Patogenia bolii renale diabetice

Boala diabetică de rinichi (DKD) este una dintre complicațiile cronice frecvente ale pacienților diabetici. Se referă la boala renală cronică (DKD) cauzată de diabet, manifestată ca niveluri crescute de proteine ​​urinare (raport albumină urinară-creatinină mai mare sau egal cu 30 mg/g) și (Or) Rata de filtrare glomerulară estimată (eGFR)<60ml. min ¯¹. (1.73m²)¯¹ and lasted for more than 3 months, while excluding other etiologies of CKD and making a clinical diagnosis.

Faceți clic pentru a cistanche herba pentru boli de rinichi

DKD poate afecta rinichii într-o varietate de moduri. Vasele de sânge renale, glomerulii și tubii renali pot fi toți implicați în progresia bolii. Patogenia este complexă, iar mecanismul exact nu a fost încă clarificat. Factorii genetici, efectele hemodinamice, răspunsul inflamator, tulburările metabolice, stresul oxidativ, modificările patologice glomerulare și afectarea celulelor pot fi implicate în patogeneza DKD. Cercetările ulterioare privind patogeneza DKD sunt de mare importanță pentru tratamentul clinic al DKD.

Patogenia DKD este foarte complexă și este rezultatul interacțiunii dintre gene, epigenetică și un sistem social compus din factori comportamentali și de mediu complexi.

(1) Tulburările metabolice, hemodinamica renală anormală, activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS), stresul oxidativ și inflamația sunt toate implicate în apariția și dezvoltarea DKD. Efectele combinate ale factorilor de mai sus provoacă leziuni ale podocitelor glomerulare și celulelor endoteliale, ducând la lărgirea matricei mezangiale și la îngroșarea membranei bazale glomerulare, ateroscleroză, atrofie tubulară și fibroză, care pot fi monitorizate clinic proteinurie și/sau scădere. rata de filtrare glomerulară (RFG).

1) Efecte hemodinamice. Efectele hemodinamice joacă un rol important de reglare în dezvoltarea DKD. Hiperglicemia crește trecerea glucozei prin bariera de filtrare glomerulară, ducând la reabsorbția excesivă a glucozei de către tubii proximali. Expresia crescută a transportorilor de glucoză și o creștere mare a proceselor de transport dependente de energie în celulele tubulare proximale combinate pentru a promova reabsorbția excesivă a glucozei, o modificare care a crescut foarte mult necesarul de oxigen al cortexului renal și al medulului, inducând ischemie relativă renală și expresie crescută a markeri celulari de stres, cum ar fi lipocalina asociată cu gelatinaza neutrofilă și molecula de leziune renală 1. Încărcarea crescută a tubilor proximali are ca rezultat hipertrofia și alungirea tubilor proximali și hipertrofia rinichilor. Cotransportatorul sodiu-glucoză 2 din tubul proximal transportă cantități mari de sodiu în timp ce reabsorb glucoza, rezultând o scădere a concentrației de clorură de sodiu în tubul distal și în macula densa, care este ulterior sesizat de macula densa cu concentrații reduse de ioni de sodiu Dilatare arteriola aferentă prin feedback-ul bulbului, induc celulele granulare să secrete renină și generează angiotensină II prin activarea secvențială a familiei angiotensinei și contractă selectiv arteriola eferentă. Efectele hemodinamice de mai sus fac ca GFR să continue să crească. Ridicat, determinând ultrafiltrare glomerulară și hipertensiune glomerulară. Odată cu dezvoltarea progresivă a hipertrofiei glomerulare, presiunea glomerulară a scăzut, dar ultrafiltrarea glomerulară a persistat. În tratamentul clinic, reglarea activă a hipertensiunii arteriale este foarte importantă pentru tratamentul DKD. Ca unul dintre factorii de risc independenți ai diabetului, hipertensiunea arterială joacă un rol important în dezvoltarea DKD, iar influența reciprocă a celor doi poate promova scăderea progresivă a RFG.

2) Tulburări ale metabolismului glucozei.

A. Hiperglicemia promovează îmbunătățirea căii hexozaminei

Glucoza din organism oferă energie organismului prin calea glicolitică, ciclul acidului tricarboxilic și ATP produs prin fosforilarea oxidativă. În starea hiperglicemică, căile de oxidare a glucozei sunt perturbate în celulele endoteliale, celulele mezangiale și podocite, permițând conversia glucozei în biocombustibili alternativi, cum ar fi acizii grași și cetone și rezultând leziuni celulare. Simultan, calea glicolitică, metabolismul aerob și anaerob al glucozei, a fost crescută în tubul proximal, iar calea hexozaminei, în care fructoza-6-fosfatul a fost deviată de la calea glicolitică, a fost îmbunătățită semnificativ la 6 -glucozamină 6-fosfatul este generat sub acțiunea fosfofructoiltransferazei și, în final, este transformat în uracil N-acetilglucozamină difosfat; printre acestea, glucozamina reduce nivelul de ATP din celulă, inhibând astfel în amonte căile de transducție a semnalului insulinei Fosforilarea țintei este activată, inhibând astfel efectele insulinei și exacerbând tulburările metabolice.

B. Hiperglicemia duce la îmbunătățirea căii poliolilor

Calea poliolului este catalizată de aldozo reductază și sorbitol dehidrogenază, iar aldoza reductază este enzima limitatoare a vitezei acestei căi. Aldoza reductază reduce glucoza la sorbitol în timpul conversiei nicotinamidei adenin dinucleotid fosfat redus (NADPH) în nicotinamidă adenin dinucleotidă fosfat. În mod normal, aldoza reductaza are o afinitate scăzută pentru glucoză, iar calea poliolului este într-o stare de rată metabolică scăzută. În condiții de hiperglicemie, afinitatea aldozo-reductazei pentru glucoză crește, iar calea poliolului este activată și metabolizată pentru a produce cantități mari de sorbitol. Datorită permeabilității slabe a celulelor renale la sorbitol, fructoza sa produsă oxidată nu este ușor metabolizată, ceea ce duce la o creștere bruscă a presiunii osmotice intracelulare, care duce în cele din urmă la edem și deteriorarea celulelor renale și afectează funcțiile fiziologice, agravând astfel și mai mult afectarea rinichilor. .

C. Hiperglicemia induce o creștere a produselor finale de glicație avansată

AGEs are the end products of non-enzymatic catalytic reactions between proteins, fats, nucleic acids, and reducing sugars in the state of high glucose in the body, which can promote the release of transforming growth factor-β, stimulate the synthesis of collagen matrix components, and lead to GBM thickening, thereby It affects the function of the filtration membrane, eventually leading to the progressive change of GFR and the loss of glomerular function. Furthermore, the interaction of AGEs with their receptors plays an important role in the pathogenesis of DKD. AGEs receptor is a multi-ligand receptor widely present in smooth muscle cells, macrophages, endothelial cells, and astrocytes. During hyperglycemia, AGEs bind to AGEs receptors on macrophages, resulting in oxidative stress response and nuclear factor-κB (nuclear factor-κB, NF-κB) activation, and NF-κB regulates interleukin (interleukin, IL)-1α, The release of cytokines such as IL-6 and tumor necrosis factor-α activates the inflammatory response, which in turn exacerbates renal cell damage. In addition, NF-κB can also promote the expression and release of endothelin 1 and vascular endothelial growth factor. These cytokines can mediate the injury of vascular endothelial cells and the apoptosis of tissue cells, thereby aggravating the damage to glomerular function. A study of long-term diabetic patients (duration >50 de ani) au descoperit că pacienții non-DKD aveau niveluri mai mari de piruvat kinazei glomerulare decât pacienții cu DKD, ceea ce sugerează că menținerea oxidării glucozei este importantă pentru prevenirea leziunilor podocitelor și glomerulare.

3) Metabolismul anormal al lipidelor este implicat în dezvoltarea DKD

Metabolismul anormal al lipidelor poate fi implicat în dezvoltarea DKD prin diferite căi. Acumularea de lipide renale și modificările oxidării acizilor grași la pacienții diabetici sunt verigi importante în progresia DKD. Hiperlipidemia crește conținutul de acizi grași al albuminei, iar acizii grași saturați cu lanț lung legați de albumină pot juca un rol important în afectarea tubulară renală. Celulele epiteliale tubulare renale preiau acizi grași cu lanț lung prin transportorul CD36, iar expresia CD36 la pacienții diabetici este reglată în sus, ceea ce agravează și mai mult acumularea de acizi grași. Acizii grași acumulați induc apoptoza celulelor epiteliale tubulare renale prin activarea căii proteine ​​kinazei activate de mitogen p38. În plus, s-a demonstrat că o creștere a cantității de acizi grași neesterificați legați de albumină duce la disfuncții mitocondriale și producție de superoxid, inducând în cele din urmă apoptoza în celulele epiteliale tubulare renale. Pe lângă absorbția crescută a acizilor grași, creșterea sintezei lipidelor în rinichi este, de asemenea, o cauză importantă a acumulării de lipide. Proteinele de legare a elementelor de reglare a sterolului (SREBP) sunt responsabile pentru reglarea sintezei, absorbției și biosintezei acizilor grași a colesterolului. SREBP-urile de mamifere sunt cocodate de factorul de transcripție de legare a elementelor de reglare a sterolului-1 și de factorul de transcripție de legare a elementelor de reglare a sterolului-2. Expresia ARN-ului mesager SREBP1 este semnificativ crescută în timpul hiperglicemiei, iar nivelul de triacilglicerol din rinichi este semnificativ crescut, ceea ce agravează și mai mult Tulburările metabolismului lipidelor și acumulării de lipide în rinichi. Depunerea de lipide glomerulare poate stimula, de asemenea, acumularea de matrice extracelulară (ECM), care în cele din urmă duce la glomeruloscleroză și afectarea progresivă a funcției renale.

4) Răspuns inflamator. DKD este în general privită ca o boală de răspuns inflamator, iar nivelul inflamației crește odată cu progresul bolii, ducând în cele din urmă la glomeruloscleroză. Studiile au arătat că markerii inflamatori renali sunt asociați cu proteinurie, depunerea ECM și scăderea progresivă a RFG. În stadiul incipient al DKD, un număr mare de leucocite se acumulează în glomerul și tubulointerstitium, iar infiltrarea celulelor inflamatorii și eliberarea factorilor inflamatori joacă un rol important în dezvoltarea DKD. Activarea și exprimarea susținută a genelor și căilor legate de inflamație joacă un rol cheie în dezvoltarea DKD. Din cauza leziunilor tisulare, un număr mare de celule inflamatorii se adună în țesutul renal și un număr mare de celule inflamatorii și produsele lor [cum ar fi citokinele, chemokinele, complementul activat și speciile reactive de oxigen (specii reactive de oxigen, ROS)] induc producția de DKD. În prezența ultrafiltrației glomerulare și a fibrozei renale, knockout-ul Rag1 nu a condus la proteinurie asociată diabetului. În plus, inhibitorii receptorilor de chemokine reduc proteinuria la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boli renale cronice. Gradul de acumulare a celulelor inflamatorii în rinichii modelelor de șobolani diabetici este strâns legat de scăderea funcției renale, iar inhibarea recrutării celulelor inflamatorii poate reduce semnificativ afectarea rinichilor. Se poate observa că inhibarea agregării celulelor inflamatorii renale poate preveni eficient producerea de proteinurie și poate reduce afectarea rinichilor. Factorii inflamatori joacă un rol cheie în dezvoltarea DKD. În DKD, expresia citokinelor cum ar fi chemokina 5, IL-6, factorul de necroză tumorală și chemoatractantul monocitelor-1 a fost crescută. Eliberarea masivă de IL-6 și factorul de necroză tumorală - a îmbunătățit răspunsul inflamator local al rinichiului, a promovat proliferarea celulelor mezangiale, a accelerat depunerea ECM și a agravat leziunea renală. Knockout-ul sau inhibarea chemoatractantului monocitelor-1 poate întârzia în mod eficient progresia DKD. Activarea traductorului de semnal NF-κB și Janus kinazei și activatorul căii de transducție a semnalului de transcripție este cheia producției de citokine, ambele putând accelera procesul de DKD prin reglarea expresiei moleculelor de adeziune stimulatoare și a factorilor proinflamatori.

5) Stresul oxidativ. Hiperglicemia poate induce generarea de intermediari toxici, iar ROS este unul dintre cei mai importanți intermediari. ROS joacă un rol important în procesele fiziologice de proliferare, diferențiere, apoptoză și apărare imună a diferitelor celule. Acumularea de ROS și generarea de superoxid sunt cauze importante ale DKD în hiperglicemie, care poate duce cu ușurință la IRST. Xantin oxidaza, citocromul P450, sintaza de oxid nitric endotelial necuplat, lanțul respirator mitocondrial și NADPH oxidaza joacă toate roluri importante în sinteza ROS, dintre care disfuncția mitocondrială și NADPH oxidaza sunt cele mai importante. În condiții fiziologice, xantinoxidaza din rinichi poate genera ROS nedetectabile prin calea metabolică a purinelor. Studiile lui Eid et al. au demonstrat că citocromul P450 (în special citocromul 4A) poate induce producerea de ROS prin activarea NADPH oxidazei, provocând leziuni ale celulelor renale și moarte la șoarecii diabetici. Sintaza de oxid nitric endotelială decuplată poate promova generarea de ROS și poate induce o scădere a disponibilității oxidului de azot în celulele endoteliale, în timp ce acumularea de oxid nitric poate duce la disfuncția celulelor endoteliale și poate afecta funcția membranei de filtrare. În plus, oxidarea substraturilor mitocondriale la pacienții diabetici este îmbunătățită, potențialul membranei mitocondriale este îmbunătățit, iar electronii sunt transferați prin lanțul de transport de electroni mitocondrial, ceea ce duce la producerea de superoxid. În condiții fiziologice, activitatea constitutivă a majorității NADPH oxidazelor este scăzută, dar activitatea NADPH oxidazelor este activată în diabet. Toate subtipurile de NADPH oxidază sunt proteine ​​transmembranare care transferă electroni de la NADPH în întreaga biomembrană și, ulterior, reduc moleculele de oxigen la superoxid O2-, care produce mai mult decât superoxid in vivo. Capacitatea de procesare a dismutazelor duce la acumularea de superoxid în rinichi. În plus, răspunsul inflamator local al rinichilor în starea de hiperglicemie este întărit, un număr mare de factori inflamatori sunt eliberați și generarea de ROS este crescută. inflamație locală în țesutul renal al pacienților cu DKD. Studiile au arătat că stresul oxidativ poate afecta și celulele pancreatice, care sunt mai susceptibile la SRO datorită nivelului mai scăzut de superoxid dismutază din celulele pancreatice. ROS poate promova apoptoza prin distrugerea directă a ADN-ului și proteinei celulelor insulare și poate fi, de asemenea, utilizat ca moleculă de semnalizare pentru a participa la reglarea secreției de insulină, inhibând astfel indirect funcția celulelor insulare și conducând la agravarea în continuare a tulburărilor metabolismului glucozei. . În plus, ROS poate induce deteriorarea și apoptoza celulelor endoteliale și podocitelor în diferite moduri, ducând la disfuncție, iar structura membranei de filtrare glomerulară este ulterior distrusă, ceea ce provoacă în cele din urmă leziuni renale și proteinurie.

(2) Hiperfiltrarea glomerulară este mai frecventă în T1D, iar mecanismul ei fiziopatologic nu este clar. Posibilul mecanism se speculează a fi:

(1) Creșterea reabsorbției glucozei de către tubulii proximali prin cotransportatorul sodiu-glucoză 2, care, la rândul său, induce o scădere a concentrației de NaCl în macula densa, ceea ce duce la slăbirea feedback-ului tubului și la dilatarea arteriolelor aferente pentru a crește perfuzia glomerulului.

(2) Producția locală crescută de angiotensină II duce la constricția arteriolelor eferente, iar efectul general este o presiune internă glomerulară ridicată și o filtrare ridicată.

(3) Rezultatele cercetărilor existente au descoperit că factorii genetici nu pot explica pe deplin patogeneza DKD, iar influența epigeneticii și a factorilor de mediu asupra apariției și dezvoltării DKD a primit o atenție extinsă.

Diabetul poate duce la boli microvasculare sistemice, iar DKD este cea mai frecventă și majoră complicație microvasculară și a devenit cauza principală a noilor IRST. Factorii patogeni și patogeneza DKD sunt complexe, implicând activarea mai multor celule și căi multiple de semnalizare. Factorii genetici, efectele hemodinamice, răspunsul inflamator, tulburarea metabolică, stresul oxidativ, modificările patologice glomerulare și afectarea celulelor joacă un rol crucial în patogeneza DKD, iar efectele lor combinate duc la patogeneza DKD. apar și se dezvoltă. Cotransportatorul de sodiu-glucoză 2 a fost centrul de cercetare al tratamentului DKD în ultimii ani. Inhibitorii cotransportatorului de sodiu-glucoză 2 pot îmbunătăți în mod eficient ultrafiltrarea glomerulară și pot încetini procesul de DKD. În plus, utilizarea blocanților sistemului renină-angiotensină-aldosteron poate reduce incidența albuminuriei la pacienții hipertensivi în timp ce reglează tensiunea arterială, dar există încă o lipsă de medicamente specifice pentru tratamentul clinic al DKD și patogeneza DKD și tratamentul. metodele necesită încă cercetări suplimentare.