Potențialul alcaloizilor derivați în mod natural ca agenți terapeutici multi-ținți pentru bolile neurodegenerative

A lua legatura:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstract:Alcaloizisunt o clasă de metaboliți secundari care pot fi derivați din plante, ciuperci și bureți marini. Sunt cunoscute pe scară largă ca o sursă continuă de medicamente pentru gestionarea bolilor cronice, inclusiv cancerul, diabetul și bolile neurodegenerative. De exemplu, galantamina și huperzina A suntalcaloidderivați utilizați în prezent pentru managementul simptomatic al bolii neurodegenerative. Etiologia bolilor neurodegenerative este poligenică și multifactorială, incluzând, dar fără a se limita la, inflamația, stresul oxidativ și agregarea proteinelor. Prin urmare, alcaloizii pe bază de produse naturale cu proprietăți de modulare polifarmacologică sunt potențial utili pentru dezvoltarea ulterioară a medicamentelor sau, într-o măsură mai mică, ca nutraceutice pentru a gestiona neurodegenerarea. Această revizuire își propune să discute și să rezumă evoluțiile recente despre alcaloizii derivați natural pentru bolile neurodegenerative.

Cuvinte cheie:alcaloizi; agent multi-țintit; colinesteraza; neuroprotector; neuroinflamație; neurogeneza; beta-amiloid; proteina tau; asemănător drogurilor

ÎmpiedicaAlzheimerboala cucistanche

Yew Rong Kong 1,†, Kai Ching Tay 1,†, Yi Xiang Su 1, Choon Kwang Wong 1, Wen Nee Tan 2* și Kooi Yeong Khaw

1 Biofunctional Molecule Exploratory Research Group (BMEX), Scoala de Farmacie, Universitatea Monash Malaezia, Jalan Lagoon Selatan, Bandar Sunway 47500, Malaezia

2 Secția de chimie, Școala de învățământ la distanță, Universiti Sains Malaysia, Penang 11800, Malaezia

1. Introducere

Neurodegenerativebolisunt clasificate ca un grup de boli cronice care sunt în mare parte incurabile și se caracterizează prin pierderea progresivă a memoriei și/sau moartea celulelor neuronale în sistemul nervos central. Unele exemple includ boala Alzheimer (AD) și boala Parkinson (PD), iar planurile de management pentru aceste boli sunt doar tratamente simptomatice care nu opresc progresia bolii [1,2]. Cele mai multe dintre aceste boli sunt strâns legate de vârstă. Fiecare boală neurodegenerativă este asociată cu diverse manifestări clinice, cum ar fi disfuncția cognitivă și funcționarea zilnică afectată [3]. În 2016, aproximativ 43,8 milioane de persoane sufereau de demență și 6,1 milioane de persoane sufereau de boala Parkinson, iar numărul continuă să crească anual [4,5]. AD reprezintă aproximativ 75% din toate cazurile de demență, prin urmare este considerată cea mai comună formă de demență [6,7].

Simptomele AD includ pierderea memoriei și poate progresa într-un stadiu avansat care se manifestă ca agitație, apatie, agresivitate, halucinații, convingeri false și disfuncție cognitivă; în cele din urmă, pacienții cu AD severe mor din cauza pierderii funcțiilor fiziologice de bază și a complicațiilor din infecții [8-10]. Opțiunile de tratament pentru AD sunt limitate la inhibitorii de colinesterază, inclusiv donepezil, rivastigmină și galantamina și un antagonist al receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA) numit memantină. În timp ce inhibitorii colinesterazei inhibă descompunerea acetilcolinei pentru a crește activitatea neuronală colinergică în sistemul nervos central, memantina împiedică neurotoxicitatea indusă de excesul de glutamat [11]. PD se caracterizează prin prezența încetinirii mișcării și a cel puțin unul dintre următoarele simptome, inclusiv tremor de repaus, instabilitate posturală sau rigiditate musculară. PD este, în general, gestionată cu medicamente care cresc activitatea nervilor dopaminergici, inclusiv levodopa și agoniștii dopaminergici, precum și medicamente care suprimă metabolismul dopaminei, inclusiv inhibitorii catecol-O-metiltransferazei (COMT) și inhibitorii monoaminooxidazei B (MAO-B) [12]. Ambele afecțiuni nu au nici un tratament care fie stopează progresia bolii, fie inversează daunele. AD este o boală multifactorială, deoarece etiologia sa este asociată cu acumularea de beta-amiloid, hiperfosforilarea proteinei tau, excitotoxicitate, stres oxidativ și neuroinflamație [7,13]. În timp ce PD este asociată cu o acumulare de proteine ​​​​conținând agregate intracelulare, cum ar fi ubiquitina și alfa-sinucleina (-Syn), care formează corpi Lewy, neurodegenerarea dopaminergică în substanța nigra pars compacta (SNpc) și neuroinflamație [12,14].

Cistanche herba poate îmbunătăți memoria

O altă similitudine între AD și PD este că ambele boli sunt legate de neuroinflamație. Neuroinflamația indusă de plăcile de amiloid-beta în AD și agregatele de alfa-sinucleină în PD agravează substanțial pierderea neuronilor colinergici și respectiv dopaminergici [11,14]. Deoarece opțiunile de tratament actuale oferă doar o ameliorare simptomatică, cercetările în curs s-au concentrat pe identificarea opțiunilor terapeutice multidirecționate pentru bolile neurodegenerative. Produsele naturale sunt o sursă prolifică de piste terapeutice. De exemplu, derivat naturalalcaloiziinclusiv huperzina A și galantamina din plante medicinale au fost descoperite și explorate pentru potențialul lor în gestionarea AD [15]. Până în prezent, o schimbare de paradigmă către o abordare de modulare multi-țintită în managementul bolilor neurodegenerative este în concordanță cu derivații de produse naturale caracteristice predominante cu proprietăți de direcționare multiplă. Această revizuire oferă o actualizare a literaturii recente despre inhibitorii de colinesterază pe bază de alcaloizi și sunt eficacitatea in vivo pe modele animale, evidențiind mecanismele lor în modelele experimentale legate de tulburări neurodegenerative, inclusiv neuroprotecție, neuroinflamație, neurogeneza, patologia tau și amiloid. acumulare beta. Unul dintre obstacolele în dezvoltarea medicamentelor include proprietăți asemănătoare medicamentelor. Prin urmare, se efectuează și o analiză a proprietăților fizico-chimice ale compușilor pe bază de alcaloizi.

2. Potențialul inhibitor al colinesterazei al alcaloizilor derivati ​​din produse naturale

Acetylcholinesterase enzyme (AChE) is predominantly found in the cholinergic synapses while butyrylcholinesterase enzyme (BuChE) is a non-substrate-specific enzyme that can be found throughout the body including in glial cells. Low levels of AChE and high levels of BuChE have been reported as AD progress [16]. Acetylcholinesterase enzyme inhibitors (AChEi) including galanthamine (1) and donepezil are drugs that have been approved by the Food and Drug Agency (FDA) to manage AD. Archie is used to enhance acetylcholine (ACh), a neurotransmitter responsible for cognition at a homeostatic level in the brain [17–19]. Therefore, chemical compounds able to inhibit the AChE enzyme or both AChE and BuChE enzymes (dual inhibitor) are considered essential in the management of the progression of AD. In this review, all naturally occurring alkaloids are categorized by their inhibitory activities in IC50. By definition, IC50 is a measure of the potency that one chemical substance has to inhibit a specific biological or biochemical function [11]. The inhibition in three categories (IC50 ≤ 10 µM, 10–50 µM, and >50 uM) este prezentat în Figura 1.

Alcaloizii indolici sunt printre cel mai mare grup de metaboliți secundari eterogene, cuprinzând un inel aromatic cu șase membri fuzionat cu un inel pirol cu ​​cinci membri care conține azot [36]. S-a raportat că rescinnamina (3) din reflexul Rauvolfifia se comportă ca un inhibitor dublu al colinesterazei (IC50 AChE 11,01 µM; BuChE 8,06 µM) [20]. Alcaloizii indol monoterpenici sunt recunoscuți ca molecule care conțin o unitate monoterpenoidică fuzionată cu o porțiune indolă. Alcaloizii indol monoterpenici (4–6) izolați din Nauclea Officinalis posedă activitate inhibitoare selectivă a BuChE. S-a dovedit că Augustin (4), nucleina (5) și Augustin (6) inhibă BuChE cu un IC50 în intervalul de la 1,03 la 7,70 pM. Un studiu cinetic a arătat că 4 a fost un inhibitor în mod mixt cu o valoare Ki de 6,12 µM [21].

-alcaloizii carboline constituie o porțiune indolă fuzionată cu C-3 și C{-4 de piridină în poziția sa orto [37]. Zece alcaloizi -carboline (7–16) ai Peganum harmala au fost raportați că posedă activități inhibitoare a colinesterazei cu valori IC50<10 µm.="" harmol="" (8),="" harmalol="" (13),="" deoxyvasicine="" (15),="" and="" vaccine="" (16)="" were="" potent="" inhibitors="" of="" buche="" with="" ic50="" values="" in="" the="" range="" of="" 0.04="" to="" 0.66="" µm.="" however,="" harmine="" was="" the="" most="" potent="" ache="" inhibitor="" with="" an="" ic50="" of="" 1.21="" µm="" among="" the="" indole="" alkaloids.="" a="" preliminary="" structure-activity="" relationship="" study="" showed="" that="" multiple="" substitutions="" at="" the="" indole="" ring="" and="" saturation="" of="" the="" pyridine="" ring="" were="" essential="" for="" the="" cholinesterase="" inhibition="" effects="" [22].="" 3-ethyl-12-methoxy-β-="" carboline="" (17)="" and="" 6,12-dimethoxy-3-ethyl-β-carboline="" (18)="" from="" picrasma="" quassinoids="" were="" reported="" as="" possessing="" ache="" inhibitory="" properties="">

Figura 2 arată că un total de 55 de alcaloizi au fost identificați ca AChEi, în timp ce 24 de alcaloizi au fost identificați ca BuChEi. În esență, s-a demonstrat că 16 alcaloizi inhibă ambele enzime la valori IC50 egale cu sau mai mici de 10 pM. Tabelul 1 enumeră alcaloizii bioactivi izolați din plante împreună cu activitățile lor inhibitoare a colinesterazei, în timp ce figurile 3 și 4 prezintă structurile chimice ale alcaloizilor 1-61.

Alcaloizii izochinoline se numără printre diferitele clase de alcaloizi obținuți din surse naturale. Ele constau dintr-o izochinolină sau un inel tetrahidroizochinolin ca scheletul lor de bază [38]. Sfatul (19) a fost cel mai puternic inhibitor dublu de colinesterază cu valori IC50 de 0,15 și 0,88 µM atât pentru AChE, cât și pentru BuChE. Ranitidina (20) a avut o activitate inhibitoare mai slabă atât față de AChE cât și față de BuChE decât 19 cu valori IC50 de 0,65 µM și, respectiv, 5,73 µM [24]. Prin compararea structurilor moleculare, o amină terțiară este prezentă în pozițiile 7 din 19 și 20 și este responsabilă pentru afinitatea mare de legare atât față de AChE cât și față de BuChE. Clorura de berberină (21) și 13-alchilberberina (22) sunt alți doi alcaloizi izochinolin derivați din rizomii lui Coptis Chinensis care posedă structuri moleculare ușor diferite față de 19 și 20. Deși ambele 21 și 22 au avut IC50 > 10 µM, spre BuChE 21 a prezentat o activitate inhibitorie mai puternică față de AChE cu un IC50 de 1,1 pM decât 22 cu un IC50 de 5,6 pM [25]. Comparând structurile moleculare ale ambilor alcaloizi, se vede că prezența unei grupări metil la poziția 13 în structura lui 22 este responsabilă pentru activitatea inhibitorie redusă atât împotriva AChE cât și împotriva BuChE.

Alcaloizii aporfină și proaporfină sunt derivați în mod natural din izochinolină. În general, ele sunt distribuite în familiile Annonaceae, Lauraceae, Magnoliaceae și Menispermaceae [39]. Examinarea extractelor din Stephania Epigaea [26], Illigera aromatic [40], Beilschmiedia sp. [27], Monimiaceae și Magnoliaceae [41] au dus la izolarea unei serii de alcaloizi de tip aporfină și proaporfină. Printre acestea, epinastina B (23), dehidrodicentrin (24), romaine (25), doctrină (26), 2-hidroxi-9-metoxiaporfină (27), laurotetanină (28), liriodenină (29), oreobeilina (30), boldină (31), secoboldină (32), asimilobină (33), (S)-3-metoxinordomesticina (34) și izoboldină (35) au fost raportate că prezintă activități de inhibiție semnificative a AChE [26,27] .

Alcaloizii de tip licorină, cunoscuți și ca alcaloizi Amaryllidaceae, aparțin unui grup mare de alcaloizi izochinoline. Ele pot fi găsite în plantele din familia Amaryllidaceae. Au fost izolați mulți alcaloizi de tip licorină, concentrați mai ales în bulbi și frunze [42]. Alcaloizii de tip licorină, inclusiv galantina (36) și 1 din Zephyranthes carinata, au prezentat activitate inhibitoare a AChE împotriva AChE [28].

Alcaloizii steroizi sunt una dintre clasele importante de alcaloizi derivați din plante. Ei au un schelet steroid bazic cu un atom de azot prezent în inel sau lanț lateral [43]. S-a raportat că trei noi alcaloizi steroidieni Mokluangins A–C (37–39) de la Holarrhena pubescens posedă activitate inhibitoare a AChE în intervalul 1,44 până la 4,09 µM, în care substituția la C-3 servește ca cheie în modularea AChE activitate inhibitorie [29]. Alcaloizii izosteroidieni sunt unul dintre alcaloizii steroidici reprezentativi aparținând tipului de schelet C-27 [43]. Șapte alcaloizi izosteroidieni (40-46) de la Fritillaria walujewii au fost raportați pentru activitățile lor potențiale inhibitoare a colinesterazei. S-a demonstrat că Tortifoline (40), Walujewine C (41), Sinpeinine A (42), Walujewine A (46) și Walujewine E (44) inhibă AChE cu valori IC50 de 5,8 până la 9,8 µM, în timp ce toți compușii s-au dovedit că inhibă BuChE mai mic de 10 µM cu excepția 46. Se poate deduce că toți compușii sunt inhibitori duali ai colinesterazei, cu excepția celor 43, 45 și 46 [30].

cistanche de vanzare

Alcaloizii piroloiminochinonici sunt izolați în principal din organismele marine. Alcaloizii piroloiminochinonici importanți includ discorhabdine, prognostic, bazillioane, wakayine și Camarones [44]. Discorhabdins G (47) și B (48) din Antarctica Latrunculia sp. bureții au prezentat activități inhibitorii AChE cu valori IC50 de 1,3 și, respectiv, 5,7 µM [31]. Alcaloizii Lycopodium sunt o clasă interesantă de alcaloizi, întâlniți în mod obișnuit în plantele Lycopodiaceae. Ele constau din alcaloizi de tip chinolizină, piridină și -piridonă [45]. În general, alcaloizii de licopodiu sunt compuși din schelete C16 și au ocazional schelete C32 atunci când există ca dimeri [46]. Printre alcaloizii licopodii izolați, huperzina A (2) a apărut ca un inhibitor bine-cunoscut de AChE în tratamentul AD [45]. Squarrose A (49) și pirolhuperzină A (50) au fost izolate ca noi alcaloizi Lycopodium din Huperzia squarrosa, împreună cu 2 cunoscut și 12-epilicodolină N-oxid (51). Pe baza constatărilor, huperzina A a fost cea mai puternică pentru inhibarea AChE, urmată de 49, 50 și 51 [32]. Într-un studiu de continuare pe aceeași plantă, H. squarrosa a dat 52 ca un nou alcaloid de licopodiu cu potențial inhibitor de AChE [33].

Alcaloizii de tip licodină aparțin clasei de alcaloizi licopodici. În general, ele constau din patru inele, inclusiv un inel piridinic sau piridinic. Se știe că alcaloizii de tip licodină prezintă activitate inhibitoare a AChE [46]. Într-un studiu efectuat pe alcaloizi de tip licodină, inclusiv Lycocasuarinine D (53), Lycocasuarinine A (54), N-demetilhuperzinine (55) și huperzină C (56) din Lycopodiastrum casuarinoides, au fost raportați pentru potențialul lor de inhibare a colinesterazei. 50 și 51 au arătat inhibarea AChE cu valori IC50 de 0,22 și 4,74 µM, în timp ce 55 și 56 au fost inhibitori duali ai colinesterazei [34].

Flavoalcaloizii sunt o subclasă unică de alcaloizi constând dintr-un schelet de bază de flavonoizi fuzionați cu inele care conțin azot, cum ar fi pirolidinona, pirolidină, indol, piperidină, piperidină și aminoglicozidă [47]. Până în prezent, au fost raportate mai puțin de 100 de cheloizi cu aromă care apar în mod natural, deși s-a constatat că prezintă o gamă largă de bioactivități [35,47]. Într-un studiu recent, din Camellia sinensis au fost izolați cinci noi cheloizi cu aromă cinamoilată. Compușii erau cunoscuți ca 3-O-cinamoilepicatechină (57), (−){-6-(5"' S)

N-etil-2-pirolidinonă-3-O-cinamoilepicatechină (58), (−)-6-(5"'R)-N-etil-2-pirolidinonă{{1{{ 30}}}} O-cinamoilepicatechina (59), (−)-8-(5"'S)-N-etil-2-pirolidinon{-3-O-cinamoilepicatechina (60) și (− )-8-(5"'R)-N-etil-2-pirolidinonă-3-O-cinamoilepicatechină (61). Toți cheloizii aromatici au prezentat activitate inhibitorie semnificativă a AChE cu IC50 variind de la 0,126 la 1,040 µM Studiul a arătat că poziția C-6 a fost crucială în activitățile inhibitorii AChE [35].

3. Potențialul de modulare multi-țintă al alcaloizilor în bolile neurodegenerative

De zeci de ani, cercetătorii s-au concentrat puternic pe descoperirea medicamentelor care pot modifica potențial progresia bolilor neurodegenerative, de exemplu, descoperirea inhibitorilor de secretază bazată pe ipoteza amiloidului pentru boala Alzheimer. Din păcate, niciunul dintre candidați nu a arătat rezultate promițătoare de îmbunătățire a progresiei bolii în faza finală a studiilor clinice. Inhibitorii colinesterazei au rămas medicamentele pentru managementul bolii și sunt solicitate studii ulterioare pentru a explora potențialul alcaloizilor pentru gestionarea stărilor neurodegenerative în plus față de activitatea lor de colinesterază [48]. În ciuda faptului că au proprietăți anticolinesterază puternice care ajută la îmbunătățirea funcției cognitive, am efectuat o căutare asupra alcaloizilor din Tabelul 1 care au activități potențiale de inhibiție a colinesterazei și am compilat mai multe studii care au raportat potențialul acestor alcaloizi de a acționa asupra altor ținte multiple, pentru a oferi o imagine de ansamblu asupra potențialului de modulare multi-țintă al acestor compuși. Cu toate acestea, nu poate fi exclus faptul că compușii cu activități inhibitoare mai mici ale colinesterazei nu sunt potențial utili pentru alte ținte în bolile neurodegenerative. Această secțiune se concentrează în principal pe boala Alzheimer (AD) și boala Parkinson (PD). Colecția de mecanisme asupra cărora acești alcaloizi acționează includ neuroprotecția, neuroinflamația, neurogeneza, agregarea amiloid-beta (A) și hiperfosforilarea tau.

3.1. Neuroprotecție

Neuroprotecția încetinește pierderea neuronilor și progresia ulterioară a bolilor neurodegenerative prin diferite căi, inclusiv reducerea stresului oxidativ, disfuncția mitocondrială, agregarea proteinelor, inflamația, excitotoxicitatea și apoptoza celulară [49].

Mai multe studii au arătat că harmane (7), harmol (8), harmine (9), harmaline (12) și harmalol (13) aparțin clasei indol-carboline (Tabelul 1), prezintă potențial neuroprotector împotriva leziunilor neuronale. Un studiu in vitro a arătat că 7 protejează împotriva toxicității induse de H2O2-în celulele neuroblastomului prin atenuarea scăderii viabilității celulare [50]. Acest model este asociat cu leziuni neuronale cauzate de stresul oxidativ care este implicat în dezvoltarea bolilor neurodegenerative.

12 este utilizat pe scară largă pentru a induce tremor la rozătoare, nu a fost găsit niciun impact negativ numai asupra celulelor dopaminergice PC12 la o concentrație de 50 µM, la fel pentru metabolitul său harmalol 13 [51]. Rezultatul coincide cu alte două studii care nu au arătat nicio toxicitate impusă celulelor PC12 numai de 12 și 13 [52,53]. MPP plus este o neurotoxină pentru neuronii dopaminergici care sunt implicați în boala Parkinson (PD). Rolul lui 7 în suprimarea efectelor 1-metil{-4- fenilpiridiniului (MPP plus ) este atins prin suprimarea potențialului transmembranar mitocondrial (MMP), eliberarea citocromului c, activarea caspazei{-3, speciile reactive de oxigen ( ROS) și nivelurile de GSH in vitro [51–53]. Oxidarea dopaminei inițiază diferite cascade pentru a forma neurotoxine endogene care contribuie la neurodegenerare [54,55]. În cazul lui 12, s-a demonstrat că compensează efectele toxice ale oxidării dopaminei impuse mitocondriilor creierului Ex Vivo. Acest lucru este atribuit proprietăților antioxidante ale 12 prin menținerea activității tioredoxin-reductazei și inhibarea oxidării tiolului și, prin urmare, a formării produsului de oxidare a dopaminei [56]. În plus, 9 și 12 au suprareglat enzimele antioxidante, cum ar fi superoxid dismutaza [57] și glutation peroxidaza (GPx) in vitro, în timp ce în alte studii au redus creșterea ROS și oxidarea tiolului, ceea ce duce la un mecanism de apărare antioxidant îmbunătățit pentru a produce un efect neuroprotector. [52,53,58,59].

În plus, 9 a exercitat efecte neuroprotectoare prin reglarea în creștere a nivelurilor de proteine ​​ale transportorului de glutamat-1 (GLT{-1) și a absorbției de glutamat dependentă de GLT-1 și transportor de glutamat aspartat (GLAST) în celulele astrogliale și în țesutul cortical al șoarecilor SOD1G93A, un model de șoarece transgenic al sclerozei laterale amiotrofice [60]. Acești transportatori de glutamat mențin concentrația extracelulară scăzută a glutamatului, care este un neurotransmițător excitator, prin care acumularea acestuia contribuie la excitotoxicitate [61]. Mai mult, o revizuire sistematică recentă a arătat că 9 a îmbunătățit memoria și învățarea și a demonstrat efecte neuroprotectoare asupra hipocampului în modelele experimentale preclinice [62]. Se presupune că a fost implicat în reglarea GLT-1, scăderea ROS, creșterea factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF) și a avut efecte antiinflamatorii. În contextul PD, 9 a fost recent investigat pentru efectul său de degradare asupra -sinucleinei in vitro. Sistemul ubiquitin-proteazom (UPS) este unul dintre sistemele care elimină - sinucleina prin activitatea proteolitică a proteazomului și s-a demonstrat că 9 a crescut activitatea proteolitică prin fosforilarea proteinei kinazei A (PKA) și, prin urmare, a îmbunătățit UPS pentru clearance-ul -sinucleinei [63, 64].

13, un metabolit al lui 9, a fost inclus în rezultatele studiilor menționate anterior ca un compus de interes și s-a constatat că 13 a oferit neuroprotecție prin modularea stresului oxidativ, MMP și apoptoza in vitro [51–53]. Aceste constatări au arătat o scădere a ROS și oxidării tiolului, o creștere a nivelurilor de GSH și atenuarea pierderii MMP [51–53,65]. Efectul lui 13 asupra a două dintre procesele implicate în medierea morții celulare, care este eliberarea citocromului c și activarea caspazei-3, a fost investigat, de asemenea, și 13 le-a scăzut pe ambele [51,66].

Cercetările privind efectele protectoare ale clorurii de berberină (21), care este un alcaloid izochinolin (Tabelul 1), asupra neurodegenerării au câștigat popularitate în ultimii ani. Într-un studiu in vivo, pretratamentul cu 21 pe 6-hidroxidopamină ({6-OHDA) a stimulat neurotoxicitatea care modelează PD la șobolani a redus semnificativ rotațiile induse de apomorfină și pierderea substanței negre colorate cu Nissl pars compacta ( SNpc) neuroni și a atenuat reducerea imunoreactivității tirozin-hidroxilazei în neuronii dopaminergici SNpc [67]. Un studiu in vitro a arătat că 21 au exercitat proprietăți neuroprotective împotriva neurodegenerării mediate de stres oxidativ prin activarea cascadelor de semnalizare Akt/GSK, Akt/GSK3 /Nrf-2 și PI3K/Akt/Nrf2, crescând p-CREB, stimulând NGF și Eliberarea BDNF, scăderea translocației nucleare NF-kB, suprimarea TNF , COX-2, IL{-1B, NF-kB și reglarea în jos a caspazei{-1, caspazei-3, Bax, Bcl-2 elevație, ciclina D1 și p53 [68]. Pe lângă rezultatele la egalitate cu studiile anterioare, Deng și echipa au raportat 21 de scăderi ale producției de ROS și s-au inversat reducerea MMP in vitro și au sugerat 21 de efecte neuroprotectoare exercitate de activarea căii PI3K/Akt în neurotoxicitatea indusă de rotenonă [69]. 21 s-a dovedit, de asemenea, că protejează celulele PC-12 de deteriorarea oxidativă prin mitofagie mediată de PI3K/AKT/mTOR [70]. Degenerarea asemănătoare walleriană (WLD) este o degenerare axonală, care se extinde de la axonul distal până la locul leziunii și apare în bolile neurodegenerative [71]. Interesant este că 21 s-a dovedit a fi un inhibitor necompetitiv al proteinei 1 care conțin motivul receptorului interleukinei alfa sterile și toll (SARM1), care este un mediator cheie pentru WLD, producând un procent de inhibiție dintr-un screening primar de 70 la sută [72] . Același studiu a testat în continuare activitatea sa de inhibare pe domeniul SAM1-2TIR al celulelor bacteriene și Expi293 pentru a confirma constatările și a obținut valori IC50 de 110 ± 10 µM și, respectiv, 77 ± 5 µM. În plus, 21 a crescut CYP2J2, o proteină care s-a dovedit a fi protectoare împotriva unui model de PD, prin stimularea receptorului alfa activat de proliferatorul Peroxizomului (PPAR-) in vitro [73]. Un studiu in vivo a arătat că 21 a prevenit inhibarea acidului aminolevulinic dehidratază (δ-ALA-D) și a prevenit deteriorarea transmisiei purinergice prin atenuarea pierderii activității NTPDază, ADP, 50 -nucleotidază și ADA în demența indusă de streptozotocină, în care reglarea acestei transmisii joacă un rol în procesarea memoriei [74,75]. Cu toate acestea, activitatea δ-ALA-D în anumite celule neuronale justifică investigații suplimentare datorită studiilor limitate disponibile.

cistanche de vanzare

Stimularea activității hemicanalului glial crește eliberarea de ATP și glutamat, care ulterior induce moartea neuronală, în timp ce Reticulon-3 (RTN3) se agregează în creierul AD și facilitează dezvoltarea neuritelor distrofice [76,77]. Boldine (31), un alcaloid aporfin (Tabelul 1), s-a raportat că scade activitatea hemicanalului astroglial fără a afecta comunicarea joncțională interzisă, reducând eliberarea de ATP și glutamat. Un studiu in vivo a arătat că 31 sunt protejați împotriva stresului oxidativ neuronal și a distrofiilor neuritice din jurul plăcilor de beta-amiloid (A), unde au fost observate zone mai mici și mai puține de neurite distrofice imunoreactive (RIDN) RTN3 la șoarecii APP/PS1 [78]. Într-un alt studiu, 31 a descompus H2O2, a scăzut degradarea dezoxiribozei mediată de fier și EDTA și formarea melaninei prin oxidarea dopaminei, a atenuat pierderea MMP, creșterea citocromului C, pierderea activității tioredoxinei reductazei, a inhibat oxidarea tiolului indusă de dopamină și {{15} Pierderea viabilității celulelor }OHDA și PC-12 și activarea caspazei-3 indusă de dopamină [79].

Un studiu in vivo a arătat că deoxivasicina (15), care este un alcaloid -carbolin (Tabelul 1), a protejat neuronii de deteriorarea indusă de stresul oxidativ la o doză de 15 mg kg-1. Studiul a demonstrat că cantitatea de glutation peroxidază (GPx) a fost semnificativ crescută prin administrarea de 15, sporind ulterior mecanismul de apărare antioxidantă din creier. În plus, 15 a fost capabil să îmbunătățească supraviețuirea nervilor prin creșterea factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF) la 45 mg kg-1 [80].

3.2. Neuroinflamație

De-a lungul anilor, au fost efectuate studii pentru a investiga patologia afecțiunilor neurodegenerative, iar neuroinflamația s-a dovedit a fi unul dintre mecanismele de bază. Un defect în funcția celulelor imune poate iniția inflamația în sistemul nervos central (SNC) și în cele din urmă poate provoca leziuni ale nervilor. În special, inflamația acută poate fi benefică pentru creier. În schimb, inflamația cronică poate dăuna creierului prin promovarea hiperfosforilării proteinei tau și agregării amiloid-beta (A). Aceste mecanisme pot fi activate de mediatori proinflamatori cum ar fi interleukina 1 (IL-1) și interleukina 6 (IL{-6). Deoarece inflamația este strâns legată de patologia afecțiunilor neurodegenerative, cum ar fi AD și PD, alcaloizii care sunt capabili să prevină neuroinflamația ar putea fi capabili să amelioreze neuroinflamația, precum și să ajute la gestionarea stărilor [81-83].

9 și 12 au fost evidențiate a fi capabile să contracareze neuroinflamația. S-a sugerat că au fost capabili să scadă producția de citokine inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-) și mieloperoxidaza (MPO) și mediatori precum oxidul nitric (NO). În special, 7 și 12 au arătat IC50 de 0.08 µM și, respectiv, 0,26 µM față de MPO, demonstrându-și astfel potențialul de a fi încorporat ca agent de contracarare a neuroinflamației [58,59]. În plus, un studiu in vivo a sugerat că 9 au îmbunătățit semnificativ deficitele cognitive la șobolanii diabetici induși chimic la 20 mg kg-1. Studiul a propus că diabetul zaharat este strâns legat de disfuncția cognitivă și ambele au fost legate de inflamație. Când 9 a fost administrat șobolanilor diabetici, activitatea inflamazomului NLRP3 a fost suprimată, ducând la o creștere a expresiei factorului neurotrofic derivat din creier (BDNF) și, ulterior, la îmbunătățirea capacității cognitive [84]. În plus, un studiu in vivo a raportat că 9 era, de asemenea, capabil să traverseze bariera hemato-encefalică (BBB) ​​imediat după administrarea orală [85].

Un alt alcaloid carbolin 15 a fost capabil să inhibe neuroinflamația prin mai multe căi. Un studiu in vivo a demonstrat că 15 era capabil să crească cantitatea de -GABA și să scadă cantitatea de glutamat din creier la concentrații 5 1, 15 și 45 mg kg-1. -GABA este un neurotransmițător vital care acționează pentru a inhiba neuroinflamația inițiată de astrocite și microglia prin împiedicarea eliberării de TNF-. În plus, producția de TNF-, care este o citokină care promovează inflamația, a fost, de asemenea, semnificativ redusă într-un model dependent de concentrație atunci când a fost tratată cu 15 la concentrații de 5-45 mg kg-1 [80].

21 acționează asupra mai multor obiective pentru a îmbunătăți condițiile AD. Unul dintre mecanismele de acțiune a lui 21 este atenuarea neuroinflamației [86]. De exemplu, un studiu in vivo a raportat o scădere a mediatorilor proinflamatori, inclusiv COX-2, IL-12, IL-6, IL-1 și TNF- care rezultă din administrarea de 21 într-un creier de șobolan AD [87]. În plus, un studiu in vivo a raportat că 21 a împiedicat expresia subpartei p65 și fosforilarea la 50 mg kg-1. p65 este o subparte a heterodimerului NF-kB care este vitală în modularea producției de proteine ​​inflamatorii [88]. În plus, un studiu in vivo a raportat, de asemenea, că 21 a fost capabil să contracareze neuroinflamația prin suprimarea cascadelor de semnalizare IL-6, TNF și p38 MAPK [89].

3.3. Neurogeneza

Nurogeneza adulților este un proces care are loc în zona subgranulară (SGZ) și zona subventriculară (SVZ) a hipocampului pentru a produce neuroni de-a lungul vieții unui om. Un defect în neurogeneza adultului poate duce la afecțiuni neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD) și boala Huntington (HD) [90]. De exemplu, un studiu in vivo a raportat că afectarea neurogenezei adulților poate să fi început în stadiul incipient al bolii AD chiar înainte de formarea încurcărilor neurofibrilare neurotoxice și a plăcilor A [91,92].

Un studiu in vitro a sugerat că 8, 9 și 12 au indus cu succes neurogeneza atunci când au fost testate pe celule progenitoare cultivate din SGZ și SVZ. În plus, metabolismul lui 9 în corpul uman a produs 8 ca produs principal. Acești alcaloizi -carboline au fost, de asemenea, capabili să inducă specializarea celulelor neuronale și acest lucru a fost dovedit de prezența expresiei MAP-2 și Tuj-1. Studiul a propus că potențialul de neurogeneză al acestor alcaloizi -carboline a fost atribuit activității lor inhibitoare față de monoaminoxidază [70] și DYRK1A [93].

Un studiu in vitro care investighează potențialul de neurogeneză al alcaloizilor aporfină (Tabelul 1) pe celulele PC-12 a arătat că asimilobina (33) a stimulat în mod semnificativ creșterea neuritei în celulele PC-12, dar fără un efect evident asupra Expresia ARNm care codifică proteinele esențiale pentru diviziunea și specializarea celulară. În plus, studiul a mai raportat că 33 era foarte penetrabil peste bariera hemato-encefalică (BBB), făcându-l un potențial candidat la medicament pentru gestionarea afecțiunilor neurodegenerative [94].

3.4. Agregarea beta amiloidului

Beta amiloid (A) este un produs rezultat din descompunerea enzimatică a proteinei precursoare de amiloid (APP) de către -secretază și -secretază și se sugerează că A joacă un rol în dezvoltarea AD. A este o peptidă care constă în principal din 40-42 de aminoacizi și este susceptibilă de agregare pentru a forma plăci A neurotoxice. Odată ce plăcile A se acumulează în creier, se vor dezvolta activități sinaptice și neuronale anormale, provocând leziuni ale creierului și producând simptome precum deficite cognitive și pierderea treptată a memoriei [95,96].

Prin urmare, prevenirea agregării lui A poate ajuta la întârzierea progresiei AD. Pe lângă activitatea anticolinesterazică afișată de alcaloizii derivați din plante, unii dintre aceștia sunt capabili să inhibe agregarea A. Sfatul (19) și nizatidina (20) sunt alcaloizi de izochinolină (Tabelul 1) și au capacitatea de a inhiba oligomerizarea A.

Un studiu in vitro a raportat că 19 și 20 au demonstrat supresia de intensitate moderată față de agregarea A, așa cum se vede din valorile lor IC50 de 5,56 și, respectiv, 1,89 µM față de A. De fapt, s-a sugerat, de asemenea, că atât 19, cât și 20 au avut cea mai semnificativă activitate de inhibiție față de mai multe ținte implicate în condiții neurodegenerative și au avut structuri moleculare similare în comparație cu alcaloizii izochinolin extrași din Zanthoxylum rigidum. Prin urmare, este încurajat să se investigheze schelele moleculare asociate cu activitatea lor multidirecționată [24]. În plus, 21 a fost studiat de ani de zile și o analiză a raportat că a împiedicat cascadele de semnalizare ERK1/2 și protein kinazei activate de mitogen (MAPK), dezactivând, în consecință, -secretaza-1 (BACE-1) și descreșterea O generație [86]. De fapt, 21 este comercializat ca un produs fără prescripție medicală care este consumat oral în China, deoarece studiile care investighează eficacitatea și siguranța acestuia după consumul oral au raportat rezultate acceptabile. În afară de activitatea sa anticolinesterazică, care este comparabilă cu 1 și 21, a avut și capacitatea de a scădea agregarea A prin scăderea formării de A. Un studiu in vivo a raportat că 21 a fost capabil să inhibe semnificativ activitatea -secretazei într-un creier AD, reducând în consecință formarea de A cu până la 40 la sută și îmbunătățind simptomele AD. Pe lângă acțiunea de supresie față de -secretază, un alt studiu in vivo a raportat că 21 a îmbunătățit activitatea A 40 care a scăzut potențialul neurotoxic al A 42 prin modificarea stabilității, morfologiei și solubilitatea lui A 42 pentru a afecta agregarea A 42 [87,97]. Această afirmație este susținută în continuare de un studiu in vivo care a susținut că 21 la concentrații de 50 și 100 mg/kg/zi a fost capabil să regleze în jos părțile Pen-2, Aph{{-1 și PS1 ale -secretazei și -secretaza, suprimând în consecință producția de A . În plus, s-a demonstrat că 21 crește semnificativ activitatea -secretazei la concentrații identice [98]. Un studiu in vitro a sugerat în continuare că 21 a fost capabil să inhibe oligomerizarea A și formarea de fibrile [99].

3.5. Hiperfosforilarea Tau

Proteina Tau (τ) joacă un rol vital în stabilizarea microtubulilor neuronali și, prin urmare, susține structura unui neuron și transportul nutrienților intracelular. Kinaze care includ kinaza 1A reglată prin fosforilarea tirozinei cu specificitate dublă (DYRK1A), kinaza glicogen sintază-3 (GSK{-3), protein kinaza II activată Ca2 plus /calmodulină și kinaza dependentă de ciclină-5 (Cdk5) poate induce hiperfosforilarea tau. Hiperfosforilarea proteinei tau duce la aglomerarea proteinelor tau fosforilate pentru a forma încurcături neurofibrilare de filament elicoidal pereche tau. În consecință, ei nu mai susțin microtubulii din interiorul unui neuron, ducând în cele din urmă la apoptoză neuronală și, prin urmare, la neurodegenerare [100].

9 s-a descoperit că posedă activități inhibitoare față de DYRK1A care, la rândul lor, au împiedicat hiperfosforilarea proteinei tau. Sa dovedit printr-un studiu in vitro că 9 a fost un inhibitor puternic al DYRK1A cu un IC50 de aproximativ 80 nM. 9 a dezactivat DYRK1A, prin urmare, suprimând fosforilarea tau pe serină 396, reducând ulterior toate cele trei tipuri de forme fosforilate ale proteinei tau. Prin reducerea cantității de tau fosforilat, harmina (9) a păstrat funcția tau-ului de a susține microtubulii dintr-un neuron, prevenind moartea neuronală. Cu toate acestea, s-a raportat că 9 ar putea fi neurotoxic la concentrații de peste 8 µM din cauza epuizării excesive a proteinei tau [100].

În afară de 9, 21 a fost, de asemenea, capabil să împiedice hiperfosforilarea proteinei tau. Deși trebuie efectuate mai multe cercetări asupra mecanismului real al lui 21 pentru a scădea hiperfosforilarea tau, două studii in vitro au arătat că 21 este capabil să prevină hiperfosforilarea proteinei tau stimulată de calyculin A la concentrații de 20 și 25 µg mL-1. prin diminuarea activității GSK-3 și prin reglarea în creștere a activității proteinei fosfatazei 2A. În plus, inversarea fosforilării tau a fost indusă de 21 la Ser262 [86,101,102]. Un studiu in vivo a raportat, de asemenea, că proprietățile antioxidante ale lui 21 ar putea ajuta la inhibarea supraexprimării proteinei tau și hiperfosforilarea tau într-un creier AD [87].

4. Analiza fizico-chimică a alcaloizilor

Figura 5 prezintă analiza proprietăților fizico-chimice ale alcaloizilor incluși în această revizuire. Greutatea moleculară a majorității compușilor a fost sub 500 Da. Compușii cu greutate moleculară mai mare au inclus 44, 45 și alcaloizi de aromă (58-61). Un singur compus încalcă regula Lipinski pentru donarea de legături de hidrogen, legăturile rotative și aria suprafeței polare topologice (TPSA). Interesant, toți compușii incluși în această revizuire au urmat regula Lipinski pentru Log P și acceptorul de legături de hidrogen (HBA). 32 de compuși au fost clasificați ca fiind foarte solubili, 15 compuși au avut o solubilitate moderată și 7 compuși au avut o solubilitate scăzută.

5. Metoda

Toți alcaloizii derivați natural raportați pentru activitatea lor inhibitoare a colinesterazei în literatură între 2011-2020 au fost incluși în acest studiu. Alcaloizii sintetici, alcaloizii identificați provizoriu prin cromatografie gazoasă-spectrometrie de masă (GC-MS) și cromatografie lichidă-spectrometrie de masă LCMS raportați pentru inhibitorul lor de colinesterază au fost excluși în acest studiu. Figura 1 arată că 38% și 18,7% dintre inhibitorii AChE și BuChE cu IC50 mai mic sau egal cu 10 pM au fost incluși în această revizuire. Ca rezultat, 61 de compuși cu IC50 mai mic sau egal cu 10 µM, cu excepția celor 1 și 2, au fost incluși în text și revizuire pentru potențialul de modificare a bolii, inclusiv inhibitor de beta-amiloid, inhibitor de hiperfosforilare tau, neuro-inflamație, neurogeneza și neuroprotector. efecte. Proprietățile fizico-chimice ale celor 59 de alcaloizi (cu excepția galantaminei și huperzinei A) au fost prezise (Instant JChem 17.10.0, 2020 ChemAxon Ltd.).

6. Concluzii

Un număr tot mai mare de dovezi a arătat importanța alcaloizilor derivați natural ca modulatori ai bolilor neurodegenerative. Deși alcaloizii sunt sursa majoră de inhibitori de AChE, un număr semnificativ de inhibitori duali de colinesterază și inhibitori de BuChE sunt descoperiți. Este interesant de observat că mai mulți alcaloizi documentați în această revizuire protejează neuronii împotriva mecanismelor dăunătoare, cum ar fi neuroinflamația, stresul oxidativ, excitotoxicitatea, apoptoza, acumularea A și fosforilarea tau și ar putea fi dezvoltați pentru gestionarea bolilor Alzheimer și Parkinson. Mai exact, 9 și 21 sunt potențiali modulatori în managementul progresiei acestor boli. Cu toate acestea, doza acestor alcaloizi pentru a fi utilizate în bolile neurodegenerative a rămas neconcludentă. Analiza fizico-chimică a arătat că majoritatea alcaloizilor urmează regulile Lipinski privind probabilitatea medicamentului. Bariera hemato-encefalică este un factor important care păzește pătrunderea compușilor în creier și necesită o atenție suplimentară. De înțeles, eșecurile compușilor derivați natural, cum ar fi randamentul scăzut de extracție, au oprit dezvoltarea potențialilor candidați în piste terapeutice. Este necesară o dezvoltare ulterioară pentru a le îmbunătăți utilitatea ca terapii viabile.