Partea 1: Asociații ale factorului de creștere asemănător insulinei serice 1 cu noi evenimente cardiovasculare și moarte ulterioară la pacienții cu hemodializă: cohorta DREAM

Contact: emily.li@wecistanche.com

Rino Nakaya1, Tetsuo Shoji2.3, Yuki Nagata2.3. Shinya Nakatani1, Katsuhito Mori4. Tomoaki Morioka1. Gradul Yoshihiro TSsujimoto și Masanori Emoto1,3.4

„Departamentul de Metabolism, Endocrinologie și Medicină Moleculară, Facultatea de Medicină a Universității din Orașul Osaka, Osaka, Japonia

„Departamentul de Medicină Vasculară, Facultatea de Medicină a Universității din Orașul Osaka, Osaka, Japonia

3Vascular Science Center for Translational Research, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan 4Department of Nefrology, Osaka City University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan 5Divizia de Medicină Internă, Aijinkai Healthcare Corporation Inoue Hospital, Suita,Japonia.

Scop:Pacienții cucronic rinichiboala(CKD) au un risc crescut de deces din cauza bolilor cardiovasculare (BCV). Se știe că un nivel scăzut al factorului de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1) prezice un risc mai mare de mortalitate de orice cauză la pacienții dializați incident, deși nu se știe dacă IGF-1 prezice rezultate cardiovasculare.

Metode:Acesta a fost un studiu de cohortă prospectiv al pacienților cu hemodializă de întreținere urmăriți timp de 5 ani. Nivelurile serice de IGF-1 au fost măsurate la momentul inițial, iar pacienții au fost împărțiți în tertile IGF-1. Rezultatele cheie au fost mortalitatea de toate cauzele, un compus al noilor BCV și decesul după noile evenimente BCV. Rezultatele suplimentare au fost spitalizarea pentru infecție și decesul ulterior. Asocierea a fost analizată utilizând modelele de riscuri proporționale Cox.

Rezultate:La cei 516 pacienți care au fost analizați, am identificat 106 decese de toate cauzele, 190 de evenimente BCV noi și 61 de decese ulterioare. În plus, au existat 169 de spitalizări pentru infecție și 47 de decese ulterioare. Riscul de deces din toate cauzele a fost cel mai mare în cel mai mic tertil IGF-1, iar această asociere a rămas semnificativă în modelele ajustate cu mai multe variabile. În ceea ce privește rezultatele CVD, IGF-1 nu a fost asociat cu noi evenimente CVD, dar asociat în mod semnificativ cu decesul ulterioar în modelele ajustate. În mod similar, IGF-1 nu a fost un predictor independent de spitalizare pentru infecție, dar a prezis moartea ulterioară.

Concluzii:Un nivel scăzut de IGF-1 nu a fost un predictor semnificativ al noilor evenimente BCV, ci un predictor independent al decesului ulterioar la pacienții cu hemodializă. Deoarece au fost observate asocieri similare cu rezultatele infecției, IGF-1 poate fi un biomarker al fragilității sau fragilității în această populație.

Cistanche este bun pentru rinichi

Cuvinte cheie: boală renală cronică, factor de creștere asemănător insulinei 1, dializă, boli cardiovasculare, fragilitate

Introducere

Riscul de deces cardiovascular este de 10-30 ori mai mare la pacienții curinichieșecsupus hemodializei comparativ cu populația generală1. Pacienții hemodializați au un risc mai mare nu numai pentru incidența bolilor cardiovasculare

(CVD), dar și pentru deces după evenimente CVD2. Acești doi factori cresc în mod sinergic riscul de deces cardiovascular).

Riscul crescut de deces prin BCV la pacienții cu boli cronicerinichiboala(CKD), inclusiv cele de hemodializă, a fost explicată prin factorii de risc tradiționali și netradiționali4). Obezitatea este unul dintre factorii majori de risc cardiovascular în populația generală. Cu toate acestea, masa corporală scăzută este predictorul stabilit al morții la pacienții curinichieșec5) Masa corporală scăzută la pacienții dializați nu se explică neapărat prin scăderea aportului nutrițional și există o fiziopatologie complexă numită risipă de energie și proteine ​​(PEW) prin care pacienții pierd proteine ​​​​și grăsimi corporale5. Pe lângă scăderea aportului, inflamația și stresul oxidativ, unele anomalii metabolice și endocrinologice ar putea contribui la PEW la pacienții cu insuficiență renală prin creșterea catabolismului și/sau scăderea anabolismului. Astfel de anomalii metabolice și endocrinologice, care sunt asociate cu riscul de mortalitate, includ rezistența la insulină, niveluri ridicate de glucoză din sânge datorită rezistenței la insulină8, niveluri scăzute de testosteron", niveluri scăzute de androgen suprarenal dehidroepiandrosteron sulfat10, niveluri scăzute de triiodotironină liberă1) și creștere scăzută asemănătoare insulinei. nivelurile factorului 1(IGF-1)12). Astfel, acești factori pot fi factorii de risc netradiționali în această populație.

Hormonul de creștere (GH) este secretat din lobul anterior al hipofizei și acționează în ficat pentru a produce IGF-1. IGF{-1 este legat de proteinele sale de legare specifice3 în circulație, având un nivel seric relativ stabil. fără ritm circadian aparent spre deosebire de GH14). Deși acțiunea IGF-1 asupra absorbției de glucoză este mai mică de 10% din cea a insulinei, IGF-1 este mai puternic asupra diferențierii și proliferării celulelor decât insulina, contribuind la creșterea și menținerea sistemului musculo-scheletic15 . Un nivel scăzut de IGF-1 este asociat cu o rezistență scăzută a mânerului și o performanță fizică scăzută la persoanele în vârstă16. În acromegalia cu niveluri crescute de GH și IGF-1, hipertensiunea, diabetul și dislipidemia sunt frecvente7, iar BCV este principala cauză de deces la acest grup de pacienți18. Astfel, excesul de GH și/sau IGF-1 pare să crească riscul de BCV. În schimb, un nivel mai scăzut de IGF-1 a fost, de asemenea, raportat a fi asociat cu sindromul coronarian acut în populația generală 19).

În ceea ce privește IGF-1 la pacienții curinichieșec, un nivel scăzut de IGF-1 a fost raportat pentru a prezice mortalitatea de orice cauză în rândul pacienților care încep tratamentul cu hemodializă sau dializă peritoneală2 și al pacienților aflați în hemodializă incidentă20). Un nivel scăzut de IGF-1 a fost asociat cu o rezistență scăzută a mânerului la pacienții cu hemodializă21). Până acum, totuși, niciun studiu nu a examinat dacă IGF-1 prezice riscul apariției de noi evenimente BCV sau riscul de deces după evenimente BCV la pacienții cu insuficiență renală. Deși riscurile pentru aceste două rezultate BCV sunt crescute la pacienții curinichieșec, informațiile despre predictorii ultimului rezultat sunt destul de limitate.

Identificarea factorilor asociați cu riscul de mortalitate post-eveniment ne-ar îmbunătăți înțelegerea mecanismului pentru rata extrem de ridicată a mortalității în această populație.

Scop

Acest studiu a fost început pentru a examina asocierile dintre concentrația serică de IGF-1 și cele două rezultate BCV la o cohortă de pacienți hemodializați.

Metode

Design de studiu

Acesta este un studiu de cohortă prospectiv cu un singur centru de pacienți cu hemodializă de întreținere. În această analiză, expunerea cheie a fost nivelurile serice de IGF-1. Rezultatele cheie au fost mortalitatea de orice cauză, noile evenimente BCV și decesul după noile evenimente BCV. În analize suplimentare, am examinat asocierile dintre IGF-1 seric cu spitalizarea pentru infecție și decesul după spitalizare pentru infecție.

Participanții la studiu

Participanții la această analiză au fost pacienți cu hemodializă prevalenți cu măsurare a IGF-1 seric la momentul inițial, care au fost selectați din totalul de 518 participanți ai cohortei DREAM, care a fost urmărită de la sfârșitul anului 2004 până la sfârșitul anului 2009. studiul de cohortă a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și Ghidurile etice pentru studii clinice de către Ministerul Sănătății, Muncii și Bunăstării din Japonia (versiunea originală din 2003, care a fost modificată în 2004 și 2006). Protocolul a fost aprobat de comitetul de etică al Spitalului Inoue (aviz nr. 121). Toți participanții și-au dat consimțământul informat în scris înainte de înscriere. Studiul de cohortă DREAM a fost înregistrat în Registrul Trialului Clinic al Rețelei de Informații Medicale a Spitalului Universitar (UMIN-CTR; ID, UMIN000006168).

Test IGF-1 seric

S-a prelevat sânge din accesul la sânge înainte de începerea dializei la începutul săptămânii, iar serul a fost separat și păstrat înghețat la -80 grade. IGF-1 a fost măsurat ulterior folosind probe proaspete congelate cu un test imunoradiometric la Laboratorul Special de Referință (Tokio, Japonia). Coeficienții de variație intra și intertest au fost<2.4% and=""><2.6%,>

Rezultate

Rezultatele cheie planificate în prealabil ale acestui studiu au fost mortalitatea de orice cauză, noile evenimente BCV și decesul după evenimente BCV. În această cohortă, evenimentele BCV au fost definite ca un compus de boală cardiacă ischemică, accident vascular cerebral, boală arterială periferică (PAD), insuficiență cardiacă congestivă (ICC), boală valvulară și moarte subită în timpul perioadei de observație. Moartea după un eveniment BCV a fost definită ca moartea de toate cauzele după noul eveniment BCV. Definițiile detaliate ale evenimentelor CVD au fost descrise anterior10) și sunt disponibile în Tabelul suplimentar 1.

Pentru a interpreta rezultatele cu privire la cele două rezultate ale bolii cardiovasculare, am efectuat analize suplimentare ale asocierii IGF-1 cu rezultatele infecției. Ca rezultate suplimentare, am identificat spitalizarea pentru infecție și moartea ulterioară. Am definit spitalizarea pentru infecție ca fiind spitalizarea pentru care principalul motiv a fost boala infecțioasă observată în perioada de studiu. Moartea după infecție a fost definită ca moartea de orice cauză după spitalizarea pentru infecție.

De asemenea, am înregistrat, dacă este cazul, tranziția de la hemodializă la dializă peritoneală sau transplant de rinichi și transferul la alte instituții în perioada de observație de 5-an.

Alte variabile

Am colectat date despre factorii demografici majori (vârstă, sex,diabeticrinichiboalasau nu, durata tratamentului cu hemodializă și BCV anterioară), factori de risc tradiționali (fumatul curent, hipertensiune arterială și dislipidemie), factori de risc netradiționali legați de PEW și inflamație (indicele de masă corporală [IMC], albumina serică și proteina C reactivă). [CRP), tulburarea minerală osoasă (MBD) a CKD (calciu seric, fosfat, hormon paratiroidian intact [PTH] și utilizarea activatorului receptorului de vitamina D [VDRA)] și anemie renală (hematocrit, doză de agent de stimulare a eritropoiezei [ESA) ] și utilizarea fierului intravenos). Aceste date au fost obținute din fișele medicale. De asemenea, au fost măsurate T4 liber și hormonul de stimulare a tiroidei (TSH), deoarece se știe că hipotiroidismul scade nivelul seric de IGF-122.

Hipertensiunea arterială a fost definită ca 140/90 mmHg sau mai mare și/sau utilizarea medicamentelor antihipertensive23). Dislipidemia a fost definită ca colesterol non-high-density lipoprotein (Non-HDL-C) Mai mare sau egal cu 150 mg/dL și/sau high-density lipoprotein colesterol (HDL-C) Mai puțin sau egal cu 40 mg/dL și /sau utilizarea statinei. Aceste niveluri de lipide au fost derivate din nivelurile țintă pentru pacienții cu CKD recomandate de ghidul de practică clinică al Societății Japoneze de Ateroscleroză2.Hipotiroidism

a fost definit prin 1) tratat cu substituție cu levotiroxină (hipotiroidism tratat) sau 2) T4 liber scăzut(<0.8 ng/dl)with="" high="" tsh(="">4.0 UI/L) 25. Niciun pacient nu a avut hipotiroidism central (T4 liber scăzut cu TSH scăzut). Metode statistice

Pacienții acestei analize au fost împărțiți în tertile IGF-1, iar caracteristicile inițiale au fost comparate pe tertilele IGF-1. Variabilele categoriale au fost rezumate ca numere (procente) și comparate folosind testul x2. Variabilele continue au fost rezumate ca mediane (intervaluri interquartile) și comparate folosind testul Kruskal-Wallis. Factorii asociați cu IGF-1 au fost evaluați utilizând o analiză de regresie liniară ajustată cu mai multe variabile, în care nivelul seric de IGF-1 a fost transformat logaritmic pentru a se potrivi modelului.

Am examinat mai întâi asocierea neajustată a tertilului IGF-1 cu mortalitatea de orice cauză utilizând analiza Kaplan-Meier cu testul log-rank. Apoi, asocierea a fost evaluată folosind modele de riscuri proporționale Cox ajustate cu mai multe variabile. În primul rând, raportul hazardului a fost calculat utilizând un model Cox neajustat (modelul 1). Apoi, s-a efectuat ajustarea pentru factorii demografici majori (modelul 2). Pe lângă factorii demografici majori, s-au efectuat ajustări ulterioare pentru factorii de risc tradiționali (modelul 3), variabilele legate de PEW și inflamație (modelul 4), parametrii CKD-MBD (modelul 5), cei legați de anemie renală (modelul 6) sau prezența hipotiroidismului (modelul 7).

Pentru a explora asocierea dintre IGF-1 și moartea specifică cauzei, mortalitatea de orice cauză a fost împărțită în deces cardiovascular, deces non-cardiovascular și deces din cauză necunoscută, în funcție de înregistrarea cauzelor directe ale decesului. Cauzele non-cardiovasculare au fost împărțite în continuare în infecție și altele decât infecție. Din cauza numărului mic de aceste rezultate împărțite, IGF-1 a fost tratat ca o variabilă continuă, raportul de risc a fost exprimat pe 1-IGF mai mare cu SD-1, iar ajustarea a fost făcută numai pentru vârstă si sex.

Asocierea dintre IGF-1 și noile evenimente BCV a fost analizată în mod similar cu analiza mortalității de toate cauzele folosind aceleași modele statistice pentru ajustare.

Asocierea dintre IGF-1 și deces după un nou eveniment CVD a fost analizată folosind metoda Kaplan-Meier și un model de riscuri proporționale Cox ajustat cu mai multe variabile. În acest scop, timpul de la primul nou eveniment BCV până la decesul de orice cauză a fost analizat la pacienții care au avut noi evenimente BCV. Din cauza numărului limitat de decese după evenimente cardiovasculare, IGF-1 a fost tratat ca o variabilă continuă, raportul de risc a fost exprimat pe 1-SD mai mare IGF-1, iar ajustarea a fost efectuată pentru cele cinci factori demografici majori.

Ca o analiză suplimentară, am investigat, de asemenea, asocierile IGF-1 cu spitalizarea pentru infecție și moartea după infecție. Analiza Cox ajustată cu mai multe variabile a fost efectuată folosind aceeași abordare ca cea descrisă pentru analiza decesului după un nou eveniment BCV.

O valoare P cu două fețe < 0.05="" a="" fost="" considerată="" semnificativă="" statistic.="" toate="" aceste="" analize="" au="" fost="" efectuate="" folosind="" jmp="" versiunea="" 14.2="" (sas="" institute="" japan="" ltd.="" tokyo,="">

Rezultate

Participanții la studiu

Pacienții pentru această analiză au fost selectați din totalul de 518 participanți ai cohortei DREAM. Deoarece doi participanți au fost excluși din cauza lipsei datelor despre IGF-1, restul de 516 pacienți au fost analizați (Fig.1). Tabelul 1 prezintă caracteristicile pacientului la momentul inițial conform tertilului IGF-1. Pacienții cu niveluri mai scăzute de IGF-1 au avut o vârstă mai mare, un IMC mai scăzut, albumină mai scăzută, niveluri mai scăzute de fosfat și o prevalență mai mare a hipotiroidismului, în timp ce nu a existat o diferență semnificativă în CRP între tertilele IGF-1. Analiza de regresie liniară ajustată cu mai multe variabile a arătat că vârsta, sexul, durata dializei, IMC, albumina serică și prezența hipotiroidismului au fost asociate în mod independent cu nivelul seric de IGF-1 (Tabelul suplimentar 2).

IGF-1 și mortalitatea în toate cauzele

În timpul perioadei de observare 5-anului, 106 (21 la sută ) participanți au murit. Pe baza cauzei directe a morții, 38 de pacienți au decedat din cauze cardiovasculare (moarte subită, N=14; insuficiență cardiacă, N=13; accident vascular cerebral, N=5; boală cardiacă ischemică, N{ {7}}; aritmie, N=2; și colită ischemică, N=1) și 48 de pacienți au murit din cauze non-cardiovasculare (infectie, N{=24; malignitate, N{{13) }}; insuficiență respiratorie, N=3; ciroză hepatică, N=2; uremie, N{=2 și altele, N{=9), în timp ce cauza directă a decesului a fost necunoscut pentru 20 de pacienţi. Analiza Kaplan-Meier a arătat că riscul de mortalitate de orice cauză a fost diferit între tertilele IGF-1 (Fig.2A). Asocierea dintre IGF-1 și mortalitatea de orice cauză a fost analizată în continuare folosind modelele de riscuri proporționale Cox (Tabelul 2). S-a descoperit că IGF-1 este asociat cu mortalitatea de orice cauză în diferite modele ajustate pentru factorii demografici majori și factorii legați de PEW și inflamație, parametrii CKD-MBD, variabilele anemiei renale sau prezența hipotiroidismului. De asemenea, ajustarea pentru factorii de risc tradiționali (modelul 3) a dat un rezultat marginal semnificativ.

IGF-1 și moartea specifică cauzei

Curbele Kaplan-Meier au fost semnificativ diferite în funcție de tertilul IGF-1 în ceea ce privește moartea cardiovasculară și non-cardiovasculară, dar nu și pentru decesul din cauză necunoscută (Fig.2B). Asociațiile inverse dintre IGF-1 și moartea cardiovasculară și non-cardiovasculară au rămas semnificative în modelele Cox, în care IGF-1 a fost introdus ca o variabilă continuă și ajustat pentru vârstă și sex. Când cauzele non-cardiovasculare au fost împărțite în continuare în infecție și altele decât infecție, aceste rezultate au fost invers asociate cu IGF -1 (Tabelul suplimentar 3).

IGF-1 și rezultatele CVD

Noi evenimente BCV au fost înregistrate la 190 de pacienți (37 la sută). Analiza Kaplan-Meier a arătat că tertilul IGF-1 a fost asociat în mod semnificativ cu noi evenimente CVD (Fig. 3A). Cu toate acestea, această asociere nu a mai fost semnificativă atunci când a fost analizată folosind modele Cox ajustate pentru factorii demografici majori (Tabelul 3) .

Din cei 190 de pacienți care au prezentat noi evenimente BCV, 61 de pacienți au murit după un astfel de eveniment. Pe baza cauzei directe a morții, 38 de pacienți au decedat din cauze cardiovasculare (moarte subită, N=14; insuficiență cardiacă, N=13; accident vascular cerebral, N=5; boală cardiacă ischemică, N{ {6}};aritmie, N=2; și colită ischemică, N=1) ​​și 14 pacienți au murit din cauze non-cardiovasculare (infecție, N{=9; insuficiență respiratorie, N{{ 12}} și altele, N=3), în timp ce cauza directă a fost necunoscută pentru restul de 9 pacienți. Analiza Kaplan-Meier a arătat că un nivel mai scăzut de IGF-1 a fost asociat în mod semnificativ cu un risc mai mare de deces după un nou eveniment BCV (Fig.4A). Această asociere a rămas semnificativă atunci când a fost analizată folosind un model Cox ajustat pentru posibilii factori de confuzie (Tabelul 4).

IGF-1 și rezultatele infecției

Am identificat 169 de pacienți (33 la sută) care au suferit spitalizare pentru infecție. Analiza Kaplan-Meier a arătat că tertilul IGF-1 a fost asociat în mod semnificativ cu spitalizarea pentru infecție (Fig.3B). Cu toate acestea, această asociere nu a mai fost semnificativă atunci când a fost analizată folosind modele Cox ajustate pentru factorii demografici majori (Tabelul 3).

Din cei 169 de pacienți internați pentru infecție, 47 de pacienți au murit după infectare. Pe baza cauzei directe a morții, 13 pacienți au murit din cauze cardiovasculare (moarte subită, N=5; insuficiență cardiacă, N=5; boala cardiacă ischemică, N=2; și accident vascular cerebral, N =1) și 29 de pacienți au murit din cauze noncardiovasculare (infectie, N=22; uremie, N=2; și alții, N{=5), în timp ce cauza directă a fost necunoscută pentru restul de 5 pacienti. Analiza Kaplan-Meier a arătat că un nivel mai scăzut de IGF-1 a fost asociat în mod semnificativ cu un risc mai mare de deces după infecție (Fig.4B). Această asociere a rămas semnificativă atunci când a fost analizată folosind un model Cox ajustat pentru posibilii factori de confuzie (Tabelul ④).