei (compusul 194) sau metilul în poziția meta a substituentului atașat la triazol și cu două resturi metoxi (compusul 193) au fost cei mai activi agenți citotoxici din serie. Un posibil mod de legare pentru compușii obținuți a fost determinat pentru kinaza EGFR. Moleculele au avut un interval cuprins între -8,102 și -6,008 kcal/mol și valori ale energiilor de legare între -83,05 și 43,696 kcal/mol. Compusul cu clor în poziția meta a substituentului atașat la triazol și o grupare hidroxi în poziția meta a calconei (compusul 198) a prezentat cele mai mari scoruri (-8.102 și -83.05 kcal/mol). Acest compus formează o interacțiune de legătură de hidrogen cu Asp800, o interacțiune puternică I-II cu Phe856 și Phe997 și o interacțiune II-cation cu Lys745. Pentru toți compușii din serie, fenilul atașat la triazol formează interacțiuni II-II cu Phe856. Gruparea hidroxi fenolică formează interacțiuni prin legături de hidrogen cu aminoacidul Asp800 [245].

5. Concluzii

Cancereste o boală declanșată de multe mecanisme și reprezintă o problemă majoră de sănătate publică. Calconii sunt precursori pentru toate celelalte flavonoide și pentru mulți alți compuși heterociclici. Avantajele acestor compuși sunt legate de numeroasele lor proprietăți biologice, de lipsa lor de efecte adverse, de posibilitatea de a le obține cu ușurință și de posibilitatea formării a numeroși compuși biologic activi prin modularea structurii lor de bază. În plus, calconele reprezintă un punct de plecare pentru identificarea de noi compuși anticancer. Calconii naturali și sintetici au proprietăți antitumorale in vivo și in vitro și sunt, de asemenea, activi în cancerele rezistente la medicamente.

Un mecanism important al activității antiproliferative a chalconilor este inhibarea tubulinei și interferența acestor compuși cu asamblarea microtubulilor. Înlocuirea calconilor cu trei grupări metoxi este favorabilă pentru activitatea lor antitubulină, deoarece acești compuși au o structură similară cu combretastatina A4. Hibridizarea calconilor cu farmacofori anticancerigen este favorabilă pentru activitatea lor. De exemplu, introducerea unui azol într-o moleculă a acestor compuși a condus la o creștere semnificativă a proprietăților lor biologice. Acest fapt poate fi corelat cu legarea acestor compuși și cu modificarea favorabilă a parametrilor lipofili.

Referințe

1. Yang, L.; Shi, P.; Zhao, G.; Xu, J.; Peng, W.; Zhang, J.; Zhang, G.; Wang, X.; Dong, Z.; Chen, F.; et al. Dirijarea căilor de celule stem canceroase pentru terapia cancerului. Transduct de semnal. Ţintă. Acolo. 2020, 5, 1–35. [CrossRef]

2. Persi, E.; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roush, W.; Aloy, P.; Cleveland, J.; Gillies, R. Ruppin, E. Analiza sistemului de vulnerabilități ale pH-ului intracelular pentru terapia cancerului. Nat. comun. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasan, N.; Baselga, J.; Hyman, D. O viziune asupra rezistenței la medicamente în cancer. Natura 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; El, C.; Wang, M.; Ma, X.; Mo, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Dirijarea regulatorilor epigenetici pentru terapia cancerului: Mecanisme și progrese în studiile clinice. Transduct de semnal. Ţintă. Acolo. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y.; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, N.; Feng, Y. Reglarea epigenetică în cancerul uman: Rolul potențial al epi-medicamentului în terapia cancerului. Mol. Cancer 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S.; Witz, I. O istorie de explorare a cancerului în context. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. Pistol, SY; Lee, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Dirijarea celulelor imune pentru terapia cancerului. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Powell, J. Metabolismul celulelor imune în cancer. Nat. Rev. Cancer 2020, 20, 516–531. [CrossRef]

9. Fares, J.; Fares, M.; Khachfe, H.; Salhab, H.; Fares, Y. Principiile moleculare ale metastazelor: un semn distinctiv al cancerului revizuit. Transduct de semnal. Ţintă. Acolo. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Lieu, E.; Nguyen, T.; Rhyne, S.; Kim, J. Aminoacizi în cancer. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 15–30. [CrossRef]

11. Murata, M. Inflamatie si cancer. Mediul. Sănătate Prev. Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, T.; Zhang, L.; Wang, X.; Dong, H.; Li, L.; Fu, D.; Li, Y.; Zi, X.; Liu, HM; et al. Un nou derivat de chalcon S17 induce apoptoza prin reglarea DR5 dependentă de ROS în celulele canceroase gastrice. Sci. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Oh, HN; Lee, MH; Kim, E.; Yoon, G.; Cho, SS; Park, SM; Cho, YS; Chae, JI; et al. Licochalcone D vizează direct JAK2 către apoptoza indusă în carcinomul bucal cu celule scuamoase uman. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Proteine ​​de șoc termic: agenți ai dezvoltării cancerului și ținte terapeutice în terapia anti-cancer. Cells 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Brown, M.; Recht, L.; Strober, S. Promisiunea de a viza macrofage în terapia cancerului. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U.; Arai, M.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, noi diterpene izopimarane din Boesenbergia pandurata cu activitate de depășire a rezistenței TRAIL. Tetraedrul Lett. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. Hao, Y.; Zhang, C.; Soare, Y.; Xu, H. Licochalcone A inhibă proliferarea celulelor, migrarea și invazia prin reglarea căii de semnalizare PI3K/AKT în carcinomul bucal cu celule scuamoase. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y.; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Yencilek, B.; Taslimi, P.; Gülçin, I.; Ceylon, M. Sinteza derivaților de chalcon-imidă și investigarea activităților lor anticancerigene și antimicrobiene, profilurile de inhibiție a enzimelor anhidrazei carbonice și acetilcolinesterazei. Arc. Physiol. Biochim. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Sharma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Micromediul tumoral vizat nanoterapeutice pentru terapia și diagnosticarea cancerului: o revizuire. Acta Biomater. 2020, 101, 43–68. [CrossRef]

20. Yan, X.; Qi, M.; Li, P.; Zhan, Y.; Shao, H. Apigenin în terapia cancerului: efecte anti-cancer și mecanisme de acțiune. Biosci celulare. 2017, 7, 50. [CrossRef]