Part2:Cistanche-comune variante de risc în NPHS1 și TNFSF15 sunt asociate cu copilărie steroizi sensibile sindromul nefrotic

Contact:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche poate ajuta cu sindromul nefrotic

DISCUȚIE

Actualul GWAS japonez cu cea mai mare dimensiune a eșantionului până în prezent și replicarea în mai multe populații continentale a identificat variante comune în regiunile NPHS1 și TNFSF15 ca noi factori de susceptibilitate pentru SSNS copilărie. Analiza post-GWAS a cromozomului 19 locus a identificat un mecanism transcripțional potențial prin care haplotipul riscului NPHSI poate contribui la boală. În cele din urmă, dimensiunea mai mare a eșantionului a permis cartografierea fină suplimentară a lociului HLA implicat anterior.1 "În total, aceste constatări se extind semnificativ și îmbunătățesc înțelegerea noastră a fondului genetic al SSNS copilăriei. Ei identifică nefronul, factorul de necroză tumorală a citokinei proinflamatorii superfamilia membru 15 (TNFSF15) și moleculele lor asociate ca noi ținte pentru cercetarea biologică pentru a înțelege mai bine SSNS și potențial pentru dezvoltarea terapeutică. În cele din urmă, asocierea cu variante comune în locusul NPHSI oferă un alt exemplu care arată că genele bolii renale mendeliene pot adăposti variante de susceptibilitate pentru o boală multifactorială mai frecventă (SSNS).

Mutațiile rare în NPHS1 provoacă o congenitalăNefroticSindromulde tip finlandez, o monogenică rarăNefroticSindromulcare este rezistent la steroizi și are un prognostic renal slab. În mod surprinzător, studiul de față a arătat că variantele din NPHS1 sunt asociate cu susceptibilitatea la SSN-uri.

Deși NPHS1 nu a fost niciodată implicat în scanări la nivel de genom pentru SSNS, un studiu de asociere a candidaților între variantele acestei gene și SSN la pacienții din Asia de Est susține constatările noastre actuale. În studiul nostru actual, unul dintre SNP-urile semnificative din locusul NPHSI a fost varianta sinonimă rs2285450(c.294 C>T)în exonul 3. Anterior, Sun et al. a raportat o frecvență mai mare a alelei minore rs2285450 în chineză sporadiceNefroticSindromulpacienții din Singapore decât în controale (20% vs. 13%, P = 0,025) și au arătat că alela de risc a dus la o scădere a capacității de a inhiba curenții TRPC6 în celulele HEK293-M1 prin plasture-clemă, ceea ce ar putea reprezenta susceptibilitatea la proteinurie.27,28 Acest studiu oferă suport independent pentru rs2285450 ca factor de risc pentru SSNS și sugerează un mecanism alternativ de susceptibilitate la susceptibilitate la proteinurie.27,28 Acest studiu oferă suport independent pentru RS2285450 ca factor de risc pentru SSNS și sugerează un mecanism alternativ de susceptibilitate la susceptibilitate la proteinurie.27,28 Acest studiu oferă suport independent pentru RS2285450 ca factor de risc pentru SSNS și sugerează un mecanism alternativ de susceptibilitate la susceptibilitate la proteinurie.27,28 Acest studiu oferă suport independent pentru RS2285450 ca factor de risc pentru SSNS și sugerează un mecanism alternativ de susceptibilitate la susceptibilitate la proteinurie.27,28 Acest studiu oferă suport independent pentru RS2285450 ca factor de risc pentru SSNS și sugerează un mecanism alternativ de susceptibilitate la susceptibilitate la proteinurie.27,28 Acest studiu oferă suport independent pentru RS2285450 ca factor de risc pentrusindromul nefroticcare necesită o anchetă suplimentară.

cistancheeste bun pentrusindromul nefrotic

Folosind date genetice umane și transcriptomice glomerulare asociate, nu am observat diferențe în expresia totală NPHS1 în funcție de acest haplotip de risc. Cu toate acestea, datele ARN-seq au permis observarea ase-urilor semnificative, ceea ce a dus la o expresie mai scăzută a NPHSI din haplotipul care adăpostește alelele de risc (figura suplimentară S11). O serie de variante de risc la acest locus au fost sinonime cu modificări exonice în NPHS1. Prin urmare, ne-am concentrat mai mult pe NPHSI și nu am continuat discuțiile despre rolul KIRREL2 în mecanismele potențiale ale bolii. Lucrările viitoare ar trebui să includă:(i) validarea acestei observații la pacienții suplimentari cu date de genotipare și expresie renală; și (ii)obținerea unei înțelegeri mecaniciste a modului în care acest ASE al NPHSI contribuie la sau provoacă asocierea cu SSN-urile pe care le-am observat. Ipotezele potențiale pentru disfuncție includ:(i)creșterea sarcinii asupra celulei pentru a produce cantitatea necesară de nefrină din cromozomul de referință, ceea ce duce la stres celular și la creșterea susceptibilității la rănire; și (i) proteina nefrină potențial disfuncțională produsă din haplotipul de risc (de exemplu, prin modificări posttranslaționale diferențiale) care duce la o barieră anormală de filtrare glomerulară.

Polimorfismele genetice de la locusul 9q32 sunt legate de mai multe boli autoimune și inflamatorii.23,29-31 Cea mai probabilă genă cauzatoare de boli în cadrul 9q32 este TNFSF15, care codifică TNFSF15. În studiul de față, asocierea semnificativă a rs4979462 a fost reprodusă independent și consolidată în continuare printr-o meta-analiză transetnică. Anterior, Hitomi et al.3 a identificat rs4979462 ca o variantă funcțională prin analiza funcțională in vitro folosind testul luciferazei și testul de schimbare a mobilității electroforetice. Testul super-shift a clarificat faptul că alela de risc (T) a rs4979462 a generat un nou site de legare NF-1.2 În plus, mai multe rapoarte au arătat că alela de risc a rs4979432 afectează nivelul de expresie al TNFSF15 mRNA.0 Studii suplimentare sunt necesare pentru a confirma asocierea TNFSF15 cu SSNS la copii.

În studiul de față, variantele din loci NPHSI și TNFSF15 au fost identificate și reproduse în principal în populațiile din Asia de Est (japoneză și coreeană) și asia de sud, în care a fost raportată o incidență mai mare a bolii. În schimb, frecvențele alelelor de risc ale SNP candidate în NPHS1 au fost rare la persoanele de origine europeană (tabelul 1). Aceste constatări pot explica parțial diferența epidemiologică dintre populații din perspectiva polimorfismelor asociate bolii. Această diferență este ilustrată și de absența semnalelor semnificative în setul nostru de date japonez în regiunile CALHM6/FAM26F și PARMl, care au fost detectate într-o cohortă omogenă de strămoși europeni.5

Cu contribuția predominantă a genelor HLA-DR/DQ, seturile de gene ale complexului proteic complex de histocompatibilitate majoră clasa II și activitatea complexă a receptorilor din clasa II de histocompatibilitate majoră au fost puternic asociate cu boala. Răspunsul imun înnăscut a fost, de asemenea, identificat ca un set de gene semnificative cu un efect moderat. Sistemul imunitar înnăscut, inclusiv activarea celulelor profesionale (celule care prezintă antigen și celule B/receptori de taxare), precum și sistemul imunitar adaptiv, în care moleculele HLA joacă un rol crucial, este implicat în procesul bolii și răspunsul la tratament.3,4

Aproximativ 90% din heritabilitatea SSNS-ului copilăriei a fost contribuită de variante comune, deși au fost luate în considerare și variantele cu frecvențe alele relativ rare (MAF: 0,5%-5%). Cu toate acestea, o mare parte din heritabilitatea bolii rămâne neactualizată. Alte variante asociate bolii în regiunile non-HLA ar putea fi identificate prin studii viitoare la nivel de genom, cu dimensiuni mai mari ale eșantioanelor, în special pentru pacienții cu antante europene și alte tipuri de anaginoase din Asia de Est, deoarece polimorfismele asociate bolii în regiunile non-HLA sunt încă în mare parte necunoscute.

În prezentul studiu, dimensiunile eșantionului în cohortele de replicare cu diferite ancestruri au limitat puterea de replicare a semnalelor cu dimensiuni mai mici ale efectului. Stratificarea populației ar putea exista în etapa de replicare din cauza lipsei de ajustare. În plus, este posibil să se fi produs efecte de lot între cazuri și controale atunci când frecvențele alelelor din bazele de date publice au fost utilizate ca controale adaptate populației.

Pe scurt, descoperirile de aici oferă noi loci SSNS. Locusul NPHS1, în special, oferă un nou concept provocator pentru patogeneza bolii, legând și consolidând o paradigmă emergentă în nefrologie - în anumite gene care adăpostesc variante mendeliene, alelele mai comune pot crește susceptibilitatea la boli multifactoriale, poligenice, așa cum s-a demonstrat anterior pentru UMOD, COL4A3 și NPHS2.26,35- În cele din urmă, constatările actuale subliniază din nou importanța efectuării cercetării genomice în diverse populații. Procedând astfel, am descoperit snp-uri specifice care ar putea avea un impact mai mare asupra populațiilor din Asia de Est și de Sud, identificând în același timp genele și locii care pot fi importante în toate populațiile, la care am fi orbi statistic dacă am folosi o cohortă europeană de descoperiri.

Cistanche poate ajuta cu sindromul nefrotic

METODE

A se vedea metode suplimentare pentru detalii suplimentare.

Probe

În stadiul de descoperire,1018 pacienți japonezi diagnosticați cu SSNS copilărie(vârsta de debut<18 years)="" were="" recruited.="" patients="" with="" a="" history="" of="" steroid="" resistance="" during="" follow-up="" were="" excluded.="" overall,="" 3331="" japanese="" healthy="" adults="" were="" recruited="" as="" controls.="" all="" participants="" provided="" written="" informed="">

Genotiparea și imputarea întregului genom în etapa de descoperire

În etapa de descoperire, 1018 cazuri și 3331 de controale au fost genotipate folosind matricea Affymetrix Japonica. Nouăsprezece probe au fost excluse printr-o rată scăzută a apelurilor.<97%) during="" the="" genotype="" calling="" process.="" nine="" controls="" with="" ambiguous="" sex="" were="" excluded.="" then,="" whole-genome="" imputation="" was="" performed="" with="" impute4-(version="" 2.3.1)using="" a="" phased="" reference="" panel="" of="" 2036="" healthy="" japanese="" individuals.="" after="" whole-genome="" imputation,="" there="" were="" 22,049,786="" autosomal="" single-nucleotide="" variants="" and="" short="" insertions="" and="" deletions="" with="">