(poli)fenolii în boala inflamatorie a intestinului și sindromul intestinului iritabil: o revizuire

Pentru mai multe informatii. a lua legaturatina.xiang@wecistanche.com

Abstract: (poli)fenoli(PP) pot avea un beneficiu terapeutic în tulburările gastrointestinale (GI), cum ar fi sindromul colonului iritabil (IBS) sauboala inflamatorie intestinala(IBD). Scopul acestei analize este de a rezuma baza de dovezi în acest sens. Dovezile observaționale nu oferă o indicație clară că aportul de PP are un rol preventiv pentru IBD sau IBS, în timp ce studiile intervenționale sugerează că acești compuși pot conferi îmbunătățiri simptomatice și legate de sănătatea calității vieții la pacienții cunoscuți. Există rezultate inconsistente pentru efectele asupra markerilor de inflamație, dar există rapoarte promițătoare de îmbunătățire endoscopică. Lucrările privind efectele PP-urilor asupra permeabilității intestinale și stresului oxidativ sunt limitate și, prin urmare, nu se pot formula concluzii. Lucrările viitoare privind utilizarea PP-urilor în IBD și IBS vor consolida înțelegerea efectelor clinice și mecaniciste.

Cuvinte cheie: boala inflamatorie intestinală (IBD); Boala Crohn; colită ulcerativă; sindromul colonului iritabil (IBS); (poli)fenoli

1. Introducere

(poli)fenoli(PP, inclusiv compuși fenolici cu cel puțin un inel aromatic cu una sau mai multe grupări hidroxil atașate), sunt un grup foarte mare de metaboliți secundari ai plantelor care sunt subclasificați ca flavonoide și non-flavonoide.Flavonoide cuprind flavan{0}}oli, flavone, izoflavone, flavonoli, dihidroflavonoli, flavanone, proanto-cianine, antocianine, calcone, dihidrochalcone și aurone. Non-flavonoidele includ acizi fenolici (acizi hidroxibenzoici și acizi hidroxicinamici), stilbene, lignani, cumarine, curcuminoide și taninuri (cum ar fi elagitaninii) [1-3]. Cele mai importante surse alimentare includ cafea, ceai, fructe și legume, cacao, produse din soia, nuci, ulei de măsline, vin roșu, cereale și cereale integrale [2-4]. PPS au fost atribuite efecte antiinflamatorii și cardio-protectoare (printre altele) [1,2,5] și, prin urmare, s-a propus că ar putea fi benefice în tulburările gastro-intestinale (GI), cum ar fi boala inflamatorie a intestinului (IBD) și iritabilitatea. sindromul intestinal (IBS) [6,7].

IBD cuprinde boala Crohn (CD) și colita ulceroasă (UC), care sunt ambeleinflamator croniccondiţiile tractului gastro-intestinal [8]. La nivel global, există 6,8 milioane de persoane care trăiesc cu IBD (84,3 la 100,000 populație), cu cea mai mare prevalență raportată în America de Nord, urmată de Regatul Unit [9]. Natura cronică și intermitentă a IBD înseamnă că activitățile zilnice fizice, sociale și profesionale pot fi grav afectate [10]. Durerea abdominală, crampele abdominale în timpul mișcărilor intestinale și sângele, puroiul sau mucusul din scaun sunt simptome comune [11]. Tratamentele farmacologice pentru inducerea și menținerea remisiunii în IBD includ aminosalicilați, corticosteroizi, imunomodulatori și anticorpi monoclonali [11]. Tratamentele farmacologice au o varietate de efecte adverse, inclusiv tulburări gastrointestinale, dureri de cap, dureri, scădere în greutate, risc crescut de infecții, diabet și pierderea masei osoase, printre altele[12,13]. Literatura de specialitate a promovat mai multe diete pentru a induce remisiunea în IBD, cum ar fi dieta cu carbohidrați specifici (SCD), oligozaharidă, dizaharidă, monozaharidă și poliol (FODMAP), dieta paleolitică (Paleo) și dieta antiinflamatoare. (IBD-AID)[14]. Dieta SCD recomandă consumul de monozaharide și restricționarea dizaharidelor și polizaharidelor pe baza teoriei că dizaharidele și polizaharidele trec în colon nedigerate, provocând leziuni intestinale [14]. Dieta Paleo sugerează că expunerea la alimente care nu sunt prezente în timpul evoluției umane poate duce la boli moderne; prin urmare, se recomandă o dietă slabă pe bază de proteine ​​și bogată în fibre vegetale [15]. Aportul excesiv de FODMAP, care sunt carbohidrați și polioli cu lanț scurt foarte fermentabili, dar slab absorbiți, poate crește și permeabilitatea intestinală [16], producând tulburări gastrointestinale simptomatice semnificative. Dieta cu conținut scăzut de FODMAP implică eliminarea alimentelor bogate în FODMAP timp de 6-8 săptămâni și reintroducerea treptat a acestora cu sprijinul unui dietetician [17]. Studiile ne-orb și observaționale sugerează că reducerea FODMAP la pacienții cu IBD în remisie ar putea aduce beneficii pentru simptomele asemănătoare IBS [18]. Datele din studiile de control randomizate lipsesc; prin urmare, consensul profesional nu recomandă în prezent „dietele IBD” pentru a promova remisiunea la pacienții cu boală activă [19].

IBS este o afecțiune gastro-intestinală funcțională definită folosind criteriile Roma IV ca o combinație de durere abdominală, obiceiuri intestinale dezordonate și balonare [20]. Debutul simptomelor trebuie să apară cu cel puțin 6 luni înainte de diagnostic și să fi fost prezent în ultimele 3 luni [20]. IBS poate fi clasificat în patru subtipuri în funcție de cel mai predominant simptom: predominant constipație (IBS-C), predominant diaree (IBS-D), obiceiuri intestinale mixte (IBS-M) sau nesubtipizat [21]. Prevalența IBS este estimată la 5,7% în Statele Unite, Canada și Regatul Unit [22]. Mai mulți factori au fost implicați în patogeneza IBS, inclusiv hipersensibilitatea viscerală, interacțiunile creier-intestin, reactivitatea post-infecțioasă, inflamația intestinală, sensibilitatea alimentară, malabsorbția carbohidraților, motilitatea gastrointestinală alterată, creșterea bacteriană excesivă și modificările microflorei fecale [23]. Modificările microflorei bacteriene, alergia alimentară, enterita infecțioasă și factorii genetici pot contribui la inflamația de grad scăzut, dar mecanismele nu sunt pe deplin înțelese [24]. Tratamentul IBS implică în mod predominant modificarea dietei și a stilului de viață [25,26]; totuși, medicamentele pot fi utilizate pentru a trata simptomele individuale de crampe, constipație și diaree [27]. Consensul privind dieta și stilul de viață se bazează pe dovezi foarte scăzute până la moderate din studii randomizate controlate (RCT) și studii controlate și includ tipare regulate de masă, modificarea fibrelor și fluidelor alimentare și o dietă cu conținut scăzut de FODMAP [26]. Îndrumarea consensului farmacologic se bazează, de asemenea, pe dovezi foarte scăzute până la moderate din RCT și includ agenți antispastici, laxative pentru constipație și agenți antimotilitate pentru diaree. Antidepresivele triciclice (TCA) sunt considerate tratament de linia a doua urmată de inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) [26]. Există un număr tot mai mare de dovezi in vitro și pe modele animale cu privire la beneficiile PP în controlul inflamației mediate de citokine, semnalizării imune și activității radicalilor liberi care sunt implicate în patogenia IBD și IBS [7,28]. Mai recent, au fost publicate unele dovezi din studiile umane privind eficacitatea PP-urilor în IBD și IBS, inclusiv meta-analize privind utilizarea curcuminei în CU și CD, care este tipul de (poli)fenol cel mai frecvent investigat până acum [{ {28}}]. Recenziile anterioare pe acest subiect s-au concentrat pe PP-urile individuale, mecanismele de acțiune și dovezile din studiile preclinice [732-351. Scopul acestui articol este de a revizui dovezile existente și emergente din studiile pe oameni pentru utilizarea PP-urilor asupra prevenirea și gestionarea IBD și IBS, cu accent pe rezultatele pacientului.

2. (poli)fenoli, boala inflamatorie a intestinului și sindromul colonului iritabil

Un total de 27 de studii intervenționale care investighează efectul PP în IBD și IBS sunt incluse în această revizuire (Tabelele 1-3). Din cele 18 studii IBD, 15 au fost studii randomizate controlate (RCT), în timp ce 3 au fost studii necontrolate, cu o durată cuprinsă între 1 săptămână și 6 luni, cu 18-83 indivizi înscriși. În ceea ce privește studiile de intervenție în IBS, 8 au fost RTC-uri și 1 a fost un registru de suplimente cu o durată cuprinsă între 4-12 săptămâni și a inclus 44 până la 241 de subiecți. Un total de 11 studii au investigat eficacitatea curcuminei, în timp ce alte surse de PP studiate au inclus compuși puri (resveratrol, epigalocatechin-3-galat (EGCG), izoflavone, proantocianidine și silimarină) și alimente bogate în PP (vin roșu, mango). , seminte de in, ghimbir, ceai verde, afin, ulei de masline si ceai verde).

Doar 10 mici studii observaționale au fost incluse și rezumate în Tabelul 4 (6 studii transversale și 4 studii caz-control), cu studii 6IBD incluzând 55-256 indivizi și 4 studii IBS cu 297-388 subiecți. Studiile au estimat aportul alimentar de izoflavone, proantocianidine, polifenoli totali, ceai, cafea sau ciocolată utilizând chestionare despre alimente sau stil de viață.

O varietate de măsuri de rezultat au fost testate în studii, inclusiv simptome legate de IBD și IBS, markeri inflamatori, calitatea vieții legate de sănătate, incidența IBS și IBD, permeabilitatea intestinală, răspunsul endoscopic și stresul oxidativ. Principalele constatări și concluzii ale acestor studii sunt discutate în Secțiunile 21-2.7.

2.1. (poli)fenoli și simptome în boala inflamatorie a intestinului și sindromul colonului iritabil

Un total de 21 de studii au investigat efectele PP-urilor asupra simptomelor IBD (Tabelele 1, 2 și 4), inclusiv curcumina (n=9), antocianina de afine (n{=1), ceaiul verde EGCG (n =9). {6}}), ulei de măsline extravirgin (n=1), semințe de in (n=1), ghimbir (n=1), silimarină (n{=1), trans pur -resveratrol (n=1), mango (n{=1), vin roșu (n{=1), proantocianidine (n{=1) și izoflavone (n{{16} }).

Scorul Mayo, indicele de activitate a bolii colitei ulcerative (UCDAI și indicele de activitate a bolii (DAl) sunt indici de activitate a bolii cu patru criterii în CU care includ frecvența scaunului, sângerarea rectală, aspectul mucoasei la sigmoidoscopie și evaluarea de către un medic a severității bolii. [75,76] Scorul Mayo parțial include cele 3 criterii ale scorului Mayo excluzând componenta endoscopică [77] Reducerea semnificativă a UCDAI și remisiunea clinică definită ca UCDAI Mai puțin sau egal cu 3 a fost corelată cu administrarea de ceai verde EGCG [45]și curcuminenemul [42].Cu toate acestea, o doză mică de administrare orală de curcumină (450 mg timp de 8 săptămâni) nu a stabilit o îmbunătățire a UCDAI [41].Silimarina conține flavonolignani și a îmbunătățit semnificativ DAI la o doză de 240 mg. /zi timp de 6 luni[49. Antocianinele de afin (840 mg/zi timp de 6 săptămâni)[44], semințele de in și uleiul de in (30 g/zi și respectiv 10g/zi timp de 12 săptămâni)[46]au redus semnificativ scorul Mayo; cu toate acestea, măsline extra virgin uleiul (50 ml/zi timp de 20 de zile) nu a avut efect [47]. Suplimentarea cu curcumină (3000 mg/zi timp de o lună) a redus semnificativ scorul parțial Mayo cu Mai mare sau egal cu 1 punct [38]. Deoarece indicii menționați folosesc scale de evaluare similare, ei susțin în mod colectiv utilizarea de doze mai mari de curcumină orală, clisma de curcumină, ceai verde EGCG, silimarină, antocianină de afine, semințe de in și ulei de semințe de in pentru reducerea simptomelor în CU.

Indicele de activitate a colitei clinice simplu (SSCAl) este un indice de activitate a bolii cu cinci criterii, care include frecvența intestinului în ziua și noaptea, urgența defecării, sângele în scaun, starea generală de bine și caracteristicile extra-colonice [8]. În CU, o reducere semnificativă a SsCAI a fost demonstrată cu administrarea a 3000 mg curcumină timp de 1 lună [38], 240 mg nanomicele curcuminoide timp de 28 de zile [39], trans-resveratrol pur [50,51], mango [52], și pudră de ghimbir [48].Remisie clinică definită ca SCCAI<2 was="" significantly="" correlated="" with="" curcumin="" supplementation="" of="" 1500mg-3000mg/day="" in="" uc="" [38,40].="" mango="" administration="" also="" significantly="" reduced="" sscai="" in="" cd52].="" the="" clinical="" activity="" index(ca="" is="" a7="" criteria="" disease="" activity="" index="" including="" the="" number="" of="" stools="" per="" week,="" blood="" in="" stools,="" abdominal="" pain/cramps,="" temperature,="" lab="" findings(erythrocyte="" sedimentation="" rate="" (esr)and="" hemoglobin="" concentration),="" and="" general="" wellbeing="" [79].="" in="" uc,="" cai="" significantly="" reduced="" with="" bilberry="" anthocyanin="" supplementation="" [44]="" and="" both="" curcumin="" alone="" [37]="" and="" curcumin="" administered="" in="" combination="" with="" green="" tea="" [36].="" the="" gastrointestinal="" symptom="" rating="" scale(gsrs)="" is="" a="" 15="" item="" rating="" scale="" used="" to="" assess="" symptoms="" in="" ibd="" and="" peptic="" ulcer="" disease="" [80].="" consumption="" of="" extra="" virgin="" olive="" oil="" significantly="" reduced="" the="" gsrs="" in="" participants="" with="" uc="" [47].="" one="" study="" investigating="" curcumin="" supplementation="" found="" a="" significant="" reduction="" in="" a="" global="" score="" that="" considered="" general="" wellbeing,="" number="" and="" quality="" of="" stool,="" blood="" in="" stool,="" abdominal="" pain,="" rectal="" pain="" urgency,="" medication="" change,="" and="" endoscopy="">

Indicele de activitate a bolii Crohn (CDAI) este un indice de activitate a bolii cu șapte criterii, inclusiv frecvența scaunelor lichide, durerea abdominală, bunăstarea generală, prezența complicațiilor, utilizarea medicamentelor pentru diaree, masa abdominală, hematocritul și abaterea de la greutatea standard [81]. ]. Administrarea Theracurmin, care a crescut biodisponibilitatea în comparație cu curcumina standard, a dus la o reducere semnificativă a CDAI [54] în comparație cu o reducere nesemnificativă cu curcumina standard [43]. Un studiu nu a găsit nicio modificare a CDAI în BC sau indicele de activitate clinică a colitei ulcerative (UCAD) în CU cu un consum moderat de vin roșu [53]. Acest studiu a făcut referire la UCAI, dar nu a specificat ce indice standard a fost utilizat, prin urmare este dificil de comparat rezultatele cu alte studii care investighează simptomele în UC.

Impactul PP asupra simptomelor gastrointestinale individuale în CU este, de asemenea, explorat în literatură, deși datele sunt limitate și studiile sunt foarte eterogene în ceea ce privește tipul de PP, intervenția, doza și durata studiului. Îmbunătățirea urgenței fecale a fost observată cu nanomicelei curcuminoide [39] și uleiul de măsline extravirgin[47]. Lipsa durerii abdominale a fost asociată semnificativ cu daidzeină alimentară mai mare și izoflavone totale; cu toate acestea, nu a existat nicio diferență în ceea ce privește durerea abdominală cu proantocianidine alimentare mai mari [66. Lipsa constipației a fost asociată în mod semnificativ cu gliciteină alimentară mai scăzută [66] și proantocianidinele dietetice mai mari au fost asociate semnificativ cu constipație [65]. Administrarea uleiului de măsline extravirgin a dus la o reducere semnificativă a raportărilor de constipație [47]. Un studiu a explorat simptomele gastrointestinale individuale în CD și a constatat că suplimentarea cu Theracurmin a redus semnificativ frecvența scaunului și a demonstrat o tendință de reducere a durerii abdominale [54].

Un total de 11 studii au investigat efectele PP asupra simptomelor IBS (Tabelele 3 și 4), inclusiv ceai (n=2), cafea (n=2), ciocolată (n{=1), Pycnogenol (n=1), izoflavone de soia (n =1), izoflavone de soia combinate cu vitamina D (n{=1), Crofelemer (n =2), curcumină și fenicul esențial ulei (n=1), ghimbir (n=1), polidatina combinată cu palmitoiletanolamidă (n{=1) și Gelsectan (n{=1). Sistemul de notare a severității sindromului colonului iritabil (IBS-SSS) este un chestionar cu cinci itemi care explorează întrebări despre simptomele gastrointestinale și interferența IBS cu calitatea vieții [82]. Patruzeci de mg de izoflavone de soia zilnic timp de 6 săptămâni nu au afectat IBS-SSS [59]; totuși, atunci când este combinat cu vitamina D 50.000 U bisăptămânal, a avut ca rezultat un scor semnificativ mai mic [57,58]. Optzeci și patru de mg supliment de curcumină în combinație cu ulei esențial de fenicul timp de 30 de zile [62] și 1000 mg de ghimbir timp de 28 de zile [64], de asemenea, au redus semnificativ IBS-SSS. Deși suplimentarea cu 1000 mg de ghimbir a îmbunătățit IBS-SSS, a existat și o îmbunătățire în grupul placebo [64]. Conținutul de PP al suplimentului de ghimbir nu a fost disponibil, ceea ce limitează capacitatea de interpretare a datelor. Suplimentarea cu izoflavone de soia a redus, de asemenea, scorul IBS atunci când a fost evaluat folosind o scală vizuală analogică (VAS)[59].

Au existat rezultate pozitive din studiile care sugerează că PP poate ameliora durerea abdominală și distensia în IBS, dar nu există îmbunătățiri în consistența scaunului, frecvența, urgența de a deschide intestinele și ameliorarea adecvată. Pycnogenol este un supliment cu extract de scoarță de pin maritim care conține monomeri fenolici, flavonoide condensate și acizi fenolici [83]. Pycnogenolul a scăzut durerea la presiunea abdominală manuală, a crescut ameliorarea distensiei și a mișcării intestinului abdominal și a redus nevoia de medicamente de salvare, deși nu a avut niciun efect asupra frecvenței atacurilor dureroase [55]. Severitatea durerii abdominale a fost redusă cu suplimentarea cu palmitoiletanolamidă combinată cu polidatin [56]. Izoflavonele de soia combinate cu vitamina D 50,000 UI la două săptămâni au redus durata durerii abdominale, dar nu au modificat distensia abdominală [57]. Crofelemer este o proantocianidină oligomerică extrasă din scoarța de Croton lechleri[84], iar 500 mg/zi a crescut în zilele fără durere și disconfort la subiecții de sex feminin [60]. În schimb, crofelemer administrat în doze mai mici (125 mg și 250 mg) și la subiecții de sex masculin nu a prezentat nicio diferență în zilele fără durere și disconfort[60,61]. Nu a fost găsită nicio diferență în consistența scaunului sau frecvența sau urgența de a deschide intestinele cu suplimentarea oricărei doze de crofelemer [60,61]. Gelsectan este un supliment care combină taninurile cu xiloglucanul, proteina din mazăre. Sa constatat că suplimentarea cu gelsectan crește frecvența tipului de scaun 3-4 pe scala Bristol pentru scaun; cu toate acestea, doza de taninuri din Gelsectan nu a fost specificată și, prin urmare, rezultatele trebuie interpretate cu prudență [63]. Subiecții suplimentați cu ghimbir nu au raportat nicio diferență ameliorarea inadecvată la deschiderea intestinelor [64]. Într-un studiu observațional, 39% dintre subiecți au raportat că consumul de cafea a fost asociat cu simptomele IBS, în timp ce consumul de ciocolată a fost asociat cu simptomele IBS la 28% dintre subiecți [74]. Acest studiu a constat dintr-un eșantion mic de 330 de subiecți și ar trebui interpretat cu prudență, deoarece simptomele alimentare auto-raportate au fost raportate retrospectiv, mai mari la subiecții cu anxietate și conținutul de PP nu a fost raportat.

Puține studii au investigat efectul PP-urilor asupra IBS în comparație cu IBD. Izoflavonele din soia și suplimentele cu ghimbir au fost echivoce în ceea ce privește IBS-SSS. Curcumina a fost studiată cel mai frecvent în IBD și IBS, în special în UC. În UC curcumină orală, clisma cu curcumină, curcumina combinată cu ceai verde și curcuminoide nanomiclles au dus la o reducere a scorului indicelui de activitate a bolii (CAI, scor Mayo parțial, UCDAI și SSCAI) și a indus remisiunea în unele cazuri. Datele sunt limitate pentru utilizarea curcuminei în CD și IBS. Din studiile disponibile, s-a constatat că curcumina reduce CDAIin CD și, în combinație cu uleiul esențial de fenicul, s-a raportat, de asemenea, că reduce IBS-SSS. Dovezile sugerează că durerea abdominală este principalul simptom alterat de suplimentarea cu PP, deși există o lipsă de consistență în ceea ce privește alte simptome ale IBS. Crofelemer și Pycnogenol, ambele extracte de scoarță, sunt suplimente promițătoare pentru ameliorarea simptomelor în IBS și justifică cercetări suplimentare. Sunt necesare lucrări suplimentare în domeniul altor PP și simptome în IBD și IBS, deoarece au fost efectuate foarte puține studii care limitează capacitatea de a formula concluzii generalizabile.

2.2. (poli)fenoli și markeri inflamatori în bolile inflamatorii intestinale și sindromul colonului iritabil

Un total de 10 studii au investigat efectele PP-urilor asuprainflamatormarkeri în IBD (Tabelele 1, 2 și 4), inclusiv calprotectina fecală, proteina C reactivă (CRP), ESR, factor de creștere transformator-beta (TGF-), factor de necroză tumorală-alfa (TNF-), interferon- gamma （IFN- ）, factor nuclear-kappa beta （NF-kB）, （interleukina 8） IL-8, oncogene reglată de creștere (GRO), factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF), nivel de trombocite , și volumul mediu al trombocitelor.

Efectele unui spectru de PP au fost investigate în legătură cu markerii inflamatori în IBD. Cel mai frecvent investigat a fost VSH, care s-a dovedit că oferă informații fiabile despre activitatea bolii în IBD [85]. S-au constatat reduceri semnificative statistic ale VSH la administrarea a 1500 mg și 1650 mg curcumină[40,43], 140 mg silimarină [49], 30 g semințe de in, 10 g ulei din semințe de in [46] și 50 ml ulei de măsline extravirgin[47 ]în UC. O tendință de reducere a VSH a fost găsită cu 1000 mg curcumină combinată cu 500 mg ceai verde [36]. Kedia nu a găsit nicio diferență în VSH cu administrarea a 450 mg curcumină pe zi timp de 8 săptămâni în CU[41]. O reducere medie de 10 mm/h a fost raportată la toți cei 4 subiecți cu CD suplimentat cu 1650 mg curcumină[43]. Shapira și Sadeghi au folosit doze mai mari de curcumină în comparație cu Kedia, ceea ce ar putea explica efectul pozitiv asupra VSH demonstrat de acele studii.

CRP este o proteină în fază acută care a indicat inflamație și este suprareglată prin stimularea interleukinei 6(IL-6), TNF- și interleukinei 1-beta (IL{-1-)[{{6} }]. CRP poate fi folosit ca un indicator al activității bolii în CD și este asociat cu un răspuns CRP puternic, în timp ce UC este asociat cu un răspuns modest până la absent în ciuda inflamației active [86]. O reducere nesemnificativă a CRP a fost produsă prin combinarea a 1000 mg curcumină și 500 mg suplimente de ceai verde în UC [36]. Trans-resveratrol pur (500 mg)[50] și 50 ml ulei de măsline extravirgin [47] au dus la o reducere semnificativă a CRP de înaltă sensibilitate (hs-CRP) în UC. Cu toate acestea, nu au existat modificări semnificative ale CRP cu administrarea de 840 mg antociani de afine timp de 6 săptămâni în UC [44]sau consum moderat de vin roșu (1-3 pahare) timp de 1 săptămână în UC sau CD[53].

NF-KB este un factor de transcripție care crește producția de citokine proinflamatorii, cum ar fi TNF- și IFN-y, enzime și molecule de adeziune [8788]. TGF- este un mediator antiinflamator care are un rol protector în IBD[89]. O reducere semnificativă a NF-kB p65 și TNF-a fost demonstrată cu suplimentarea cu 500 mg trans-resveratrol pur în UC[51]. În schimb, nu a existat nicio modificare a TNF- cu suplimentarea cu 1500 mg curcumină [40] sau 50 ml ulei de măsline extravirgin [47] în UC și consumul de 200-400g de mango în UC și CD[52]. De asemenea, treizeci de g de semințe de in și 10 g de ulei de in au redus semnificativ IFN-ul și au crescut TGF- 【46】.

Nivelul trombocitelor din sânge și volumul mediu al trombocitelor sunt indicații ale numărului trombocitelor și, respectiv, mărimii trombocitelor. În IBD, inflamația cronică crește numărul trombocitelor din sânge, iar trombocitele mai mari au activitate metabolică și enzimatică crescută și joacă un rol în inflamație. [90]. Nivelul redus de trombocite și volumul mediu crescut al trombocitelor pot indica o reducere a activității bolii în IBD91]. Un studiu privind suplimentarea cu curcumină în CU a observat o îmbunătățire a nivelului trombocitelor și a volumului mediu al trombocitelor cu suplimentarea cu 1500 mg de curcumină timp de 8 săptămâni [40].

Calprotectina este o proteină găsită în celulele imune, iar calprotectina fecală este utilizată pentru a indica activitatea bolii în IBD[92]. Calprotectina fecală a fost redusă semnificativ cu roșu

consumul de vin (1-3 pahare) la subiecții cu CU și CD[53]; suplimentarea cu 840 mg de antociani de afine a redus, de asemenea, calprotectina fecală la subiecții cu CU, deși nu a avut niciun efect asupra markerilor serici asociați cu inflamația [44].

Microbiomul asociat mucoasei este o sursă neinvazivă de biomarkeri pentru inflamația intestinală [93] și poate proteja gazda prin producerea de acizi grași cu lanț scurt [94]. În BC, consumul de 200-400 g de mango a crescut semnificativ nivelurile de acid butiric fecal și Lactobacillus, în special Lactobacillus Plantarum, Lactobacillus lactis și Lactobacillus Reuters [52]. În combinație cu producția mai scăzută de IL-8, GRO și GM-CSF, acest lucru sugerează că consumul de mango reduce inflamația indusă de neutrofili în CD[52]

O revizuire recentă sugerează că inflamația mucoasei și neuro-inflamația ar putea fi implicate în patofiziologia IBS [95]. În conformitate cu o înțelegere limitată, dar emergentă, a modificărilor inflamatorii în IBS, a existat o investigație privind răspunsul inflamator în IBS după administrarea PP. , cu doar două studii care explorează markerii inflamatori. Consumul de 40 mg izoflavone din soia are ca rezultat o reducere semnificativă a TNF-ului și a nivelurilor mai scăzute de NF-kB [58], dar suplimentarea cu 20 mg polidatină combinată cu suplimente de 200 mg palmitoiletanolamidă nu a afectat numărul mastocitelor în timp [56].

ESR este markerul inflamator cu cele mai consistente dovezi legate de impactul PP-urilor asupra inflamației în IBD. Curcumina, silimarina, uleiul de semințe de in și de in și uleiul de măsline extravirgin au dus la reduceri semnificative ale VSH, deși doze mai mici de curcumină și curcumină combinate cu ceaiul verde nu au produs aceleași rezultate. Natura impactului PP-urilor asupra altor markeri inflamatori rămâne neclară și sunt necesare lucrări suplimentare luând în considerare calprotectina fecală. În două studii, hs-CRP a fost asociat pozitiv cu trans-resveratrol pur și suplimente cu ulei de măsline extravirgin UC; cu toate acestea, asocierea cu CRP în CU și CD a fost inconsecventă. Lucrări limitate asupra markerilor inflamatori au fost finalizate în IBS (Tabelul 3). Din cele două studii incluse în această revizuire, este dificil să se tragă concluzii, dar necesită lucrări suplimentare. Doar un studiu a explorat microbiota asociată mucoasei și inflamația indusă neutrofilă cu consumul de mango, care este un domeniu interesant pentru cercetări ulterioare.

2.3. (Poli)fenoli și calitatea vieții legate de sănătate în bolile inflamatorii intestinale și sindromul Bozoel iritabil

Un total de șase studii au investigat efectele PP asupra calității vieții legate de sănătate în IBD și trei studii în IBS (Tabelele 1-3). Chestionarele pentru bolile inflamatorii intestinale (IBDO, IBDO-9), chestionarul scurt pentru bolile inflamatorii intestinale (SIBDO). Scorul de calitate a vieții IBS (IBS-QOL) și scorul EQ-5D{-3L au fost chestionare standardizate utilizate pentru a explora această măsură de rezultat.

Chestionarul pentru boala inflamatorie intestinală (IBDQ) este un chestionar de 32 de itemi legat de sănătatea calității vieții, validat pentru utilizare în IBD [96]. IBDQ a fost ulterior redus la 10 itemi (chestionar pentru boala inflamatorie intestinală scurtă, SIBDQ)[97] și la 9 itemi (IBDQ-9) [98] chestionare. IBDQ și SIBDQ includ următoarele patru domenii de funcționare și bunăstare: simptome intestinale, simptome sistemice, funcție emoțională și funcție socială [96,97]. IBDO este cel mai utilizat instrument de calitate a vieții legat de sănătate în IBD și atât SIBDO mai scurt, cât și IBDO-9 se corelează bine cu acesta [99]. IBDQ, IBDQ-9 și SIBDQ au fost utilizate în studii pentru a evalua beneficiile PP asupra IBD.

Toate PP investigate care au explorat IBDQ și IBDQ-9 ca măsură de rezultat au raportat un scor crescut în UC. Atât 200 mg pudră de ghimbir [48], cât și 400-800 mg ceai verde EGCG[45] au crescut semnificativ participanții la IBDQin cu UC, în timp ce 1500 mg cur-chimen [40], 30g semințe de in, 10g ulei din semințe de in [46] și 500 mg trans-resveratrol pur [50,51] a dus la creșteri semnificative ale IBDQ-9 la participanții cu UC. Nanomicelele curcuminoide au crescut, de asemenea, scorurile de bunăstare [39]. Consumul de mango (200-400g) nu a avut niciun efect asupra SIBDQ în UC sau CD [52].

Chestionarul privind calitatea vieții pentru sindromul colonului iritabil (IBS-QOL) este o măsură a calității vieții legată de sănătate, specifică IBS, constând din 41 de itemi [100]. Un număr limitat de studii au raportat utilizarea IBS-QOL în intervențiile PP. Izoflavone de soia (40 mg)

a crescut semnificativ IBS-QOL [57,59], 84 mg curcumină în combinație cu 50 mg ulei esențial de fenicul [62] și două capsule de Gelsectan [63] au dus la o creștere nesemnificativă a IBS-QOL. Gelsectan are ca rezultat, de asemenea, o îmbunătățire nesemnificativă a scorului general EQ-5D{-3L a calității vieții legate de sănătate [63].

Calitatea vieții legată de sănătate rămâne un rezultat insuficient investigat cu privire la suplimentarea PP în IBD și IBS. Dovezi limitate sugerează că calitatea vieții legată de sănătate poate fi îmbunătățită prin suplimentarea cu PP în CU, deși este necesară mai multă muncă în CD și IBS.

2.4. Consumul obișnuit de (poli)fenol la incidența intestinului inflamator și a sindromului intestinului iritabil

Un total de trei studii caz-control au investigat consumul obișnuit de PP cu privire la incidența IBD, inclusiv un studiu despre consumul de ceai și cafea, un studiu despre PP generale și un studiu despre izoflavone (Tabelul 4). Rezultatele prezentate aici trebuie interpretate cu prudență, deoarece persoanele cu IBD nu au depășit 256. Studiile privind consumul de izoflavone, ceai și cafea au fost retrospective, iar studiul asupra PP-urilor generale a fost prospectiv.

Folosind chestionarul Organizației Internaționale de IBD (IOIBD) privind factorii de mediu, un studiu cu 256 de persoane cu CU și 186 de persoane cu CD a arătat o asociere semnificativă între consumul zilnic de ceai și o probabilitate redusă de a dezvolta atât UC, cât și CD(0. 630 și respectiv 0.662)[69]. Același studiu a arătat efecte contradictorii cu consumul de cafea, deoarece a fost asociat în mod semnificativ cu șanse reduse de UC (0,630), dar nicio diferență în șansele de CD [69]. Chestionarele de frecvență a alimentelor specifice țării au fost utilizate pentru a evalua conținutul de PP al aportului alimentar obișnuit utilizând baza de date a exploratorului de fenoli, ajustând pentru metodele de gătit [70]. Nu a existat nicio asociere cu PP total și șansele de UC și CD; cu toate acestea, în a treia cuartilă de aport de flavonoli, a existat un coeficient de șanse mai scăzut al UC [70]. În schimb, un studiu a constatat o șansă crescută de CU, inclusiv șansele ca boala să ajungă la cecum sau ileon, cu un aport mai mare de izoflavone în urma unui chestionar privind istoricul dietei privind aportul de izoflavone cu o lună și un an înainte de diagnostic [67].

Un total de trei studii observaționale transversale au explorat impactul consumului de ceai și cafea asupra șanselor de a dezvolta IBS cu rezultate contradictorii (Tabelul 4). Consumul a trei căni de cafea pe zi [71] și a fi un non-băutor de cafea [73] au fost ambele asociate cu rate crescute de șanse pentru dezvoltarea IBS. Au existat, de asemenea, dovezi care sugerează nicio diferență în raportul de șanse [71] și raportul de șanse crescut [72] cu consumul de ceai pentru dezvoltarea IBS.

În cercetarea nutrițională, poate fi o provocare să se utilizeze evaluarea retrospectivă a dietei din trecutul îndepărtat, deoarece aceasta are o corelație moderată cu rapoartele la momentul respectiv [101]. Având în vedere că cercetările prospective presupunând un aport alimentar consistent în urma culegerii de date, este, de asemenea, problematică. Dezvoltarea IBS și IBD nu este încă pe deplin înțeleasă și multifactorială; prin urmare, interacțiunea altor factori necesită o atenție deosebită [8,23]. Conținutul de PP al ceaiului și cafelei nu este explorat în studii; prin urmare, alte componente dietetice pot afecta, de asemenea, șansele de dezvoltare a bolii. Un număr mic de studii observaționale au explorat asocierea PP și dezvoltarea IBD și IBS cu rezultate contradictorii; prin urmare, este dificil să tragem concluzii ferme cu privire la eficacitatea lor.

2.5. (Poli)fenoli și permeabilitatea intestinală în boala inflamatorie a intestinului și a colonului iritabil Si/ndr0mee

Un total de un studiu de cohortă prospectiv și un studiu necontrolat au investigat efectele PP-urilor asupra permeabilității intestinale în IBD (Tabelele 1 și 2). Un studiu RCT a investigat efectele PP-urilor asupra permeabilității intestinale în IBS (Tabelul 3).

Permeabilitatea intestinală se referă la funcționalitatea barierei intestinale cu permeabilitate afectată care are ca rezultat pierderea homeostaziei intestinale și afectarea funcțională [102]. IBD și IBS sunt ambele clasificate ca o boală legată de permeabilitatea intestinală [102]. Raportul lactuloză/manitol (L/M) este un test de permeabilitate a intestinului subțire [103], iar sucraloza urinară este un test de permeabilitate a întregului intestin [104]. Activitatea serin proteazei a fost recent

asociat cu permeabilitatea intestinală [105] și permeabilitatea la lipopolizaharide (LPS) este legată de inflamația intestinală și sistemică [52]. Doar două studii cu vin roșu și mango au investigat permeabilitatea intestinală în IBD. O săptămână de consum moderat de vin roșu (1-3 pahare) a perturbat funcția de barieră intestinală în IBD[53]. Vinul roșu nu a scăzut raportul L/M în UC, dar a crescut semnificativ excreția urinară de sucraloză, sugerând o permeabilitate crescută a întregului intestin [53]. În CD, consumul de vin roșu a crescut raportul L/M, sugerând o permeabilitate crescută a intestinului subțire [53]; consumul de 200-400 g de mango a dus la o tendință de reducere a producției de LPS în plasmă [52]. Din păcate, niciunul dintre aceste studii nu a raportat conținutul de polifenoli; prin urmare; rezultatele trebuie interpretate cu prudență. În izoflavonele de soia IBS, suplimentarea a dus la o reducere semnificativă a activității serin proteazei [58].

Din studiile prezentate, izoflavonele din soia pot scădea permeabilitatea intestinală în IBS, dar munca în IBD este echivocă. Au existat studii in vitro și in vivo privind mecanismul și efectul PP-urilor asupra permeabilității intestinale; cu toate acestea, cercetarea la om rămâne la început [106]. PP-urile și permeabilitatea intestinală sunt luate în considerare la subiecții mai în vârstă [107], dar este necesar un corp de lucru mai mare pentru a crește baza de dovezi pentru efectul PP-urilor asupra permeabilității intestinale în IBD și IBS.

2.6. (poli)fenoli și răspunsul endoscopic în bolile inflamatorii intestinale

Vindecarea mucoasei a devenit un punct final important în terapia IBD [108]. Caracteristicile endoscopice evaluate în ceea ce privește IBD includ modelul vascular, eritemul mucoasei, friabilitatea și sângerarea, ulcerația și granulația [76,79]. Scorul Mavo, UCDAL și DAI includ toate subscoruri de evaluare endoscopică, dar numai nouă studii discută rezultatele endoscopice (șase cu curcumină, unul cu curcumină combinată cu ceai verde, unul cu antociani de afine și unul cu ceai verde EGCG). În UC, suplimentarea cu curcumină de 2000 mg a îmbunătățit semnificativ scorul indicelui endoscopic Rachmilewitz [37] și activitatea de boală endoscopică definită ca o scădere cu cel puțin 1 a scorului de aspect al mucoasei al UCDAI42], precum și corelarea semnificativă cu remisiunea clinică bazată pe endoscopie. 38]. Cur-chimen (1650 mg) a redus, de asemenea, scorul endoscopic semi-cantitativ la 2 din 5 subiecți într-un studiu mic[43]. Curcumina (1000 mg) în combinație cu 500 mg extract de ceai verde a redus, de asemenea, scorul Mayo endoscopic mediu cu 0,68 în UC, dar nu este clar dacă acest efect a fost asupra unui anumit descriptor (de exemplu, modelul vascular sau friabilitatea)[36] . O reducere semnificativă a scorului Mayo endoscopic la participanții cu CU a fost asociată cu consumul de antociani din afine J44]. Componenta endoscopică a scorurilor UCDAI a fost redusă la subiecții cu UC care au demonstrat o reducere generală a UCDAI după suplimentarea cu ceai verde EGCG [45]. În CD, 360 mg de curcumină (Theracurmin) au redus semnificativ scorul endoscopic simplu pentru boala Crohn (SESCD) și leziunile anale, deși nu a existat nicio diferență în ratele de remisiune endoscopică definite la SESCD.<4>

Din numărul limitat de studii care raportează răspunsul endoscopic în IBD, există o indicație consistentă că administrarea de curcumină singură sau în combinație cu ceai verde conferă îmbunătățiri endoscopice mici, dar definitive în IBD. Ceaiul verde EGCG a îmbunătățit, de asemenea, răspunsul endoscopic, ceea ce susține concluziile curcuminei combinate cu ceaiul verde. Doar un mic studiu a explorat antocianina de afine cu rezultate pozitive, dar acest lucru ar trebui interpretat cu prudență. Studiile viitoare ar trebui să ia în considerare raportarea separată a componentelor endoscopice ale indicilor de activitate a bolii pentru a extinde cunoștințele și dovezile bazate pe beneficiile PP asupra răspunsului endoscopic în IBD.

2.7. (poli)fenoli și stresul oxidativ în bolile inflamatorii intestinale

S-a propus că leziunile inflamatorii ale țesuturilor conduc la stres oxidativ prin creșterea producției de specii reactive de oxigen [109]. Cu toate acestea, nu a fost stabilit dacă capacitatea antioxidantă directă a PP-urilor in vivo este relevantă pentru sănătatea umană și este încă o chestiune de dezbatere intensă [110]. Un RCT a investigat efectele antioxidante ale trans-resveratrolului pur în UC (Tabelul 1)[51]. Capacitatea antioxidantă totală (TAC), malondialdehida (MDA) și superoxid dismutaza (SOD) au fost reduse semnificativ după suplimentare

cu 500 mg trans-resveratrol pur, sugerând o capacitate antioxidantă crescută și stres oxidativ redus [51]. Impactul PP-urilor asupra stresului oxidativ este un domeniu emergent de cercetare în IBD; cu toate acestea, dovezile lipsesc și este necesar un număr crescut de studii de înaltă calitate pentru a oferi o perspectivă suplimentară asupra potențialelor beneficii. Lucrările viitoare vor ajuta la înțelegerea legăturii dintre leziunile inflamatorii, stresul oxidativ și rolul pe care îl joacă PP.

3. Limitările și punctele forte ale dovezilor actuale

Un punct forte al studiilor incluse este că multe dintre studiile intervenționale au fost RCT dublu-orb bine efectuate. Au fost implementate, de asemenea, modele de studii încrucișate și factoriale pentru a crește sensibilitatea și a evalua eficient rezultatele. Multe dintre chestionarele privind simptomele și calitatea vieții legate de sănătate au fost validate și utilizate pe scară largă, permițând astfel compararea între studii.

Dimensiunea mică a eșantionului este limitarea principală pentru multe dintre studiile intervenționale incluse, urmată de perioade scurte de intervenție care împiedică stabilirea datelor de eficacitate pe termen lung. Rezultatele endoscopice au o relevanță deosebită în IBD; cu toate acestea, din cauza naturii și costurilor sale invazive, multe studii nu au putut include mostre endoscopice sau aduna date endoscopice complete de la participanți. Doar două studii au încorporat un design de studiu de determinare a dozei [45,60], reducând astfel capacitatea de a oferi claritate a dozelor optime de PP. Dintre studiile incluse, patru studii au fost studii necontrolate. De interes, un studiu a eliminat suplimentul de fibre de control placebo, deoarece participanții cu IBD nu au fost dispuși să fie randomizați din cauza efectelor secundare percepute ale fibrelor [52]. O limitare importantă este că multe studii intervenționale și observaționale au inclus alimente care conțin PP, dar nu au furnizat detalii despre conținutul de PP; prin urmare, este foarte greu să tragem concluzii din ele. În plus, niciunul dintre studii nu a raportat biodisponibilitatea PP în sânge sau urină, iar conformitatea nu a fost evaluată cu biomarkeri adecvați. Acest lucru este important în special în studiile cu curcumină, datorită biodisponibilității scăzute bine-cunoscute.

4. Metode

Studiile au fost identificate prin căutarea în bazele de date electronice Medline, EMBASE și Cochrane până în decembrie 2020 inclusiv. Termenii de căutare asociați cu PP și derivații acestora au fost combinați cu IBS, CD, UC și simptomele acestora (vezi S1 suplimentar în Materiale suplimentare pentru Medline, EMBASE și strategii de căutare Cochrane). Evaluarea eligibilității a fost efectuată într-o manieră standardizată și informațiile au fost introduse într-o fișă de extragere a datelor de către un evaluator (MH). Au fost incluse studii de intervenție și observaționale pe adulți raportate în limba engleză. Criteriile de excludere au inclus protocoale de studiu, rezumate fără articol complet, articole de revizuire, studii fără specificarea clară a PP-urilor sau alimentelor care conțin PP și studii privind alte afecțiuni gastro-intestinale în afară de IBS și IBD. Un total de 37 de studii au fost eligibile pentru includere, 13 studii în IBS și 24 de studii în IBD, așa cum se arată în diagrama de flux PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) (Figura 1). Informațiile extrase din fiecare studiu au inclus: caracteristicile participanților, tipul de intervenție și rezultatele.

5. Concluzii

O serie de PP a fost investigată în legătură cu tulburările gastrointestinale. PPS a fost folosit ca terapie adjuvantă cu unele rezultate pozitive. Curcumina a primit cea mai mare atenție, cu 11 studii care explorează beneficiile sale. De notat, o revizuire tehnică recentă a curcuminei în UC a clasificat studiile incluse ca fiind de calitate scăzută din cauza riscului de părtinire, inconsecvențe și imprecizie [111]. Este dificil să se formuleze concluzii ferme cu privire la beneficiile PP, deoarece sunt necesare mai multe studii intervenționale la scară largă, în special în IBD, unde numărul de participanți nu a depășit 100. Din baza actuală de dovezi, există o promisiune că simptomatic și calitatea vieții se pot găsi îmbunătățiri din suplimentarea cu PP. În UC, curcumină orală, clisma curcumină, curcumină combinată cu ceai verde, ceai verde EGCG, antocianine de afine, semințe de in, ulei de in și silimarină au dus la îmbunătățirea pozitivă a indicelui de activitate a bolii (UCDAl, scor Mayo, DA). Lucrările limitate au explorat calitatea vieții legate de sănătate în IBD și IBS, dar există lucrări promițătoare în ceea ce privește măsurile IBDQ și IBDQ legate de calitatea vieții. Îmbunătățirea IBDQ și IBDQ-9 a fost observată în toate studiile PPs care au raportat aceste rezultate (ghimbir, curcumină, ceai verde EGCG, trans-resveratrol pur, semințe de in și ulei de in). Încorporarea măsurilor legate de calitatea vieții legate de sănătate în designul experimental al studiilor intervenționale ar oferi un plus valoros la baza de dovezi.

Constatările endoscopice raportate evidențiază în mod constant faptul că s-au observat beneficii în IBD din suplimentarea cu PP, în special cu suplimentarea cu curcumină; prin urmare, suplimentarea cu curcumină justifică studii intervenționale suplimentare la scară largă pentru a-și confirma beneficiile. Dezvoltarea IBD și IBS poate fi multifactorială, prin urmare studiile observaționale privind șansele de a dezvolta IBD și IBS bazate pe aportul alimentar obișnuit trebuie interpretate cu prudență. Aporturile alimentare de PP tind să fie mai mici decât dozele de PP utilizate în studiile intervenționale; prin urmare, poate fi dificil să se tragă concluzii cu privire la rolul pe care PP-urile dietetice îl joacă în IBD și IBS. Cu toate acestea, studiile intervenționale nu au raportat aportul alimentar obișnuit, care ar putea avea un efect combinat cu suplimentul PP de intervenție.

Baza de dovezi pentru impactul PP-urilor asupra markerilor inflamatori în IBD și IBS rămâne echivocă și necesită investigații suplimentare. Cu toate acestea, VSH este un marker inflamator cu cea mai puternică legătură cu PP și IBD din dovezile analizate. Lucrări mai recente au explorat permeabilitatea intestinală și PP-urile în IBD și IBS. Izoflavonele din soia au redus activitatea serin proteazei, sugerând o îmbunătățire a permeabilității intestinale în IBS. În IBD, consumul moderat de vin roșu a crescut permeabilitatea intestinală, iar consumul de mango a scăzut permeabilitatea intestinală. În IBD, ambele studii au comparat alimente integrale și nu numai PP; prin urmare, sunt necesare lucrări suplimentare pentru a stabili o relație între PP și permeabilitatea intestinală. Implicațiile PP-urilor asupra stresului oxidativ în IBD și IBS necesită, de asemenea, lucrări suplimentare, deoarece un studiu care explorează impactul trans-resveratrolului pur a dat rezultate interesante privind creșterea capacității antioxidante în UC. Enzimele intestinale și microflora colonică joacă un rol în absorbția PP-urilor; prin urmare, biodisponibilitatea PP-urilor trebuie luată în considerare [112]. Nanomicelele curcuminoide și Theracurmin, care sunt preparate de curcumină cu biodisponibilitate îmbunătățită, au produs rezultate pozitive la doze mai mici decât preparatele standard de curcumină. Luarea în considerare a activității enzimelor intestinale și a microbiomului ca parte a studiilor de cercetare ar oferi o perspectivă mecanică valoroasă in vivo.

În concluzie, au fost întreprinse lucrări promițătoare în ceea ce privește PP și IBD și IBS, dar pentru a clarifica impactul PP în continuare, sunt necesare studii pe termen lung care să cuprindă activități clinice și mecanice.

Referințe

1. Del Rio, D.; Rodriguez-Mateos, A.; Spencer, JPE; Tognolini, M.; Borges, G.; Crozier, A. (poli)fenolici dietetici în sănătatea umană: structuri, biodisponibilitate și dovezi ale efectelor protectoare împotriva bolilor cronice. Antioxid. Semnal redox. 2013, 18, 1818–1892. [CrossRef] [PubMed]

2. Rodriguez-Mateos, A.; Vauzou, D.; Krueger, CG; Shanmuganayagam, D.; Reed, J.; Calani, L.; Mena, P.; Del Rio, D.; Crozier, A. Biodisponibilitatea, bioactivitatea și impactul asupra sănătății flavonoidelor dietetice și a compușilor înrudiți: o actualizare. Arc. Toxicol. 2014, 88, 1803–1853. [CrossRef] [PubMed]

3. Neveu, V.; Perez-Jiménez, J.; Vos, F.; Crespy, V.; du Chaffaut, L.; Mennen, L.; Knox, C.; Eisner, R.; Cruz, J.; Wishart, D.; et al. Phenol-Explorer: O bază de date online cuprinzătoare despre conținutul de polifenoli din alimente. Baza de date 2010, 2010. [CrossRef] [PubMed]

4. Ziauddeen, N.; Rosi, A.; Del Rio, D.; Amoutzopoulos, B.; Nicholson, S.; Page, P.; Scazzina, F.; Brighenti, F.; Ray, S.; Mena, P. Aportul alimentar de (poli)fenoli la copii și adulți: Analiza transversală a Programului de rulare a sondajului național privind dieta și nutriția din Regatul Unit (2008–2014). EURO. J. Nutr. 2019, 58, 3183–3198. [CrossRef] [PubMed] 5. Rolfe, V.; Mackonochie, M.; Mills, S.; MacLennan, E. Turmeric/curcumină și rezultate de sănătate: O meta-revizuire a recenziilor sistematice. EURO. J. Integr. Med. 2020, 40, 101252. [CrossRef]

6. Shapiro, H.; Cantareata, P.; Halpern, Z.; Bruck, R. Polifenoli în tratamentul bolii inflamatorii intestinale și al pancreatitei acute. Gut 2007, 56, 426–435. [CrossRef] [PubMed]

7. Roudsari, NM; Lashgari, N.-A.; Momtaz, S.; Farzaei, MH; Marques, AM; Abdolghaffari, AH Polifenoli naturali pentru prevenirea sindromului de colon iritabil: Mecanisme și ținte moleculare; o revizuire cuprinzătoare. DARU 2019, 27, 755–780. [CrossRef]

8. Sairenji, T.; Collins, KL; Evans, DV O actualizare despre bolile inflamatorii intestinale. Prim. Care 2017, 44, 673–692. [CrossRef]

9. Alatab, S.; Sepanlou, S.; Ikuta, K.; Vahedi, H.; Bisignano, C.; Safifiri, S.; Sadeghi, A.; Nixon, M.; Abdoli, A.; Abolhassani, H.; et al. Povara globală, regională și națională a bolii inflamatorii intestinale în 195 de țări și teritorii, 1990–2017: O analiză sistematică pentru Studiul Global Burden of Disease 2017. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 17–30. [CrossRef]