Partea 2: Efectele Isorhamnetinei asupra diabetului zaharat și a complicațiilor sale asociate: o revizuire a studiilor in vitro și in vivo și o analiză post-hoc a transcriptomului căii moleculare implicate

Pentru mai multe informatii. a lua legaturatina.xiang@wecistanche.com

3. Prezentare generală a activităților biologice ale Isorhamnetinei

Stresul oxidativ este un proces endogen și exogen care joacă un rol în îmbătrânire. Stresul oxidativ apare din cauza dereglării înantioxidantapărări rezultate din producerea dezechilibrată de specii de ROS și azot [59]. Mai mulți cercetători au arătat că expunerea pe termen lung la radicalii liberi contribuie la dezvoltarea bolilor cronice, cum ar fi cancerul [60],Diabet[61], probleme cardiovasculare [62] și boli neurodegenerative [63]. Prin urmare, studiul activităților biologice ale izorhamnetinei poate fi inițiat prin investigarea implicării acestei molecule în fenomenul antioxidant. Isorhamnetina aparține clasei de flavonoli cunoscută pentru potențialul său antioxidant[64,65]. Mai mult, mai multe studii au arătat că acest lucruflavonolare o activitate antioxidantă remarcabilă, eliminând radicalul DPPH și radicalul ABTS și poate inhiba peroxidarea lipidelor [66-68]. Wu şi colab. au arătat că izorhamnetina și glucuronida de izorhamnetin-3-ar putea inhiba proliferarea celulelor MCF-7 a cancerului de sân uman [69]. Wei și colab. a demonstrat că izorhamnetina inhibă proliferarea unei linii celulare de cancer de col uterin HeLa [70]. Mecanismul efectului anti-proliferativ al izorhamnetinei a fost profund legat de oprirea ciclului celular în stadiul G2/M prin activarea căii ATM-Chk2. Li și colegii săi au dezvăluit că izorhamnetina ar putea, de asemenea, inhiba creșterea celulelor PC9 rezistente la gefitinib (PC9-IR) prin reglarea în jos a expresiei genei BCL-2 și a expresiei proteinei PCNA, inhibând sinteza ADN și reglând P53, BAX, și expresia genei CASP3 [22]. Alături de aceasta, Aonuma et al. [71] a demonstrat că izorhamnetina ar putea suprima eficient hipertrofia și fibroza induse de angiotensina IⅡ în țesutul cardiac prin reglarea căilor factorului de creștere transformator (TGF-). Mai mult, s-ar putea să aibă proprietăți apreciate asupra potențialelor consecințe clinice ale bolilor cardiovasculare prin reglarea sistemului renină-angiotensină. Isorhamnetina a exercitat un efect neuroprotector împotriva leziunilor ischemice la șoareci prin reducerea volumului infarctului și a activității Casp3 (un biomarker al apoptozei) și îmbunătățirea restabilirii funcției neurologice. De asemenea, șoarecii tratați cu acest flavonol au prezentat o scădere a edemului cerebral, o funcție îmbunătățită a barierei hematoencefalice și o expresie genică reglată în sus a proteinelor din joncțiunea strânsă, inclusiv Ocln, Zo-1 și Clin{-5 [72]. Isola și colab. a raportat că isorhamnetina ameliorează in vivo învățarea spațială și non-spațială indusă de scopolamină și deteriorarea memoriei [73]. De asemenea, ar putea reduce producția de malondialdehidă (MDA) și nitriți prin creșterea nivelului de glutation (GSH), a activităților SOD și CAT în cortexul prefrontal și hipocamp. Theantiinflamatorefectul isorhamnetinei și mecanismele asociate au fost studiate pe scară largă [21]. Yang şi colab. [32] a demonstrat că izorhamnetina ar putea atenua leziunea pulmonară acută indusă de LPS prin inhibarea expresiei Cox-2 la șoarecii masculi BALB/c [74]. În mod similar, studiul in vivo al lui Dou et al.[75] a arătat că ar putea atenua boala intestinală prin activarea PXR și promovarea reglarii în sus a metabolismului probioticelor mediat de PXR și a reducerii transducției semnalului factorului nuclear-kappa B (NF-kB) [75].

Mai mult, s-a raportat că izorhamnetina previne tuberculoza pulmonară [76]. În plus, poate ameliora leziunea renală acută prin inhibarea activării căii de semnalizare NF-kB [31]. În plus, izorhamnetina prezintă efecte antitrombi[77], antihipertensive [78], antiinflamatoare [26], antiosteoporoză [79], activitate antiplachetă [80], hepatoprotector [81] și antihipoxie [82]. De asemenea, s-a demonstrat că izorhamnetina ar putea stimula imunitatea înnăscută [83]. Cu toate acestea, nu am găsit o gamă largă de publicații care să confirme activitățile antimicrobiene și antivirale ale isorhamnetinei. Totuși, unele studii au raportat efecte bactericide ale extractelor de plante care conțin izorhamnetină sau derivații săi [84-86]. Activitățile antivirale ale izorhamnetinei au fost observate împotriva gripei [87l, SARS-CoV-2 spike [24] și herpes simplex[88] (vezi rezumatul din Figura 3). Pe scurt, această moleculă interesantă este o sursă imensă de activități biologice. Mai mult decât am menționat, este dotat cu o activitate antidiabetică critică pe care o studiem în următoarea secțiune a acestei recenzii.

Click aici pentru a afla mai multe produse

4. Efectul anti-diabetic al Isorhamnetinei

S-a raportat că Isorhamnetina ameliorează complicațiile metabolice comune în diabetul zaharat de tip 1 (T1DM) și diabet zaharat de tip 2 (T2DM), dar până în prezent, este mai aliniat cu DZT2. De exemplu, Matboli și colab. au arătat că izorhamnetina utilizată în trei doze diferite (10, 20, 40 mg/kg timp de 3 săptămâni) are acțiune antidiabetică prin reglarea căii insulinei la nivel microscopic, molecular și proteic din streptozotocină. /modele de șobolan T2DM induse de dieta bogată în grăsimi [89]. Autorii acestui studiu au concluzionat că izorhamnetina ar putea fi utilizată ca o alternativă și/sau potențial tratament complementar în DZ2 prin modularea expresiei genelor legate de calea de semnalizare a rezistenței la insulină. Cu toate acestea, în ceea ce privește T1DM, efectul isorhamnetinei nu este încă bine studiat cu modele in vitro și in vivo.

4.1.Prezentare generală asupra diabetului zaharat și a legăturii acestuia cu sindromul metabolic

Sindromul metabolic este o constelație de factori de risc cardiometabolici descriși pentru prima dată în urmă cu 90 de ani [90]. În 1988 a apărut noţiunea de sindrom X [91]. Include obezitatea abdominală, rezistența la insulină, intoleranța la glucoză (sau hiperglicemia), hipertensiunea arterială și dislipidemia. Combinația acestor factori de risc este legată de un risc crescut de a dezvolta T2DM și boli cardiovasculare. Diabetul zaharat (DZ) este o boală metabolică predominantă caracterizată prin niveluri anormal de crescute ale glucozei din sânge. Este clasificat în tipul 1 (T1DM) și tipul 2 (T2DM). Prima categorie de diabet (T1DM) este asociată în mod obișnuit cu eșecul producției de insulină care rezultă din distrugerea celulelor pancreatice de către autoimunitatea mediată de celulele T. Cu toate acestea, T2DM este mai specific rezistenței la insulină și funcției [92]. Cauzele sindromului metabolic sunt în general puțin înțelese, dar implică factori genetici legați de mediu. Dintre factorii genetici se pot cita pe cei care determină corpulența, distribuția masei grase, hiperinsulinemia și diferitele metabolisme (lipoproteine)93. Elementele constitutive ale acestor factori tind să derive din logica multivalentă. Sunt mai cunoscuți factorii de mediu, sedentarismul, fumatul, excesul de calorii furnizate sub formă de lipide și, în special, zaharurile adăugate. Recent au fost descoperiți mulți alți factori, cum ar fi prezența celulelor inflamatorii în țesutul adipos și modificări ale secreției de adipokine [93]. Prin urmare, este necesar să se găsească un tratament adecvat și sigur având în vedere consecințele severe ale acestei boli asupra sănătății, inclusiv nefropatia diabetică, retinopatia, neuropatia, bolile cardiovasculare și ulcerul piciorului diabetic [92].

4.2. Efectul Isorhamnetinei asupra căilor metabolice asociate

Mai multe studii in vitro și in vivo au arătat că izorhamnetina poate modula metabolismul carbohidraților și poate prezenta activități antidiabetice prin implicarea diferitelor mecanisme. Cercetătorii au sugerat că izorhamnetina promovează metabolismul carbohidraților din etapele digestiei și absorbției intestinale [94], îmbunătățește absorbția de glucoză de către ficat și mușchi [19,95], protejează celulele pancreatice și atenuează afectarea secreției de insulină [96]. În plus, izorhamnetina reglează diferențierea, creșterea și maturarea țesutului adipos [29]. Pentru potențialul antidiabetic, cercetătorii au investigat izohamnetina izolată din diferite plante medicinale. În tabelul 1, am enumerat sursele de plante și procedurile de extracție ale izorhamnetinei care au reglementat diferite căi de semnalizare intracelulară asociate diabetului. În restul acestei revizuiri, vom încerca să explicăm impactul acestei molecule și al precursorului său metabolic (quercetina)[97] asupra mecanismelor asociate diabetului.

4.2.1. Efectul Isorhamnetinei asupra transportatorilor de glucoză

Transportatorii de glucoză (GLUT) sunt un grup mare de proteine ​​​​membranare care transportă glucoza de la celulele epiteliale la sânge și de la sânge la celulele care trec bariera intestinală în direcția gradientului prin transport pasiv. Unele dintre ele sunt dependente de insulină, în special GLUT4. Este un important transportator de glucoză reglat de insulină și coordonator al acțiunii insulinei la nivelul adipos. De fapt, este bine stabilit că insulina, care îmbunătățește absorbția de glucoză, stimulează, de asemenea, recrutarea GLUT4 în membrana celulară a țesutului sensibil la insulină. Într-un studiu care stă la baza proprietăților antidiabetice alequercetinăși izorhamnetina, autorii au demonstrat că concentrațiile fiziologice de izorhamnetină au promovat translocarea GLUT4 la membrana plasmatică în miotuburile L6 prin diferite mecanisme, fără a modifica expresia GLUT4 [95]. De fapt, izorhamnetina ar putea activa calea de semnalizare JAK-STAT la 1 nM și 10 nM, permițând inducerea translocării transportorului de glucoză. JAK-STAT este un sistem de transducție a semnalului compus dintr-un receptor transmembranar, cuplat la o enzimă Janus Kinase (JAK) și o proteină de tip STAT. Atunci când un ligand se leagă de receptor, acesta își schimbă conformația, activând enzima JAK, care fosforilează proteina STAT, inducând o cascadă de transducție și activând transcrierea unor gene specifice [100]. Într-un studiu in silico, Selvaraj [101] a arătat că anumite flavonoide, inclusiv izorhamnetina, pot interacționa puternic cu situsul activ al proteinei GLUT4 prin interacțiunea legăturii H. Această descoperire ne permite să căutăm influența acestei molecule asupra transportatorilor de glucoză, în special GLUT 4. Prin comparație, quercetina stimulează calea dependentă de insulină și AMPK în aceleași celule L6. De fapt, Eid et al. au arătat că un tratament de 18 ore al celulelor musculare scheletice L6 de șobolan de cultură cu o doză de quercetină de 50 uM ar putea stimula AMPK și crește translocarea GULT4 [102]. De asemenea, quercetina a demonstrat efecte divergente asupra translocației GLUT4 mediată de insulină în adipocite în condiții bazale și rezistente la insulină legate de reglarea activității AMPK[103]. Mai mult, Eid et al. a confirmat că quercetina aglicona, extrasă din fructele de pădure Vaccinium Viti, ar putea îmbunătăți absorbția de glucoză în celulele musculare [98]. Fracționarea ghidată a extractului de fructe de pădure pe baza absorbției de glucoză în celulele musculare a demonstrat că quercetina-3-O-glicozidele au fost principalii compuși activi. La 50 μM, acești compuși au îmbunătățit absorbția bazală de glucoză cu până la 59% după un tratament de 18 ore, un efect semnificativ mai mare decât cel al insulinei 100 nM.

4.2.2. Efectul Isorhamnetinei asupra receptorilor activați de proliferatori de peroxizomi (PPAR)

PPAR aparțin familiei factorilor receptorilor nucleari de transcripție clasa II cu o acțiune importantă în reglarea metabolismului glucozei și lipidelor[104]. Ele sunt exprimate în diferite tipuri de celule: celule pancreatice, celule hepatice și celule adipoase, controlând astfel o gamă largă de procese biologice prin modularea expresiei genelor înrudite [105]. În celulele de mamifere sunt prezente trei izoforme∶ PPAR , PPAR /δ și PPARy, care reglează genele implicate în transportul, sinteza și oxidarea acizilor grași a glucozei și lipidelor[106,107]. Multe studii clinice vizează PPAR pentru tulburări metabolice și tratamente pentru diabet. Tiazolidinedione (TZD: pioglitazonă și rosiglitazonă) sunt o clasă de medicamente antidiabetice orale care reduc nivelurile ridicate de zahăr din sânge și îmbunătățesc profilul lipidic al pacienților cu DZ2. Un număr mare de ipoteze sugerează că efectul antidiabetic al TZD este exercitat prin PPARy. Fibrații care vizează PPARo au fost, de asemenea, utilizați pentru a trata hiperlipidemia și diabetul. S-a raportat că Isorhamnetina exercită efecte similare cu medicamentele menționate, în principal ca antagonişti sau agonişti ai PPAR [28], ceea ce ameliorează complicaţiile metabolice induse de o dietă bogată în grăsimi sau de deficienţa de leptină [33]. Celulele model 3T3-L1 de linie celulară pre-adipocitară sunt utilizate pe scară largă în cercetarea obezității și diabetului [108,109]. Diabetul indus de obezitate se caracterizează prin hipertrofie și hiperplazie a adipocitelor. Pretratarea celulelor 3T3-L1 cu diferite doze de izorhamnetină ar putea inhiba diferențierea adipocitelor prin scăderea acumulării de trigliceride (TG) și a activității glicerol-3-fosfat dehidrogenazei (GPDH)[29]. La nivel molecular, izorhamnetina ar putea, de asemenea, să regleze expresia ARNm a markerilor adipocitari majori, în principal factorii de transcripție PPARy și CCAAT/enhancer-binding protein- (C/EBPa), principalii regulatori ai adipogenezei și diferențierii celulare [29]. ,30]. Aceste constatări au fost, de asemenea, în concordanță cu studiile care dezvăluie că extractul bogat în izorhamnetină de Nitraria retusa ar putea reduce acumularea de grăsime în adipocitele 3T3-L1 într-o manieră dependentă de doză [18]. Izorhamnetina cu o singură moleculă ar putea, de asemenea, inhiba semnificativ rata de diferențiere a celulelor 3T3-L1, ceea ce duce la reducerea conținutului de picături de lipide prin reducerea dimensiunii și numărului celulelor. În plus, administrarea orală a extractului de Nitraria retusa ar putea regla PPAR și enzimele lipogenice vizează genele LPL și FAS [17]. Important, un studiu recent a arătat că izorhamnetina ar putea reduce semnificativ cantitatea de grăsime din organismul animal printr-o cale dependentă de PPAR [27].

4.2.3. Efectul Isorhamnetinei asupra enzimelor hepatice

Ficatul este un organ care joacă un rol cheie în homeostazia carbohidraților [110]. Dincolo de complicațiile micro și macrovasculare ale diabetului zaharat, pacientul DZ2 prezintă mai multe complicații hepatice certe cu, în primul rând, steatoză hepatică. În DZ2, riscul de progresie spre fibroză și inflamație hepatică este mai mare [111], expunând un anumit număr de pacienți diabetici la consecințe clinice semnificative, în special cu hepatocarcinom [112]. În paralel, complicațiile hepatice la pacienții diabetici au fost asociate cu un risc mai mare de evenimente cardiovasculare, care pot avea consecințe practice în ceea ce privește optimizarea prevenției cardiovasculare [113]. Ne concentrăm pe cele mai importante complicații hepatice legate de diabet: bolile hepatice grase, fibroza hepatică și carcinomul hepatocelular (HCC).

Steatohepatită non-alcoolică

Boala ficatului gras sau steatohepatita non-alcoolică (NASH) reprezintă o potențială complicație hepatică. Se caracterizează ca o acumulare anormală de TG în interiorul celulelor hepatice. În diabetul de tip 2, rezistența la insulină duce la acumularea de acizi grași toxici. Când această acumulare are loc în celulele hepatice, provoacă boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) și în forme severe steatoză sau NASH[111,114]. Ganbold şi colab. au arătat că izorhamnetina a ameliorat steatoza hepatică și fibroza într-un model de șoarece NASH prezintă caracteristici similare cu NASH umană [19]. De fapt, în comparație cu grupul de șoareci de control, probele de ficat din grupul indus de NASH au arătat o acumulare acută de grăsime depășind 37% din zona O pozitivă roșie ulei. Cu toate acestea, tratamentul cu izorhamnetina în grupul NASH ar putea reduce zona Ostained roșu ulei la 22 la sută. În plus, tratamentul cu izorhamnetină a atenuat alterarea expresiei genelor indusă de NASH. Autorii au arătat că izorhamnetina a îmbunătățit eficient procesul metabolic al lipidelor alterat în NASH și a inhibat lipogeneza de novo.

Fibroza hepatică

Fibroza hepatică este cicatrice excesivă care rezultă din acumularea de țesut conjunctiv în ficat. Este cauzată de producția excesivă și/sau degradarea insuficientă a matricei extracelulare. Există multe cauze ale fibrozei hepatice. Printre acestea se numără NASHorigin. Când există rezistență la insulină, acizii grași se acumulează în ficat, provocând toxicitate și inflamație. Aceasta este însoțită de producția de citokine și specii reactive de oxigen. În fibroză, citokinele sunt responsabile pentru activarea celulelor stelate hepatice (HSC) și vor activa o producție excesivă de fibre de colagen[115,116]. Declanșatorul este agresivitatea cronică, mai ales în cazul unei componente inflamatorii [115]. TGF- este un mediator crucial al activării HSC și al acumulării de matrice extracelulară, ceea ce duce la fibroză [117]. Prin urmare, blocarea acestei căi ar putea fi o strategie potențială pentru fibroza hepatică [118]. În acest context, Yang și colab. a demonstrat că izorhamnetina a inhibat activarea HSC și a prevenit expresia indusă de TGF- -a genelor fibrogenice, inclusiv -SMA, PAI-1 și COL1A1 [74]. De fapt, autorii au dezvăluit că efectul inhibitor al acestui flavonol a fost rezultatul inhibării canonice a căii de semnalizare TGF-/Smad. În plus, semnalizarea Nrf2-ARE activată de izorhamnetina și a suprimat producția de ROS mediată de TGF- -, care a contribuit, de asemenea, la inhibarea expresiei genelor fibrogenice. În plus, izorhamnetina a suprimat în mod semnificativ fibroza indusă de tetraclorura de carbon (CCl4) la șoareci. Liu și colab. de asemenea, a arătat că izorhamnetina ar putea atenua fibroza hepatică indusă de CCl4 și ligatura căilor biliare (BDL) prin inhibarea producției de TGF- 1 și a activării HSC [119]. De asemenea, Lee et al. a demonstrat că izorhamnetina, extrasă din Oenanthe javanica, ar putea reduce fibroza la HSC-urile de șobolan prin blocarea căii de semnalizare a kinazei reglate de semnal extracelular (ERK) și inhibarea proliferării și sintezei de colagen a celulelor HSC-T6 [99]. De fapt, pretratarea celulelor HSC-T6 cu acest flavonol a reprimat fosforilarea ERK indusă de ser, în același mod ca un inhibitor MEK (PD98059).

Carcinom hepatocelular

Carcinomul hepatocelular este adesea descoperit târziu în stadiul de metastază (în 64 la sută din cazuri); cele mai frecvente localizări secundare sunt plămânii, ganglionii limfatici, rinichii și glandele suprarenale [120]. După cum am menționat mai sus, odată cu acumularea mare de acizi grași în celulele hepatice, în timp apar tulburări fiziologice precum NASH, apoi inflamații (cu producție de citokine și ROS), apoi în cazuri mai avansate ciroza și în formele severe carcinomul [121,122] . Rolul izorhamnetinei este dedus de activitățile sale potențiale antitumorale. Isorhamnetina, extrasă din Hippophae rhamnoides L., a arătat o activitate antitumorală puternică în celulele BEL{6}} de carcinom hepatocelular, exercitând citotoxicitate puternică cu IC50 la o concentrație de 74,4 ± 1,13 ug/mL și 72 de ore de incubare [123]. Citotoxicitatea acestui flavonol asupra celulelor canceroase depinde de acumularea celulară a izorhamnetinei. În schimb, colorarea cu clorhidrat de pibenzimol a celulelor tratate cu izorhamnetină a afișat nuclee condensate și fragmentate și corpuri apoptotice. În plus, analiza citometriei în flux utilizată pentru a evalua progresia ciclului celular și a diferenția între apoptoză și necroză, a arătat că 13,77% dintre celulele BEL-7402 tratate cu izorhamnetină (cu 50ug/mL timp de 48 de ore) au apărut în vârful hipodiploid. Lucrări similare ale lui Wei și colab. au raportat că izorhamnetina a inhibat progresia ciclului celular al liniei celulare de cancer de col uterin HeLa, prin oprirea fazei G2/M prin activarea căii Chk2 mutante ataxie-telangiectasia [75]. Într-o altă lucrare și făcând o comparație, izorhamnetina-3-O-glucozidă, quercetina 3-O-ramnozida-7-O-glucozida și kaempferol-3-O-glucozida{{33 }}O-ramnozidul, extras din Cleome droserifolia, a redus HepG2, o celulă de carcinom hepatocelular hepatic, viabilitatea celulară și creșterea celulară independentă de ancorare într-o manieră dependentă de doză și timp, dar cu cel mai mare efect cuquercetinăderivat. Mai mult, ei au prezentat o capacitate redusă de migrare a celulelor HepG2 [124].

4.2.4. Efectul Isorhamnetinei asupra disfuncției celulelor pancreatice

Insulina este un hormon secretat în mod natural de organism, care ajută celulele noastre, în special celulele musculare, celulele hepatice, celulele adipoase și celulele creierului, să absoarbă glucoza din alimente pentru a fi transformată în energie pentru toate procesele și funcțiile biologice[125,126]. În condiții normale, insulina este secretată de celulele pancreatice, apoi eliberată în sânge. -disfuncția celulară se caracterizează prin afectarea secreției de insulină, trăsătura critică a DZT2, atât în ​​debut, cât și în progresie [127]. Disfuncția celulelor indusă de stresul metabolic în T2DM poate fi, de asemenea, asociată cu niveluri ridicate de grăsimi saturate în obezitate, ceea ce duce la creșterea inflamației și a stresului oxidativ în interiorul celulelor. Prin urmare, afectarea secreției de insulină este mai gravă decât rezistența la insulină [128]. Luate împreună, sunt necesare noi strategii terapeutice antidiabetice pentru a preveni sau recupera disfuncția celulelor pancreatice. În acest context, Wang și colab. a sugerat că izorhamnetina, derivată din planta antihelmintică Vernonia, ar putea suprima proliferarea celulelor canceroase pancreatice (linia celulară de adenocarcinom colorectal) prin oprirea ciclului celular în faza S, care poate fi o modalitate alternativă de a preveni carcinomul pancreatic și complicațiile metabolice ale acestuia. [129]. În mod constant, un alt raport a arătat că izorhamnetina și o formă glicozilată de izorhamnetină (izolata din planta Salicornia herbacea) ar putea promova secreția de insulină stimulată de glucoză în celulele pancreatice de insulinomul de șobolan secretor de insulină (INS{-1) fără a afecta viabilitatea celulelor. 96]. Mai mult, ar putea stimula secreția de insulină prin fosforilarea ERK totală, a substratului receptorului de insulină-2 (IRS{-2), a fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3K), Akt și a homeoboxului pancreatic și duodenal activat{ {24}} (PDX-1)[96]. Îmbunătățirea acestor markeri poate atenua disfuncția celulelor pancreatice care cauzează diabetul.

Mai mult, Grdovic și colab. au raportat că izorhamnetina care provine din specia de plante Castanea sciatica are un efect protector asupra daunelor oxidative induse de streptozotocină și asupra morții apoptotice celulare[130]. Acest efect benefic a fost corelat puternic cu potențialul antioxidant al acestei molecule prin atenuarea biomarkerilor celulari ai stresului oxidativ, adică MDA și nivelurile GSH intracelulare, și prin îmbunătățirea activităților enzimelor antioxidante SOD și CAT. Efectul a fost, de asemenea, confirmat la nivel molecular de factorul de transcripție NF-kB scăzut, stimulat de stresul oxidativ al celulelor și, prin urmare, sugerează un efect protector în interiorul celulelor. În mod constant, quercetina, care este metabolizată în isorhamnetin, ar putea reduce nivelurile de glucoză prin ameliorarea secreției de insulină în modelul de diabet de tip 1 indus de streptozotocină la șobolani [131]. În același model animal, quercetina a arătat un efect protector asupra integrității celulelor prin reducerea markerilor de stres oxidativ [132]. De asemenea, ar putea regenera insulele din celulele pancreatice [133].

4.2.5. Efectul Isorhamnetinei asupra NF-kB

NF-kB este o proteină a superfamiliei factorilor de transcripție implicați în răspunsurile la stres imun și celular și este considerat mediatorul major al secreției de markeri inflamatori, cum ar fi citokine, chemokine și diferite enzime cheie [130,134,135]. A fost investigat rolul NF-k în patofiziologia diabetului zaharat și a complicațiilor vasculare asociate acestuia [136]. Hiperglicemia activează acest factor nuclear care induce, la rândul său, secreția și supraexprimarea citokinelor proinflamatorii, în principal TNF-, interleukine, TGF- și Bcl2, provocând complicații vasculare precum neuropatie, nefropatie, retinopatie și cardiomiopatie [137] ]. Multe investigații experimentale privind efectul preventiv al flavonolilor asupra disfuncției vasculare induse de diabet au demonstrat că izorhamnetina ar putea inhiba activarea NF-k prin inducerea activității enzimelor antioxidante pancreatice [138]. Un alt studiu a raportat efectul inhibitor al izorhamnetinei asupra expresiei iNOS și producției de NO în macrofagele activate, ceea ce duce la blocarea NF-k [139]. Mai mult, Qiu et al. au studiat efectul renoprotector al flavonolului izorhamnetinei în modelul de șobolan T2DM prin modularea căii de semnalizare NF-k [31]. Autorii au arătat că această moleculă a inhibat activitatea de semnalizare a NF-kB prin creșterea producției de NF-kB p65, fosfo-NF-kB p65 și fosfo-IkB și mediatorii inflamatori TNF-, IL{29}}, IL{{ 30}}, ICAM-1 și TGF- 1, precum și scăderea activității de legare a ADN-ului NF-kB p65. În plus, ar putea atenua stresul oxidativ al celulelor prin reglarea MDA și SODlevels, ceea ce duce la recuperarea leziunilor renale la șobolanii diabetici.