Polifenolii care vizează stresul oxidativ mediat de MAPK și inflamația în artrita reumatoidă

Vă rog contactațioscar.xiao@wecistanche.compentru mai multe informatii

Abstract:Artrita reumatoidă (AR) este o afecțiune cronică, sistemică, autoimună, predominant simetrică, care provoacă inflamarea articulațiilor, degenerarea cartilajului și eroziunea osoasă, având ca rezultat deformarea și pierderea funcției fizice. Deși managementul RA sa îmbunătățit constant, mecanismul fiziopatologic este incomplet elucidat, iar opțiunile terapeutice sunt încă limitate. Datorită deficiențelor în profilurile de eficacitate sau siguranță ale terapiilor convenționale pentru RA, au fost luate în considerare alternative terapeutice. Prin urmare, extractele naturale care conțin compuși polifenolici pot deveni agenți adjuvanți promițători pentru managementul global al RA, datorită proprietăților lor antioxidante, antiinflamatorii și apoptotice. Polifenolii pot regla căile de semnalizare intracelulară în RA și pot genera răspunsuri imune diferite prin intermediul unor factori cheie (de exemplu, MAPK, interleukine (ILs 1 și 6), factor de necroză tumorală (TNF), factor nuclear, promotor al lanțului k ușor al receptorului activat (NF-). KB) și kinazele N-terminale c-Jun (JNK)). Funcția critică a căii de semnalizare a proteinei kinazei activatoare de mitogen (MAPK) dependentă de receptorul asemănător Tol (TLR) în medierea caracteristicilor patogene ale RA a fost discutată pe scurt. Stresul oxidativ poate declanșa o modificare a factorilor de transcripție, ceea ce duce la exprimarea diferențială a unor gene implicate în procesul inflamator. Această revizuire își propune să ofere o perspectivă cuprinzătoare asupra eficacității polifenolilor în atenuarea RA prin inhibarea căilor de semnalizare, sugerând perspective de cercetare viitoare pentru a valida utilizarea acestora.

Vă rugăm să faceți clic aici pentru a afla mai multe

Cuvinte cheie:artrita reumatoida; TLR/MAPK; flavonoide;stilbene; interleukină; TNF; oxidativ

1. Introducere

Artrita reumatoidă (AR) este o boală inflamatorie pe termen lung, autoimună, care afectează în principal articulațiile sinoviale, ceea ce provoacă leziuni osoase și cartilajului pe măsură ce RA progresează]1]. Anticorpii (cum ar fi anticorpii anti-proteine ​​citrulinate (ACPA) și factorul reumatoid (RF)) au fost detectați la mulți pacienți cu RA. Reduce capacitatea funcțională a pacienților în timp ce crește ratele de mortalitate și morbiditate [2]. Femeile sunt mai afectate decât bărbații. Rata de dominanță este de 1% din populația lumii. Din 2015, se estimează că RA afectează aproximativ 24,5 milioane de oameni. Acest număr include 0,5 până la 1% dintre adulții din lumea dezvoltată, cu 5 până la 50 la 100,000 pacienți nou adăugați în fiecare an [3,4]. Etiologia și patogeneza bolii sunt încă necunoscute. Interacțiunile dintre mulți factori, inclusiv aspectele ereditare și naturale, determină o ajustare incorectă a răspunsului imun și un proces inflamat care afectează membrana sinovială. Au fost propuse mai multe explicații în absența unei înțelegeri complete a mecanismelor fiziopatologice care stau la baza RA. S-a demonstrat că tulburările imunologice apar cu câțiva ani înainte de apariția semnelor și simptomelor, o perioadă de timp cunoscută sub numele de faza pre-AR [5].

Interacțiunile dintre factorii genetici majori (protein tirozin fosfatază non-receptor tip 22, receptor de interleukină-6, factor asociat receptorului de factor de necroză tumorală-1, traductor de semnal și activator al transcripției 4, peptidil arginină deiminaza 4, Ligandul 21 al chemokinei CC, modificările de metilare a ADN-ului, receptorul gamma Fc, regiunile complexe majore de histocompatibilitate care codifică proteinele antigenului leucocitar uman (HLA) și factorii de mediu (poluarea aerului, praful profesional, fumatul, microbiota intestinală, alimentația dezechilibrată etc.) pot duce la auto-antigenele modificate printr-un proces numit citrulinare [6]. Mai mult, sistemul imunitar nu mai poate recunoaște proteinele citrulinate ca auto-structuri. Celulele prezentatoare de antigen sunt stimulate să genereze un răspuns imun și să transporte auto-antigenele modificate în ganglionul limfatic. La acest nivel are loc activarea celulelor T, care va duce la activarea celulelor B prin costimulare. În urma unor procese de hipermutație și recombinare cu comutare de clasă, celulele B încep să prolifereze și să se diferențieze în plasmocite care generează autoanticorpi (RF, ACPA etc.), în funcție de precursorii celulari[5]. RF și ACPA sunt proteine ​​produse de un sistem imunitar care și-a pierdut capacitatea de a distinge între structurile de sine și cele non-sine, astfel încât în ​​acest caz țesuturile și organele pot deveni ținte accidental [7].

Activarea simptomelor RA este incomplet elucidată, dar procesele imunologice pot apărea atât în ​​sinovială, cât și în lichidul sinovial. Unul dintre mecanismele cel mai bine descrise în sinoviale este eliberarea de citokine (I-1, IL{-6, TNF- ) din macrofage și celule plasmatice care poate duce la stimularea activității osteoclastelor și la producerea matricei. metaloproteinaza (MMP), procese care pot provoca eroziunea osoasă și deteriorarea cartilajului. În plus, neutrofilele și complexele imune prezente în lichidul sinovial sunt, de asemenea, responsabile pentru distrugerea cartilajului și osului prin acțiunea MMP, a sistemului complement și a speciilor reactive de oxigen (ROS) [5,8]. ROS a fost considerat principalul participant la acest proces [9].

Cel mai comun tip de radical produs de sistemele vii este ROS. Radicalul superoxid (O2), radicalul peroxil (ROO), per radical hidroxil (HO,) și radicalul hidroxil (OH) sunt radicali derivați din oxigen, precum și specii fără radicali liberi, cum ar fi peroxidul de hidrogen (H2O2) și singletul. oxigen (O2). Cele mai importante trei specii reactive de azot (RNS) sunt oxidul de azot (NO), dioxidul de azot (NO2) și peroxi-nitritul (OONO)[10]. Atomii și elementele cu unul sau mai mulți electroni nepereche în cel mai îndepărtat înveliș orbital sunt cunoscuți ca radicali liberi [11].

Cistanche poate îmbunătăți imunitatea

Sunt instabile, profund receptivi și durează un timp limitat. Radicalii liberi pot prelua electroni din diferite amestecuri pentru a dobândi fiabilitate; ca reacție, atomii desemnați își pierd electronii și devin radicali liberi, provocând un răspuns în lanț. ROS sunt fundamentale pentru a ține pasul cu condițiile redox ale celulelor și pentru a se angaja cu semnalizarea celulelor, separarea, expansiunea, dezvoltarea, dispariția, controlul citoscheletic și fagocitoza. Cu toate acestea, dacă fixările ROS depășesc nivelurile solide, ele pot dăuna segmentelor celulare, cum ar fi acizii grași și fosfolipidele din membrana celulară (lanțuri de aminoacizi și acizi nucleici). preferând oxidanții, marcajul redox este perturbat, aducând modificări precum și daune subatomice. Această stare celulară cunoscută sub numele de stres oxidativ poate fi cauzată de o supraabundență de oxidanți, o lipsă de antioxidanți sau o combinație a celor doi [12].

Antioxidanții previn efectele nocive ale radicalilor liberi. Antioxidanții sunt orice molecule capabile să capteze radicalii liberi sau să împiedice interacțiunea de oxidare în interiorul celulelor [13]. Compușii înrudiți cu superoxid dismutază-(SOD), catalază-(CAT) și glutation (GSH) sunt implicați în controlul bolii enzimatice a reacțiilor de suprimare a cancerului, glutation peroxidază (GPx), glutation reductază (GR) și tioredoxin reductază ( TR). Cea mai fundamentală garanție pentru răspunsurile antioxidante ale celulelor non-enzimatice este carotenul, care este, de asemenea, necesar pentru tratarea bolii, sau mineralele preventive (cupru, feritină, zinc, mangan și seleniu), precum și L-glutamil-cisteinil glicină |14 ].

Una dintre tulburările care provoacă stres oxidativ în PR. O extindere de cinci ori a puterii ROS celulare induse în sângele integral și monocite ale pacienților, în contrast cu martorii sănătoși, arată că presiunea oxidativă este un element patogen al bolii. Deoarece radicalii liberi joacă un rol important ca mesageri secundari în stimulare și răspunsul imunologic al celulelor, ei sunt implicați indirect în distrugerea articulațiilor [15]. Celulele T expuse la un nivel extrem de ridicat de stres oxidativ devin rezistente la diferite semnale, inclusiv la cele care controlează dezvoltarea și mortalitatea, ceea ce poate ajuta la menținerea răspunsului imunitar dezechilibrat. Simultan, radicalii liberi afectează direct cartilajul articular prin țintirea proteoglicanului său și prin reducerea și suprimarea sintezei acestuia [16].

În RA, au fost raportate daune oxidative asupra coroziunii hialuronice și rezultate ale lipoperoxidării, oxidarea lipoproteinelor cu grosime redusă și expansiunea carbonilului cauzată de oxidanții proteici, precum și deteriorarea ADN-ului. Evenimentele genotoxice activate de ROS au fost asociate suplimentar cu transformarea p53 în sinoviocitele asemănătoare fibroblastelor deduse de RA [17I. În plus, s-a sugerat că sistemele de întărire a celulelor, dacă sunt enzimatice, sunt compromise în RA. Mișcarea redusă de GR și SOD, precum și nivelurile scăzute de GSH tocoferoli, beta-caroten și retinol au fost toate legate [18].

Se crede că factorul de presiune intraarticular îmbunătățit în articulațiile RA este cauza presiunii oxidative persistente în membrana sinovială a RA, deoarece crește generarea de ROS în fosforilarea oxidativă a celulelor și creează cicluri continue de hipoxie/reoxigenare. Hipoxia este un fenomen întâlnit în articulațiile RA care a fost atribuit înmulțirii rapide a celulelor reacției de inflamație; în orice caz, având în vedere datele din literatura de specialitate, hipoxia are loc înainte de iritație, în esență într-un model animal artritic [19]. Această serie de simptome apare în boala umană, conform „Modelului de risc”, în care sinoviocitul este o celulă deteriorată [20]. În timpul unei explozii oxidative, puse în aplicare de celulele fagocitare, stresul oxidativ poate crește și el. Fumatul, narcoticele și lumina UV pot influența boala. Au fost utilizați diferiți indicatori de oxidanți sau agenți de prevenire a cancerului pentru a explora asocierea dintre stresul oxidativ și RA. Acizii grași, fosfolipidele, lanțurile de aminoacizi, alterarea genomică și markerii de oxidare, precum și etapele de acțiune a enzimelor, agenții de prevenire a cancerului și predicțiile directe ale radicalilor liberi sunt exemple de biomarkeri [21].

Polifenolii sunt extracte naturale, care se găsesc în principal în anumite părți ale plantelor (fructe, rădăcini, frunze), cu exemple binecunoscute fiind merele, fructele de pădure, citricele, broccoli, cacaoa, ceaiul și cafeaua. Acești compuși pe bază de plante au diverse activități biologice [22], structura chimică a acestor compuși implicând în mod evident activitățile/acțiunile lor, atât in vitro, cât și in vivo [23]. Mai mult, prin evaluarea activității biologice a acestor compuși polifenolici naturali, au fost demonstrate efecte benefice în prevenirea și tratamentul tulburărilor legate de vârstă, leziunilor pielii, infecțiilor, afecțiunilor maligne și bolilor cardiovasculare, dar posibila lor utilizare în managementul RA este dat de activităţile lor antioxidante şi antiinflamatorii. Activitatea antioxidantă a polifenolilor a fost studiată pe larg, incluzând captarea radicalilor liberi, scăderea producției de hidroperoxid și suprimarea oxidării lipidelor [24].

Un studiu randomizat încrucișat a evaluat capacitatea antioxidantă a ceaiurilor verzi la diferite concentrații de polifenoli și a arătat corelații liniare între conținutul de antioxidanti al ceaiurilor verzi și capacitatea antioxidantă a plasmei [25].

Progresele tehnologice și medicale au oferit o mai bună înțelegere a interacțiunilor diferiților polifenoli cu căile de răspuns inflamator. Polifenolii au proprietăți antiinflamatorii datorită mai multor mecanisme, după cum urmează: ● Reglarea activității ciclooxigenazei-2;

Inhibarea enzimelor generatoare de eicosanoide (fosfolipaza A2 si ciclooxigenaza);

● Inhibarea eliberării NO;

● Reglarea citokinelor;

● Inhibarea NF-kB;

● Reglarea căii MAPK [24].

Polifenolii au fost, practic, împărțiți în patru categorii binecunoscute, după cum urmează: acizi fenolici, flavonoide, stilbene și lignani.

Studiul actual și-a propus să evalueze extractele naturale de flavonoide, acizi fenolici, stilbene și alți compuși fenolici care au fost studiati pentru proprietățile lor antiinflamatorii și antioxidante împotriva RA. Stresul oxidativ și inflamația în țesuturile articulațiilor sinoviale sunt asociate cu progresia și severitatea acestei boli, demonstrată și de modelele animale cu osteoartrita (OA). Prezenta literatură indică faptul că polifenolii (cum ar fi quercetina, rutina, morina etc.) prezintă efecte modulatorii asupra celulelor implicate în inflamație, dezvăluind utilizarea potențială a acestora în optimizarea managementului tratamentului RA.

2. Patogenia poliartritei reumatoide

Numeroase investigații au arătat rolul ROS în progresia inflamației bolii în artropatiile pe termen lung, cum ar fi RA9. Ca rezultat, dobândirea unei cunoștințe mai bune a interconexiunilor complicate de-a lungul acestor căi ar putea ajuta la dezvoltarea de noi terapii RA și căi de medicație.

RA produce ROS prin două mecanisme principale: celule polimorfonucleare active (PMN) și necroză celulară într-o articulație inflamatorie. Peroxidarea lipidelor are loc dacă aceste specii reactive nu sunt curățate. Grăsimile polinesaturate și nesaturate au fost oxidate în timpul peroxidării lipidelor pentru a modela revoluționarii peroxil lipidic, care apoi, în acel moment, a dus la oxidarea suplimentară a grăsimilor polinesaturate și nesaturate, provocând posibil deteriorarea membranei celulare. S-a demonstrat că produsele de lipoperoxidare provoacă leziuni oxidative în lichidele sinoviale și țesuturile RA. În plasma pacienților cu RA au fost descoperite cantități impresionant mai proeminente de anioni superoxid revoluționari, iar activitatea SOD extinsă HO este probabil să determine anionii superoxid revoluționari în plasmă pentru a produce peroxid de hidrogen. Mai mult, detoxifierea CAT sau glutation a H2O2 nu a fost găsită [26]. Creșterea peroxidării lipidelor din sânge la oameni ar fi putut fi obținută prin transformarea peroxidului de hidrogen în hidroxil de către fier din cauza nivelurilor scăzute de transferină. În condiții normale, oxidul nitric (NO) este demonstrat că modulează activitățile celulelor T, în timp ce generarea excesivă de NO ar putea include funcționarea defectuoasă a limfocitelor T [27,28]. Nivelurile plasmatice de NO la pacienții cu RA au fost substanțial diferite în comparație cu martorii din studiu. Ca și în cazul NO, există o legătură negativă solidă cu GSH, care ar putea fi de așteptat să compenseze impactul ciclurilor antioxidante neenzimatice intracelulare datorită răspunsului lor la creșterea generării de NO2 [29].

Câteva examinări la pacienții cu PR au descoperit semne de creștere a sintezei endogene, propunând că supraproducția de NO poate juca un rol în patogeneza bolii. Sediul principal al NO în PR este articulația inflamată [21]. Mai mulți cercetători au descoperit o asociere între conținutul de nitriți seric și activitatea bolii RA sau deteriorarea radiografică, în timp ce alții nu au făcut-o. La persoanele cu RA, a fost evidențiată o legătură între acțiunea bolii și prezența stresului oxidativ [30]. Diferiți analiști nu au găsit legături considerabile între acțiunea bolii și prezența presiunii oxidative la pacienții cu RA. Pentru a proteja sistemul organic de daune oxidative, au apărut multe mecanisme de apărare. Legătura dintre eritrocite SOD și RA nu este pe deplin cunoscută [21].

3. Polifenoli și artrita reumatoidă

Polifenolii acționează pe trei căi pentru a încetini mișcarea RA: căile inflamatorii, oxidative și apoptotice. Polifenolii influențează în mod fundamental sistemul de inflamație prin traseul MAPK și liniile directoare ale calității NFATC1 în osteoblaste. MAPK, ILs 1 și 6, TNF-, NF-kB, JNK, kinaza extracelulară direcționată de semnal (ERK1/2), proteina activatoare-1(AP{-1) și COX-2 reprezintă o parte din particulele semnificative asociate cu aceste procese [31].

3.1. Acizi fenolici

Acizii fenolici caracteristici sunt acizii hidroxibenzoici și hidroxicinamici. Acizii fenolici reprezintă aproape 33 la sută din substanțele polifenolice din dieta noastră și pot fi găsiți în substanțele vegetale naturale; cu toate acestea, sunt abundente în produse naturale otrăvitoare. Acizii fenolici normali încorporează coroziv cafeic, corosiv galic și coroziv. Acizii fenolici au acțiune agresivă asupra PR. Când monocitele de rozătoare și celulele macrofage sunt pre-expuse timp de douăzeci și patru de ore la coroziv ferulic, care a fost descoperit în cereale și legume, produse naturale și nuci, ele influențează caracteristicile atomice ale celulei T activate C1 (NFATc1), c-Fos. , NF-kB, fosfatază corozivă sigură pentru tartrat, metaloproteinaze ale matricei de rețea (MMP)-9 și catepsine [32]. În celulele ficatului și splinei de șobolani artritici au fost N-feruloil serotonina (Nf-5HT), un polifenol natural derivat din Leuzea carthamoides, proteinele C reactive inhibate (CRP), 12/15-lipoxigenazele (LOX). ), TNF-, NO sintaza empirică (iNOS) și IL-1. Studiul a folosit 3 mg/kg de Nf-5HT și a durat 28 de zile [33]. Acidul clorogenic din Gardenia jiasminoides a inhibat p38, kinaza dirijată de semnale extracelulare (ERK) și fosforilarea și a inițiat randamentul celulelor T a caracteristicilor ARNm (NFATcl). De asemenea, timp de 4 zile, când au fost furnizate zece, douăzeci și cinci sau cincizeci de g/mM de CGA macrofagelor din măduva osoasă (BMM), dezintegrarea osoasă indusă de lipopolizaharide (LPS) a fost susținută in vivo [34].

TNF-x, IL-1 și IL-6 sunt citokine proinflamatorii implicate în controlul răspunsului imun în PR și sunt legate de procesele inflamatorii și de stimularea activității osteoclastelor. Protein kinazele activate de mitogen (MAPK) au un rol esențial în reglarea producerii acestor citokine proinflamatorii, ducând la inflamarea și distrugerea articulațiilor [35]. Datorită implicării lor în diferite mecanisme fiziopatologice, au devenit potențiale ținte terapeutice pentru tratamentul RA. TNF-x(etanercept, infliximab, golimumab, adalimumab, certolizumab pegol), IL-1(anakinra, canakinumab, gevokizumab) și inhibitorii IL{-6 (tocilizumab, sarilumab, elotuzumab) sunt medicamente biologice disponibile pe piața farmaceutică pentru tratamentul RA. În plus, p38 MAPK este o țintă promițătoare pentru mulți agenți terapeutici care se află în a doua fază de testare [36].

Activatorul receptor al ligandului de factori nucleari kappa-B (RANKL) și receptorii peptidei de activare a receptorului de trombină (TRAP) susțin citokinele inflamatorii IL-1b, IL-6, IL{-17, și iNOS(COX-2) care stimulează sinteza compușilor și NF-kB-p65, p-NF-kB-p65, NFATc-1, c-Fos și NF-KB-p65 și NF-kB-NF-kB-p65 [37]. Structurile chimice ale câtorva acizi fenolici sunt prezentate în Figura 1.

3.2. Stilbene

Stilbenele, 1,2-difeniletilena, sunt subdivizate în două tipuri: izomerii trans sunt (E)-stilbeni, în timp ce izomerii cis sunt (Z)-stilbeni [38]. Stilbenul este un polifenol care are proprietăți antiinflamatorii, de supraviețuire celulară și antioxidante. Cel mai notabil dintre cele 400 de stilbene naturale de mai sus este resveratrolul (RSV). RSV a fost identificat recent ca o nouă opțiune terapeutică posibilă pentru suprimarea inflamației într-un model de șoarece de artrită indusă de colagen. Mai mult, pornind de la aceste rezultate, au fost dezvoltate studii clinice pentru a demonstra efectele benefice ale RSV asupra pacientilor cu RA.

Un studiu clinic controlat randomizat care a implicat 100 de pacienți cu RA a arătat că adăugarea VSR ca adjuvant la medicamentele antireumatice convenționale (leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină, metotrexat) îmbunătățește semnificativ valorile markerilor clinici (28 de numărări articulare) și biochimice (C-reactive). , TNF- , rata de sedimentare a eritrocitelor, IL-6), precum și scorul activității bolii [39]. Posibilul mecanism de acțiune al RSV constă în inhibarea căilor de semnalizare MAPK prin reducerea acumulării de ROS, împreună cu atenuarea angiogenezei mediată de factorul 1 inductibil de hipoxie (HIF-1) ​​[40].

sinoviocitele asemănătoare fibroblastelor (FLS) sunt celule specializate situate în sinoviale. În contextul RA, FLS-urile sunt activate și pot produce MMP, dar pot stimula și expresia RANKL, ducând la eroziuni osoase și distrugeri de cartilaj. Rolul important al FLS în patogeneza RA și interacțiunile lor cu alte celule sugerează că aceste tipuri de celule ar putea fi o țintă nouă pentru tratamentul RA [41].

Inhibitorii glicolitici nu numai că reduc fenotipul FLS agresiv, ci și previn deteriorarea țesuturilor și a cartilajului în mai multe modele de artrită. Substanța a suprimat Beclin one, LC3A/B și superoxid dismutaza subordonată manganului (MnSOD) și a încurajat MtROS în FLS de amiloizi reactivi (AA) care au fost administrați în doze de cinci, cincisprezece și patruzeci și cinci de mg/kg de RSV peste două săptămâni [42].

Akt, p38 MAPK, ERK1/2, COX-2, prostaglandina E2 (PGE2), nicotinamidă adenin dinucleotidă fosfat (NADPH) oxidaze (ROS) [43] și NF-kB au fost toate suprimate în FLS la oameni după o doza de 50 g timp de 24 ore. Într-un test care a folosit resveratrol în doze de 6,25, 12,5, 25 și 50 μM pe o membrană sinovială umană, resveratrolul a avut același efect prin modularea IL-1, MMP{-3, p-Akt și PI3K -Akt [39]. Datele din literatură arată că a fost efectuat un experiment clinic controlat randomizat de trei luni în care cincizeci de pacienți au fost administrați capsule de 1 g RSV. Tratamentul cu RSV a avut un beneficiu terapeutic considerabil în PR, conform acestui studiu [39]. Numărul 28-articulațiilor umflate (SJC{-28), numărul 28-articulațiilor sensibile (TJC{-28), CRP, viteza de sedimentare a eritrocitelor (ESR), osteocalcină necarboxilată (UCOC), MMP Nivelurile de -3, TNF, IL{-6 și DAS{28-ESR (Diseases Activities Score-28 pentru artrita reumatoidă cu ESR) sunt de asemenea scăzute [44].

Mai mult, la o doză de 20 mg/kg, RSV a ușurat indicațiile RA prin reglarea în jos a imunoglobulinelor G (lgG1, IgG2a). Fluxurile de I-17 și interferon (IFN)- au fost reduse după tratarea celulelor ganglionilor limfatici de drenaj (DLN) de șobolan și a celulelor Th cu patruzeci de M RSV timp de 3 zile. Perfuziile de 30 M sau 50 M timp de 3 zile au înăbușit TH-17 și IL{-17 într-o linie celulară similară. Structurile chimice ale 1,2-difenilmetanului și resveratrolului sunt prezentate în Figura 2.

3.3. Flavonoide

Flavonoidele sunt un fel de polifenol compus din două inele fenil organizate în 15-structuri de carbon. Probabil cele mai notabile flavonoide sunt quercetina și epigalocatechin-3-galatul (EGCG), un flavonoid găsit în ceai. Structurile de quercetină și epigalocatechin-3-galat sunt reprezentate în Figura 3.

Acești compuși naturali au proprietăți antiinflamatorii și sunt ostili colinesterazei și, prin urmare, sunt utilizați pentru a trata o varietate de tulburări. O dietă bogată în flavonoizi, de exemplu, a fost legată de un risc mai scăzut de boli cardiovasculare [45]. Flavonoidele citrice pot influența metabolismul lipidelor și pot fi utilizate pentru tratarea tulburărilor metabolice. Proprietățile antiinflamatoare ale flavonoidelor sunt folosite pentru a atenua caracteristicile RA [46]. Când s-au administrat 3 mg per 0,3 ml de -glucosil hesperidină de trei ori pe săptămână timp de 31 de zile la modelul de șobolan cu artrită indusă de colagen (CIA), acesta a arătat efecte anti-RA prin reducerea factorului de necroză tumorală ( TNF)[47,48]. EGCG, un compus puternic din Camellia sinensis, a avut proprietăți anti-RA pentru fibroblastele sinoviale care agravează durerile articulare reumatoide umane (RASF), atunci când a fost administrat timp de 12 ore, prin reglarea în jos a peptidei epiteliale care inițiază neutrofilele (ENA)-78, reglementată de Activarea, celula T normală exprimată și probabil secretată (RANTES) și oncogenei reglate de creștere (GRO)-IL-1-MMP-2 impulsionate [49]. În fibroblastele sinoviale RA umane (RASF), dozele de EGCG de 125.250 și 500 nM timp de 24 de ore au inhibat sinteza MAPK, MMP-1, MMP{-3, kinazele p-extracelulare reglate (ERK)1/2, p-JNK, p-p38 și AP-1 (RASF) [50].

Când șobolanii CIA au fost tratați cu o doză de 10 mg pentru fiecare kg de greutate corporală timp de trei săptămâni, IL-6, TNF și interferonul (IFN) au fost reținute, în timp ce anticorpii IgG1 expliciți anti-colagen II (CII) au fost activate [51]. Limitarea mieloperoxidazei de către EGCG la zece mg/kg timp de cinci zile a dezvăluit beneficiile antagoniste ale RA în artrita indusă de pristan (PIA), mieloperoxidază (MPO)[52], CTR, anhidrază carbonică II, catepsine K, alfa și beta. -integrinele și NF-ATcl au răspuns negativ la osteoclastele umane și la șoareci după 15 zile de tratament la 20 și 50 M [53].

3.4.Alți compuși

Diferiți polifenoli au fost examinați în mod similar datorită proprietăților lor contradictorii împotriva RA. Polifenolul din uleiul de măsline extravirgin (EVOO), care a fost extras din uleiul extravirgin, a inhibat RA la șoarecii cu artrită indusă de colagen (CIA). EVOOpolifenoli

au fost induse timp de aproximativ 2 săptămâni prin reglarea în jos a TNF-, IL-1, IL-6, pEG2. P38, INK și P65[54,55]. O altă strategie pentru extinderea biodisponibilității CA este producerea de N-uri stivuite în CM (CM-Ns). Ei au folosit, de asemenea, trei grupuri exploratorii diferite și un grup de referință pentru a se pregăti pentru studiile lor. Cu toate acestea, nu există nicio examinare a componentei subatomice a antagonistului CM-N al efectelor RA [56]. Un alt studiu a examinat modul în care emodina influențează calea apoptotică, concentrându-se pe neregularitatea X(Bax) asociată cu proteina 2 a limfomului cu celule B (Bcl-2) și inițierea caspazei 3 și a caspazei 9 [57].

Polifenolii joacă un rol principal în reducerea simptomelor RA. Cu toate acestea, sistemele oxidative și apoptotice nu sunt discutate în mod obișnuit în cercetare. Proprietățile polifenolilor anti-RA au fost studiate în primul rând în ceea ce privește căile inflamatorii. Câteva studii s-au concentrat pe efectele antioxidante și apoptotice ale polifenolilor, care reduc simptomele RA, dar au fost puține. Mai multe explorări sunt de așteptat pentru a înțelege sistemele atomice ale activităților antioxidante și apoptotice ale polifenolilor în căile patogene ale RA [58]. 4. Polifenoli vegetali care vizează stresul oxidativ și inflamația

Polifenolii sunt metaboliți dezvoltați de plante, inclusiv produse organice, frunze și scoarță. Polifenolii sunt abundenți în numeroase produse naturale normale (struguri, cireșe, mere, rodii și portocale)[59], condimente și arome. Efectele antiinflamatorii și antioxidante, precum și efectele agenților de prevenire, sunt exercitate de aceste substanțe. Proprietățile antioxidante ale polifenolilor depind de capacitatea de a elimina moleculele ROS, de a suprima expresia genei prooxidante în articulație și de a avansa declarația genelor antioxidante, cum ar fi SOD și catalaze [60,61].

Ele manifestă, de asemenea, proprietăți antiinflamatorii care depind de capacitatea lor de a inhiba pistele de semnalizare proinflamatoare, inclusiv (MAPK), AP-1 și NF-kB. Diverse studii au arătat că substanțele chimice polifenolice, cunoscute în principal pentru caracteristicile lor antioxidante și antiinflamatorii, pot ajuta la prevenirea OA [61-63]. Mulți polifenoli au fost studiati in vitro și in vivo modele de OA, inclusiv extracte de rodie, Butlin, polifenol de ceai verde, EGCG, resveratrol, wogonin, quercetină, harpagozidă, curcumină, morin etc. Recent a fost demonstrat că Butein, un calcon concentratul bogat de flori de Butea monosperma, la fel ca Buteina nealterată, a avut proprietăți semnificative de prevenire a cancerului și a reprimat crearea IL-six și metaloproteazelor în condrocite prin extinderea autofagiei prin calea de semnalizare a protein kinazei activate (AMPK)/mTOR [62]. Buteina activează AMPK prin extinderea fosforilării AMPKThr172 și împiedică mișcarea mTOR prin reducerea fosforilării MTORSer-2448 [63].

În plus, s-a constatat că consolidarea unui extract de Scutellaria baicalensis cu wogonine pure limitează fluxul de IL-6, COX-2, iNOS și metaloproteazele declanșate de IL-1, precum și dezvoltarea PGE2 și NO. În condrocitele umane esențiale, wogoninele ajută la mișcarea Nrf2, controlorul expert al proteinelor de apărare antioxidantă, deoarece crearea de HO1 oferă protecție împotriva stresului oxidativ indus de IL-1-[64]. Harpagozida, un IL-1 iridoid, reprimat, a indus formarea de MMP-13 și a unui număr mare de citokine și chemokine proinflamatorii, inclusiv IL{-6, în condrocitele esențiale OA umane prin reținere. calea de semnalizare cFos/AP-1, care a fost liberă de căile c-Jun și NF-kB [65]. Harpagozidul, atunci când este combinat cu clorhidrat de glucozamină, sulfat de condroitină, metil sulfonil metan și extracte de bromelaină, a suprimat producția de IL-1 și TNF-a într-un model OA de șobolan indus de formalină ]66).

Curcumina, un fenilpropanoid și elementul principal al turmericului, are o aromă plăcută, cu caracteristici antiinflamatorii care au fost ilustrate. Curcumina și resveratrolul sunt unii dintre cei mai faimoși compuși cunoscuți pentru proprietățile lor antiinflamatorii și medicinale, prezentând, de asemenea, diverse ținte de molecule de semnalizare care funcționează la nivel celular, care susțin patogenia OA și RA. TNF- este principalul regulator în OA și RA și acest efect este menținut prin activarea NF-kB. Deși, se știe că TNF- este principalul activator puternic al NF-kB [67-69]. Mișcarea condroprotectoare a curcuminei a fost indicată în diferite examinări in vitro și in vivo utilizând condrocite, explante de cartilaj și un sortiment de modele animale [70-72]. Administrarea orală de curcumină și tetrahidro-curcumină a redus producția de IL-1, IL-six și metaloprotează în modelele experimentale de OA la șobolan și șoarece, ameliorând în același timp durerea și degenerarea cartilajului [71]. Curcumina alterată enzimatic a scăzut inflamația și a întârziat cursul OA într-o transecție anterioară a ligamentului încrucișat (ACLT) indusă de OA la modelul de iepuri [73]. Acidul ferulic (FA)[74], un derivat de curcumină găsit în divizorii celulari ai diferitelor plante, care include ovăz, orez și semințe de portocale și măr, are caracteristici antiinflamatorii și antioxidante și s-a dovedit că inhibă TNF și IL{ {16}} expresie atunci când este expus la H2O2[75]. S-a demonstrat că resveratrolul atenuează proprietățile bolii [76].

Resveratrolul (trans-3,4',5-trihidroxistilben) se găsește în principal în coaja strugurilor și vin, alune, fistic, afine, dude, cacao și ciocolată, soia etc. Expresia iNOS și NO la artesunate attenuates (ACLT) iepurașii OA a fost diminuat prin perfuzii intraarticulare de resveratrol [77]. La rozătoarele cu OA experimentală, resveratrolul a scăzut expresia IL-1, TNF- și IL6. Resveratrolul a reprimat căile de semnalizare NF-kB și AP1 [78], ceea ce a scăzut crearea instigată de AGE a iNOS, COX-2 și MMP{-13 în condrocite [79]. Resveratrolul a activat SIRT1 în condrocite a reprimat inițierea NF-kB și a diminuat crearea iNOS activată IL-1-în condrocitele umane [80]. Uleiul de măsline este bogat în polifenoli și este consumat în mod regulat în dieta mediteraneană [81,82]. S-a demonstrat că uleiul de măsline funcționează asupra bunăstării și capacității articulațiilor în câteva examinări in vitro și in vivo. Polifenolul hidroxitirosol din uleiul de măsline activează autofagia și oprește mortalitatea condrocitelor [83]. Într-un model de rozătoare de OA determinată de ACLT, admiterea orală a unui regim alimentar bogat în ulei de măsline virgin a avut efecte de atenuare, articulația IL-6 diminuată și articulația extinsă a lubricinei [84,85]. Prezentul studiu și alte cercetări susțin utilizarea unei diete bogate în ulei de măsline ca opțiune viabilă pentru menținerea funcției articulare sănătoase [83-85].

În plus față de compușii extrași din plante discutați mai sus, s-a demonstrat că câțiva polifenoli în plus reduc presiunea oxidativă și agravarea în condrocite, la fel ca în patogenia OA. Imperatorinul (un metabolit secundar găsit în plantele din familia Apiaceae și Rutaceae) s-a dovedit că limitează articulația iNOS și vârsta NO prin restrângerea căii ERK1/2-AP1(cFos/cJun)[86l; se atașează de iNOS și îi inhibă acțiunea, conform rezultatelor cercetării [87].

Genisteina, o izoflavonă, a scăzut generarea de COX-2, iNOS și NO în condrocite după expunerea la LPS și IL-1 într-o investigație in vitro. În OA indusă de iodoacetat de monosodiu (MIA) la șobolani, un extract apos de ceai Java (Orthsiphonstamineus) a scăzut inflamația și a redus gravitatea OA în explantele de cartilaj [88,89].

Extractele de măsline și sâmburi de struguri bogate în hidroxitirozol și procianidine (HT/PCy) au inhibat producția de iNOS, COX-2 și metaloproteaze în condrocite declanșate cu IL-1 și au prezentat efecte condroprotectoare în modelele de OA post-traumatice la şoareci şi iepuri [90]. Cercetările in vivo au arătat că o dietă îmbogățită cu oleuropeină a redus eficient inflamația sinovială și nivelurile sanguine de PGE2 într-un model de cobai de OA spontană. În condrocitele umane, terapia cu acid clorogenic a scăzut sinteza PGE2 și NO și a inhibat expresia iNOS și COX-2 produse de IL-1 [91].

Prin urmare, s-a descoperit că polifenolii elimină ROS, activează sistemul de apărare antioxidant din condrocite și blochează căile de semnalizare pro-inflamatorii, ceea ce a scăzut inflamația. Cercetările viitoare ar trebui să se concentreze pe furnizarea de niveluri terapeutice de substanțe chimice polifenolice la articulațiile deteriorate, ceea ce este o restricție fundamentală a tratamentului OA. Acest lucru ar îmbunătăți eficacitatea medicamentelor și sănătatea și funcția articulațiilor. În concluzie, compușii polifenolici au potențialul de a se dezvolta ca tratamente eficiente pentru OA, conform studiilor recente.

Acest articol este extras din Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules