Partea 2: Funcțiile renale și ale glandelor salivare după trei cicluri de terapie PSMA-617 la fiecare patru săptămâni la pacienții cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare

Cistancheeste rizomul genului Cistanche din familia Lidangaceae. Este dulce și sărat la gust și cald în natură. Aparține meridianului rinichilor și intestinului gros. Are anumite efecte de revigorare a rinichilor yang și de hrănire a esenței și a sângelui. Pentru impotența cauzată de impotență, deficiență renală sau lipsă de esență și sânge, Cistanche are un anumit efect atunci când este luată cu moderație. Prin urmare, Cistanche are un anumit efect de tonifiere a rinichilor. Cistanche are un efect terapeutic bun asupra deficienței renale. Cistanche este bogat în alcaloizi,echinacozid, polizaharide,substanțe neutre cristaline, aminoacizi, oligoelemente, vitamine și alte componente. Poate revigora yang-ul rinichilor, reface esența și sângele, poate inhiba apariția simptomelor „deficienței de yang” și poate preveni pierderea în greutate. Poate preveni și trata eficient boli precum deficiența renală a bărbaților,impotenţă, emisie nocturnă, ejaculare precoce și menstruație neregulată la femei, amenoree și infertilitate.

3. Rezultate

3.1. Studiază Populația

Un total de 27 de pacienți care au suferit o scanare PET [68Ga]Ga-PSMA adecvată, precum și salivar șirinichi scintigrafia înainte de primul ciclu și 4 săptămâni după al treilea ciclu de PSMA-RLT au fost incluse în acest studiu. Vârsta medie a pacienților a fost de 71±7 ani. Înainte de terapie, mediana și intervalul nivelurilor de creatinine pentru toți pacienții a fost de 0,95 （0.71-1,16 mg/dL), respectiv, iar nivelul seric de PSA a fost de 81,03 （5 .91-3305 ug/L）, respectiv. Caracteristicile pacienților studiați sunt rezumate în Tabelul 1. Dintre acești pacienți, un subgrup de 24 de pacienți au suferit scintigrafie salivară și renală suplimentară imediat înainte de fiecare ciclu PSMA-RLT.

3.2.Scintigrafia glandei salioare

În total, au fost efectuate 98 de scintigrafii salivare. La toți pacienții (n: 27) și așa cum este demonstrat în Tabelul 2, nu a existat nicio diferență semnificativă pentru EF înainte și între fiecare ciclu de terapie și patru săptămâni după al treilea ciclu PSMA-RLT pentru glanda parotidă dreaptă și stângă, ca precum și pentru glanda submandibulară dreaptă și stângă și pentru toate glandele împreună. În ceea ce privește timpul de vârf în scintigrafia salivară înainte, precum și între cele trei cicluri de terapie și o lună după ultimul ciclu de terapie, nu a existat nicio diferență semnificativă pentru glanda parotidă dreaptă și stângă sau pentru glanda submandibulară dreaptă și stângă. Cu toate acestea, pentru toate glandele salivare combinate, un test ANOVA a dat diferențe semnificative în valorile timpului de vârf înainte de începerea terapiei în comparație cu valorile la patru săptămâni după ultima treime de tratament (p=0.03), cu Scheffe. testul ca test post-hoc, apoi nu a evidențiat diferențe semnificative în valorile medii între cicluri, așa cum se arată în tabelul 2. În plus, nu a existat nicio diferență semnificativă între valorile RA după 5 minute pentru glandele parotide stângă și dreaptă, precum și pentru glandele submandibulare stângă și dreaptă și pentru toate glandele împreună înainte de inițierea PSMA-RLT și la patru săptămâni după ultimul al treilea ciclu, toate prezentate în Tabelul 2 și Figura 2a.

3.3. Funcția rinichilor și scintigrafie

Nu a existat o diferență semnificativă în nivelurile medii ale creatininei între cele 3 cicluri de terapie și la 4 săptămâni după ultimul ciclu: (ultimul ciclu 0,98±0,28; al doilea ciclu: 0 ,94± 0,27;al treilea ciclu: 0,95±0,28; patru săptămâni după al treilea ciclu: 1.02±0,35;p{{ 21}}.58), așa cum se arată în Tabelul 3. În plus, parametrii de relativăfunctie renaladobândite din scintigrafie renală, cum ar fi pantele dreptului și stâng, Patlak nu a evidențiat diferențe semnificative între primele trei cicluri de terapie și la o lună după cel de-al treilea ciclu la toți pacienții studiați: Patlak dreapta primul ciclu: 47,3±11,9; al 2-lea cvcle:48,9±13,1;al treilea ciclu:51,6±8.0; patru săptămâni după al 3-lea ciclu: 45,4±11,1;p{{20}}.28)și (Patlak stânga: primul ciclu: 52,7 ± 11,9; al doilea ciclu: 51,1±13,1; al treilea ciclu: 48,4±8. 0 patru săptămâni după al treilea ciclu: 54,6±11,1;p=0.28). De asemenea, nu a existat nicio diferență semnificativă pentru integrala de 0.7 până la 2 minute peste curbele renogramei normalizate la activitatea injectată ca măsură a clearance-ului, precum și nicio diferență semnificativă între valorile înainte de cele trei cicluri de terapie și valorile la patru săptămâni după al treilea până la ultimul ciclu: (ambele rinichi combinați: primul ciclu: 94,5± 46,7; al doilea ciclu: 94,3±40.5; al treilea ciclu: 101,5±36,5; patru săptămâni după al treilea ciclu: 83,1±32,7;p=0.16), (rinichiul drept: primul ciclu: 88,7±42,3; al doilea ciclu: 89,1± 38,8; al treilea ciclu: 100,8±31,7; patru săptămâni după al treilea ciclu: 77,0 ±34,2;p=0.20)și (rinichiul stâng: primul ciclu: 100,4±50,5; al doilea ciclu: 99,7±43,0; al treilea ciclu: 102,2±41,8; patru săptămâni după al treilea ciclu: 89,2±30,6;p{ {113}}.67), vezi Tabelul 3 și Figura 2b.

3.4. 168Ga]Ga-PSMA PET Imaging

Cuantificarea imaginilor PET [6Ga]Ga-PSMA a demonstrat o diferență semnificativă în valorile SUVmax pentru glandele submandibulare întregi de ambele părți (20,2±5,5 vs.16,6±4,8;p= 0,001) înainte de primul ciclu și 4 săptămâni după al treilea ciclu de terapie. În plus, valorile SUVmax ale stângi（20.5主 5.7vs.16.6±4.8; p{21}}.014） și glandele submandibulare drepte (19,9 土 5,4 vs. 16,6 主 4,9;p{= 0.03) au scăzut semnificativ la patru săptămâni după al treilea ciclu de terapie în comparație cu valorile SUVmax înainte de începerea terapiei, Tabelul 4.

În ceea ce privește volumul metabolic, pe de altă parte, rezultatele nu au indicat nicio diferență semnificativă între scanarea PSMA înainte și la 4 săptămâni după ultimul ciclu de terapie, nici pentru partea dreaptă, nici pentru partea stângă, nici pentru întreaga glanda submandibulară, vezi tabelul 4 și figura. 2c.

3.5. Chestionar

Dintre cei 27 de pacienți, 21 au completat un chestionar referitor la uscăciunea gurii înainte de obținerea primului ciclu, 20 înainte de al doilea ciclu, 14 înainte de al treilea ciclu și 19 la o lună după cel de-al treilea ciclu. Dintre aceștia, patru pacienți au răspuns „da” (19 la sută) și șaptesprezece (81 la sută) au răspuns „nu” la întrebarea despre o gură uscată înainte de a primi PSMA-RLT. Înainte de al doilea ciclu, trei bărbați (15 la sută) au răspuns „da” și șaptesprezece (85 la sută) au răspuns „nu”. Înainte de al treilea ciclu, doi pacienți (14 la sută ) au răspuns „da” și doisprezece (86 la sută ) au răspuns „nu”. La patru săptămâni după al treilea ciclu, șapte pacienți (37 la sută) au dat un răspuns „da” și doisprezece (63 la sută) au dat un răspuns „nu”. Rezultatele testului Cochran O nu au indicat diferențe semnificative cu privire la problema uscăciunii gurii (da sau nu) înainte de obținerea fiecărui ciclu și la patru săptămâni după ultimul al treilea ciclu, p=0.19.

4. Discutie

Glandele salivare prezintă o expresie ridicată a receptorilor PSMA și sunt, în consecință, organul cu cea mai mare doză de radiație absorbită (1.0±0.6 Gy/GBq) după PSMA-RLT [43]. Acest studiu este primul care utilizează atât scintigrafia glandelor salivare, cât și imaginile [68Ga]Ga-PSMA PET pentru a evalua efectul unui regim intensiv PSMA-RLT de trei cicluri de 7400 PSMA-RLT la fiecare patru săptămâni asupra funcției glandelor salivare. Pe lângă faptul că valorile parametrilor scintigrafiei salivare cum ar fi EF, RA după 5 minute și timpul de vârf nu s-au modificat semnificativ înainte și după tratamentul cu acest regim terapeutic, a existat doar o creștere mică, dar nesemnificativă din punct de vedere statistic, de la 19 la sută la 37 la suta dintre pacienti au raportat gura uscata. Acest lucru este în acord cu afectarea ușoară și tranzitorie a glandelor salivare observată anterior în alte studii sub diferite regimuri PSMA-RLT. Ahmadzarfar și colab. au raportat buzele uscate la doar 20% dintre pacienți la 2 săptămâni după ce au primit un ciclu de 4.1-6.1 GBq[/Lu]Lu-PSMA-617 [31]. Alte studii au raportat fie xerostomie temporară, fie doar un procent mic de xerostomie (aproximativ 8,7 la sută) la bărbații care au dobândit 1-2 cicluri de 4.1-7.1 GBq PSMA-RLT[44,45]. În plus, Scarpa și colab. au înregistrat xerostomie la trei din zece pacienți, care a fost tranzitorie la doi pacienți și permanentă la un singur pacient [46], iar Kratochwil și colegii au descris xerostomia relevantă după trei cicluri PSMA-RLT în două din treizeci. pacienţi [27]. Deși a fost doar o insuficiență funcțională ușoară (adică gradul 1) sau tranzitorie, alte studii anterioare au detectat xerostomia la o proporție mare de pacienți (87 la sută) după până la patru cicluri de 7,5 GBq PSMA-RLT[43,47]. Prin urmare, pentru pacienții studiați, timpul mediu de vârf a crescut cu aproximativ un minut când am comparat valorile înainte și patru săptămâni după cel de-al treilea ciclu, indicând o ușoară afectare a funcției glandelor salivare după trei cicluri de terapie.

În plus, rezultatele scanării PET cuantificate [6Ga]Ga-PSMA au arătat o scădere semnificativă a SUVmax pentru glandele submandibulare drepte și stângi și pentru ambele glande submandibulare combinate. Acest lucru este în conformitate cu constatările unui studiu anterior [46] în care o scădere semnificativă a SUVmax a fost evidentă și pentru glandele submandibulare după 2-3 cicluri de 6,1±{0.3 GBq PSMA-RLT. Într-adevăr, se știe că PSMA este exprimată pe epiteliul celulelor glandelor acinare și nu pe celulele ductului [48]. Scăderea SUVmax poate fi, astfel, probabil explicată prin moartea celulelor rezultată din toxicitatea salivară, care este însoțită de o pierdere a funcției. Spre deosebire de Scarpa et al. care a constatat o scădere semnificativă a volumului glandelor submandibulare de la 7,5 mL la 6,2 mL, nu am constatat o modificare semnificativă a volumului metabolic, care ar trebui să fie asociată cu o pierdere celulară apreciabilă. Acest lucru este susținut și de considerația că, presupunând o doză absorbită în glandele salivare de 0,8 până la 2,5 Gy/GBq [49], doza maximă cumulată în regimul nostru de terapie de 3 cicluri de 7,4 GBq doar puțin. depășește doza critică pentru glandele salivare de 26-50 Gy[43]. După cum s-a menționat în introducere, PSMA-RLT poate fi condus și cu emițători alfa, în special cu [225Ac]Actiniu. Aici, toxicitatea glandelor salivare este, de asemenea, un factor limitator important al acestei terapii [50,51. Astfel, studii comparabile cu ale noastre cu scintigrafia glandelor salivare ar fi benefice pentru a evalua impactul precis al unor astfel de terapii asupra funcției glandelor salivare.

În ceea ce privește funcția renală, nu a existat o modificare semnificativă a nivelurilor medii ale creatininei pe toată durata terapiei și la patru săptămâni după ultimul ciclu. Acest lucru corespunde bine cu rezultatele mai multor alte studii care au utilizat alte regimuri terapeutice, în care nu au fost raportate modificări semnificative ale funcției renale după PSMA-RLT. Printre acestea se numără și lucrarea recentă a lui Rosar și colab. care au demonstrat o creștere a RFG determinată de formula MDRD după șase cicluri de PSMA-RLT cu o activitate mediană de 6,5 GBq [52]. Unele studii au descris o afectare ușoară a funcției renale dependentă de doză de aproximativ 4,5% după 2-5 cinci cicluri de PSMA-RLT cu o doză medie cumulată de [//Lu]lutețiu de 18,8± 6,7 GBq la 6-10 săptămâni intervale [53,54]. În alte studii anterioare, cum ar fi studiul lui Yadav și colab., nu a fost detectată nefrotoxicitate la 31 de pacienți după 1,11-5,55 GBq [177LulLu-PSMA-617 [55]. Proporția de pacienți cu cistatina C crescută care au avut o sensibilitate diagnostică mai mare decât creatinina serică și au putut detecta chiar și o limitare moderată a RFG, a crescut de la 25% la momentul inițial la 58% după tratament într-un studiu realizat de Yordanova și colab. [23], ceea ce ar putea indica în continuare o reducere ușoară de numai aproximativ 30 procente față de valoarea inițială și sarcina scăzută a terapiei asupra funcției renale a pacienților cu mCRPC. Cu toate acestea, Rahbar et al. nu a găsit nicio modificare semnificativă a creatininei mediane și a ratei mediane de extracție tubulară la pacienții de sex masculin care au experimentat până la două doze de PSMA-RLT cu o activitate medie de 5,9± 0,5 GBq [56].

În esență, chiar și în intervalul nostru de terapie mai strict de numai 4 săptămâni, nu a existat nefrotoxicitate relevantă, ceea ce a fost confirmat și de rezultatele scintigrafiei renale.

Mai exact, constatarea că integrala ({{0}}.7-2.0min)/activitate, ca parametru surogat al funcției renale, nu s-a schimbat semnificativ sugerează că nu există nicio restricție relevantă clinic a funcției renale. apare după PSMA-RLT. De asemenea, implicarea [51Cr]Cr-EDTA GFR în studiul lui Hofman și colab. pentru a evalua toxicitatea renală sub efectul PSMA-RLT nu a evidențiat efecte toxice renale ale acestei terapii asupra pacienților cu mCRPC după obținerea a până la 4 cicluri cu un activitate mediană de 7,5 GBq și un timp median între ciclurile de tratament de 6,1 săptămâni [47].

În ciuda utilizării scintigrafiei ca investigație de încredere pentru evaluarea funcției salivare și renale într-o cohortă de pacienți care au obținut toți un protocol de terapie omogen cu o doză de activitate egală și intervalul dintre cicluri, designul retrospectiv al studiului și dimensiunea mică a eșantionului de pacienții analizați ar putea limita rezultatele acestei cercetări. Prin urmare, diferențele dintre populația de pacienți cu privire la tratamentele lor pre-PSMA-RLT, inclusiv chimioterapia, care ar putea afecta negativ funcția renală și stadiile tumorii ar fi putut influența incidența toxicității tratamentului observată la pacienții incluși în acest studiu. În plus, perioada scurtă de urmărire de numai 4 săptămâni după ultimul ciclu de terapie este o altă problemă care poate împiedica concluziile acestui studiu de față.

5. Concluzii

În total, am ajuns la concluzia că glanda salivară și funcția renală a pacienților cu mCRPC au fost doar ușor afectate în cadrul regimului de tratament mai restrictiv de 7,4 GBq pe ciclu și un interval de numai 4 săptămâni între cicluri. Acest lucru susține în continuare tolerabilitatea bună și inocuitatea PSMA-RLT la pacienții de sex masculin cu mCRPC, chiar dacă studiile longitudinale ale funcției glandelor salivare după PSMA-RLT ar putea oferi o evaluare mai bună a efectelor pe termen lung ale acestei terapii.

Referințe
1. Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Statistici globale de cancer 2020: Estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de cancere în 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249. [CrossRef] [PubMed]
2. Transpirație, SD; Pacelli, A.; Murphy, medic generalist; Bostwick, DG Expresia antigenului membranar specific prostatei este cea mai mare în adenocarcinomul de prostată și metastazele ganglionilor limfatici. Urologie 1998, 52, 637–640. [CrossRef]
3. Ghosh, A.; Heston, WD Tumorile vizează antigenul de membrană specific prostatei (PSMA) și reglarea acestuia în cancerul de prostată. J. Cell. Biochim. 2004, 91, 528–539. [CrossRef]
4. O'Keefe, DS; Bacich, DJ; Huang, SS; Heston, WD O perspectivă asupra poveștii în evoluție a biologiei PSMA, a imagisticii bazate pe PSMA și a strategiilor endoradioterapeutice. J. Nucl. Med. 2018, 59, 1007–1013. [CrossRef] [PubMed]
5. Argint, DA; Pellicer, I.; Târg, WR; Heston, WD; Cordon-Cardo, C. Expresia antigenului membranar specific prostatei în țesuturile umane normale și maligne. Clin. Cancer Res. 1997, 3, 81–85. [PubMed]
6. Bostwick, DG; Pacelli, A.; Blute, M.; Roche, P.; Murphy, GP Expresia antigenului membranar specific prostatic în neoplazia intraepitelială de prostată și adenocarcinomul: Un studiu pe 184 de cazuri. Cancer 1998, 82, 2256–2261. [CrossRef]
7. Hillier, SM; Maresca, KP; Lu, G.; Merkin, RD; Marchiz, JC; Zimmerman, CN; Eckelman, WC; Joyal, JL; Babich, JW 99mTc inhibitori cu molecule mici ai antigenului de membrană specific prostatei pentru imagistica moleculară a cancerului de prostată. J. Nucl. Med. 2013, 54, 1369–1376. [CrossRef] [PubMed]
8. Eder, M.; Schäfer, M.; Bauder-Wüst, U.; Hull, V.-E.; Wängler, C.; Mier, W.; Haberkorn, U.; Eisenhut, M. 68Ga-Lipophilicity Complex și proprietatea de direcționare a unui inhibitor PSMA pe bază de uree pentru imagistica PET. Bioconjug. Chim. 2012, 23, 688–697. [CrossRef] [PubMed]
9. Weineisen, M.; Schottelius, M.; Simecek, J.; Baum, RP; Yildiz, A.; Beykan, S.; Kulkarni, HR; Lassmann, M.; Klette, I.; Eiber, M.; et al. 68Ga- și 177Lu-Labeled PSMA I&T: Optimization of a PSMA-Targeted Theranostic Concept and First Proof-of-Concept Human Studies. J. Nucl. Med. 2015, 56, 1169–1176.
10. Mease, RC; Dusich, CL; Foss, CA; Ravert, HT; Dannals, RF; Seidel, J.; Prideaux, A.; Fox, JJ; Sgouros, G.; Kozikowski, AP; et al. N-[N-[(S)-1,3-Dicarboxipropil]carbamoil]-4-[18F]Fluorobenzil-l-cisteină, [18F]DCFBC: O nouă sondă de imagistică pentru cancerul de prostată . Clin. Cancer Res. 2008, 14, 3036–3043. [CrossRef]
11. Kratochwil, C.; Bruchertseifer, F.; Giesel, FL; Weis, M.; Verburg, FA; Mottaghy, F.; Kopka, K.; Apostolidis, C.; Haberkorn, U.; Morgenstern, A. 225Ac-PSMA-617 pentru PSMA-Targeted -Radiation Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostata Cancer. J. Nucl. Med. 2016, 57, 1941–1944. [CrossRef]
12. Rice, M.; Malhotra, SV; Stoyanova, T. Antiandrogeni de a doua generație: de la descoperire la standardul de îngrijire în cancerul de prostată rezistent la castrare. Față. Oncol. 2019, 9, 801. [CrossRef]
13. Nuhn, P.; De Bono, JS; Fizazi, K.; Freedland, SJ; Grilli, M.; Kantoff, PW; Sonpavde, G.; Sternberg, CN; Yegnasubramanian, S.; Antonarakis, ES Actualizare privind terapiile sistemice pentru cancerul de prostată: managementul cancerului de prostată metastatic rezistent la castrare în era oncologiei de precizie. EURO. Urol. 2018, 75, 88–99. [CrossRef] [PubMed]
14. Nguyen-Nielsen, M.; Borre, M. Strategii de diagnostic și terapeutice pentru cancerul de prostată. Semin. Nucl. Med. 2016, 46, 484–490. [CrossRef] [PubMed]

Pentru mai multe informatii. a lua legaturatina.xiang@wecistanche.com