Valoarea predictivă a acvaporinei urinare 2 pentru leziunea renală acută la pacienții cu insuficiență cardiacă acută decompensată Ⅱ

3. Rezultate

3.1. Caracteristicile pacientului

În total, au fost investigați 189 de pacienți adulți (129 de bărbați și 60 de femei).AKIa fost diagnosticat la 69 (36,5%) pacienţi. În comparație cu pacienții din grupul non-AKI, cei din grupul AKI aveau următoarele caracteristici: erau mai în vârstă, aveau mai puține șanse să aibă FEVS și mai probabil să aibăboală cronică de rinichi(CKD) sau hipertensiune arterială și a avut o valoare inițială mai marecreatinina serica, inferiorhemoglobină, șiniveluri mai ridicate de potasiu(p < 0.05). În ceea ce privește biomarkerii de interes, mediananivelurile serice de BNPau fost de 1210 pg/mL și 479 pg/mL, iar nivelurile mediane de UAQP2 au fost de 61,5 ng/mL și, respectiv, de 30,9 ng/mL înAKI și non-AKIgrupuri (p < {{0}}.001). Pentru a compensa variația diluției urinei, valorile UAQP2 ale urinei au fost ajustate în funcție de UCr. Nivelurile mediane de UAQP2/Cr în grupurile AKI și non-AKI au fost de 1,09 fmol/mg și, respectiv, 0,35 fmol/mg (p < 0,001; Tabelul 1). În plus, nivelurile serice de BNP și UAQP2 au crescut odată cu severitatea AKI (Figura 1).

CÂT TIMP TREBUIE PENTRU CISTANCĂ PENTRU PACIENȚI CU BOLĂRI DE RINCHI?

Tabelul 1. Caracteristicile inițiale ale pacienților internați din cauza insuficienței cardiace cu sau fără AKI.

AKI,leziuni renale acute; BNP,peptida natriuretică cerebrală; Hb,hemoglobină; FEVS, fracția de ejecție a ventriculului stâng; MAP, presiune arterială medie; UAQP2, excreția urinară a acvaporinei 2; UCr,creatinina urinara; WBC, număr de celule albe din sânge. Datele continue sunt prezentate ca medie ± abatere standard sau mediană (percentila 25, 75).

Figura 1. Nivelurile de BNP seric (a) și AQP2 (b) în urină în stadiile KDIGO. Abrevieri: AQP2, aquaporin 2; BNP, peptidă natriuretică cerebrală; KDIGO, Boala de rinichi: Îmbunătățirea rezultatelor globale. Abrevieri: BNP, peptida natriuretică cerebrală; UAQP2, excreția urinară a acvaporinei 2; UCr, creatinina urinara. Figura 1. Nivelurile de BNP seric (a) și AQP2 (b) în urină în stadiile KDIGO. Abrevieri: AQP2, aquaporin 2; BNP, peptidă natriuretică cerebrală; KDIGO, Boala de rinichi: Îmbunătățirea rezultatelor globale. Abrevieri: BNP, peptida natriuretică cerebrală; UAQP2, excreția urinară a acvaporinei 2; UCr, creatinina urinara.

Aproximativ jumătate dintre pacienții cu AKI au avut AKI în stadiul 2 sau 3 (Tabelul 2). În cele din urmă, șapte (11,1%) dintre pacienții cu AKI au fost supuși hemodializei. Un total de 24 de pacienți au avut rezultatul compozit de AKI și mortalitate în spital. Pacienții din grupul AKI au avut o spitalizare semnificativ mai lungă. Pacienții au avut, de asemenea, tendința de a avea o mortalitate în spital mai mare, o readmisie mai mare în 180 de zile și o readmisie mai mare în 365 de zile decât omologii lor non-AKI, deși diferența a fost nesemnificativă (Tabelul 2).

Tabelul 2. Rezultatul în spital și rata de readmisie a pacienților internați din cauza insuficienței cardiace cu sau fără AKI.

3.2. Asociația BNP seric, UAQP2 și riscul de AKI

Când riscurile cunoscute de AKI nu au fost ajustate, BNP seric mai mare, UAQP2 și UAQP2 normalizat au fost asociate semnificativ cu un risc crescut de AKI (Modelul 1 din Tabelul 3). Acești biomarkeri au rămas în mod semnificativ asociați cu riscul de AKI în ciuda ajustărilor ulterioare pentru toate covariatele (Modelul 5 din Tabelul 3). Prin contrast, asocierea dintre acești trei biomarkeri și riscul rezultatului compus (stadiul 3 AKI și mortalitatea în spital) nu a fost semnificativă cu ajustarea pentru covariabile.

Tabelul 3. Asocierea BNP, UAQP2 și UAQP2/Cr cu riscul de AKI și combinația dintre AKI stadiul 3 și mortalitatea în spital

Tabelul 4. Discriminarea dintre AKI și compusul AKI stadiul 3 și mortalitatea în spital: analiza curbei caracteristice de funcționare a receptorului a biomarkerilor insuficienței cardiace și disfuncției renale.

3.4. 180-Ratele de supraviețuire zilnică ale subgrupurilor cu biomarkeri ridicate și scăzute

The optimal cutoffs of UAQP2 and normalized UAQP2 were >35.3 ng/mL and >0, respectiv, 83 fmol/mg (Tabelul 4). Cu toate acestea, indiferent dacă UAQP2 a fost normalizat sau nu, nu s-a observat nicio diferență semnificativă în ratele de supraviețuire 180-zi ale subgrupurilor ridicate față de cele scăzute (Figura 3).

Figura 3. Ratele de mortalitate cumulate în timpul 180-zi de urmărire a pacienților, cu stratificarea limitei optime pentru UAQP2 (a) și UAQP2/UCr (b). Abrevieri: UAQP2, excreția urinară a acvaporinei 2; UCr, creatinina urinara.

4. Discutie

Din cunoștințele noastre, acesta este primul studiu care evaluează nivelurile UAQP2 în AKI în rândul pacienților cu CCU cu ADHF. Indiferent dacă au fost normalizate prin UCr, nivelurile UAQP2 au fost semnificativ mai mari la cei cu AKI decât la cei fără. În plus, nivelurile UAQP2 au crescut odată cu stadiul AKI. Chiar și după ce vârsta, sexul, diabetul zaharat, hipertensiunea arterială, presiunea arterială medie, FEVS și creatinina inițială au fost ajustate, nivelul UAQP2 a fost asociat cu riscul de AKI. UAQP2 a demonstrat, de asemenea, AKI discriminatorie corectă și rezultatul compozit al AKI din stadiul 3 și al mortalității în spital. Descoperirile noastre susțin potențialul de diagnostic al UAQP2 în AKI pentru persoanele cu ADHF.

Activarea neurohormonală joacă un rol cheie în sindromul cardiorenal. Pe măsură ce insuficiența cardiacă devine mai severă, tensiunea arterială scade și perfuzia renală se înrăutățește, determinând activarea sistemului baroreceptor și respectiv renină-angiotensină-aldosteron [34]. Activarea neurohormonală agravează și mai mult funcția cardiacă deja afectată, ceea ce, la rândul său, duce la o deteriorare suplimentară a funcției organului țintă, formând un cerc vicios [35]. Printre căile complexe de activare neurohormonală, AVP joacă un rol important în insuficiența cardiacă [36]. La pacienții cu insuficiență cardiacă, scăderea volumului sanguin circulator efectiv determină, în mod paradoxal, o creștere [37,38]. În rinichi, AVP se leagă de receptorul V2, ceea ce duce la creșterea producției de adenozin monofosfat ciclic, cauzând în continuare fosforilarea AQP2 prin protein kinaza A și transportând AQP2 la membrana apicală a celulelor principale [39,40]. Retenția de apă mediată de AVP și hiponatremia diluțională sunt predominante la pacienții cu insuficiență cardiacă și după intervenții chirurgicale cardiace [41,42]. În special, nivelul UAQP2 este strâns asociat cu AQP2 în rinichi [23,24]. Descoperirile noastre sunt în concordanță cu teoriile actuale privind rolul fiziopatologic al AVP în sindromul cardiorenal și susțin valoarea diagnostică a UAQP2 pentru detectarea AKI la pacienții cu ADHF.

AKI este frecventă la persoanele cu ADHF, iar un diagnostic tradițional de AKI prin metoda creatininei este limitat de întârzierea sa de 24-72 de ore de la debut până la creștere [13]. Studiile anterioare au susținut, de asemenea, utilizarea biomarkerilor pentru a îmbunătăți diagnosticul și prognosticul AKI la populația grav bolnavă [43,44]. Clinicienii pot implementa măsuri nefroprotective pentru a îmbunătăți rezultatele pacientului dacă AKI este recunoscută precoce [6]. Deși unii experți și-au exprimat îndoielile cu privire la utilizarea biomarkerilor pentru detectarea AKI la pacienții cu ADHF din cauza inconsecvenței acestora, descoperirea actuală a creșterii UAQP2 în AKI în rândul pacienților cu insuficiență cardiacă este promițătoare datorită rolului său potențial terapeutic. În prezent, antagoniştii receptorilor V2, cum ar fi tolvaptan, sunt disponibili comercial şi sunt utilizaţi pentru pacienţii cu afecţiuni variind de la insuficienţă cardiacă refractară până la diuretice convenţionale [45]. Un studiu recent al lui Imamura et al. a propus utilizarea UAQP2 pentru predicția răspunsului la tolvaptan la pacienții cu insuficiență cardiacă decompensată [46]. Într-un canal colector relativ conservat, AVP plasmatic stimulează fosforilarea și transportul AQP2 către membrana apicală a celulelor principale, iar UAQP2 poate fi utilizat ca biomarker funcțional pentru canalul colector [46]. Prin contrast, UAQP2 este aproape nedetectabil la pacienții care nu răspund la terapia cu tolvaptan, cum ar fi pacienții cu CKD avansată sau nefropatie diabetică, posibil din cauza deteriorării funcției ductului colector [46-49]. Mai mult, un studiu recent a propus, de asemenea, modificări ale UAQP2 care ar putea fi utilizate pentru a prezice răspunsul la tolvaptan la pacienții cu boală polichistică renală autosomal dominantă [50]. Descoperirea noastră privind nivelurile crescute de UAQP2 la pacienții AKI cu ADHF poate ajuta la identificarea unui candidat fezabil pentru pacienții care răspund la terapia cu tolvaptan. În plus, profilul de siguranță al tolvaptanului a fost favorabil, iar pacienții au prezentat doar reacții adverse minore, cum ar fi sete și gură uscată [51]. Sunt necesare investigații suplimentare pentru a evalua utilizarea terapiei cu tolvaptan ghidat UAQP2-la pacienții cu ADHF cu AKI.

Creșterea UAQP2 în AKI indusă de ADHF poate să nu fie universală în toate scenariile AKI. Scăderile nivelurilor exosomale UAQP2 au fost măsurate în mai multe modele animale de AKI, inclusiv leziuni renale I/R, induse de lipopolizaharide (LPS), induse de cisplatină și de gentamicină [30–32,39,52]. Asvapromtada și colab. au raportat niveluri semnificativ scăzute de exosome UAQP2 în timpul AKI severă indusă de I/R. Traficul apic al AQP2 în celula principală scade, de asemenea, în leziunile renale induse de I/R. În plus, la șobolanii I/R AKI unilaterali, au fost raportate scăderea osmolalității urinei și creșterea volumului urinei, sugerând un defect sever de concentrație urinară [30]. În plus, în AKI indusă de LPS, expresia AQP2 este, de asemenea, scăzută în ciuda unei creșteri marcate a nivelurilor serice de AVP [53]. O explicație pentru o astfel de diferență în nivelurile UAQP2 poate fi patofiziologia variată a AKI; AKI este un sindrom cu etiologii eterogene, iar diferitele modele de AKI au mecanisme diferite de leziune renală. De exemplu, AVP joacă un rol esențial în patofiziologia AKI asociată cu ADHF, dar mult mai puțin în alte tipuri de AKI. În I/R AKI unilateral, o creștere a endotelinei-1 poate inhiba permeabilitatea apei indusă de AVP prin intermediul receptorilor de endotelină de tip B [30,54]. A fost propusă degradarea accelerată a proteinei AQP2 pentru AKI indusă de LPS [53]. O altă posibilă explicație poate fi momentul diferit al măsurării UAQP2 în raport cu evenimentul de debut. Am măsurat UAQP2 când pacienții au fost internați în CCU, în timp ce nivelurile scăzute de UAQP2 pot fi observate în ziua 7 într-un model de șobolan I/R bilateral. Măsurarea secvențială a UAQP2 la pacienții cu ADHF poate oferi mai multe informații. Spre deosebire de studiile anterioare, care au măsurat UAQP2 exosomal, am analizat UAQP2 total în acest studiu. AQP2 există atât în ​​formă solubilă, cât și în formă legată de membrană în urină, iar UAQP2 este localizat predominant în exozomul cu densitate scăzută [55]. UAQP2 în exozom este astfel proporțional cu nivelurile UAQP2 în ansamblu [20,55]. Similar cu UAQP2 solubil, nivelul UAQP2 exosomal este corelat cu nivelul AQP2 renal [56]. ELISA a fost utilizat în studiul nostru pentru a cuantifica UAQP2, care măsoară atât formele exosomale, cât și cele solubile ale UAQP2 cu performanță bună [57]. Deși măsurarea exosomală UAQP2 poate fi un candidat bun, metoda optimă pentru izolarea exozomilor este încă dezbătută [58]. Sunt necesare studii suplimentare.

Studiul nostru are mai multe limitări. În primul rând, am măsurat UAQP2 o singură dată pentru a prezice AKI la pacienții cu ADHF. Măsurarea secvenţială a biomarkerilor poate reflecta mai bine leziunea renală şi poate îmbunătăţi puterea predictivă. În plus, nivelurile plasmatice de AVP nu au fost disponibile în studiul nostru. În al doilea rând, atât rolurile, cât și expresia UAQP2 în AKI cu ADHF necesită investigații suplimentare. Mecanismul secreției urinare a AQP2 este încă puțin înțeles. Modelarea suplimentară a animalelor poate ajuta la extrapolarea mecanismului exact și a aplicațiilor UAQP2 în ADHF cu AKI. În al treilea rând, exozomii urinari nu au fost evaluați în studiul nostru din cauza limitărilor tehnice. În cele din urmă, sunt justificate studii prospective suplimentare pentru a explora utilizarea UAQP2 pentru AKI, având în vedere dimensiunea mică a eșantionului și designul observațional al studiului nostru.

5. Concluzii

În rezumat, UAQP2 demonstrează o putere discriminativă acceptabilă pentru detectarea precoce a AKI la pacienții cu ADHF, precum și BNP seric. În plus, combinația celor doi markeri poate servi ca un biomarker nou, neinvaziv pentru a diferenția AKI. Combinația a avut cel mai mare AUROC; astfel, are potențialul de identificare precoce a AKI. Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua relația dintre nivelurile UAQP2 și răspunsul la tolvaptan în AKI pentru pacienții cu ADHF.

Contribuții autor: Conceptualizare, C.-HC și Y.-CC; metodologie, C.-HC și Y.-CC; software, M.-JC; validare, GK și C.-CL; analiza formală, M.-JC, GK și C.-CL; investigație, P.-CF și C.-HC; resurse, M.-JC, C.-HC și Y.-CC; curatarea datelor, M.-JC; redactare-întocmire proiect original, M.-JC; scriere-revizuire și editare, M.-JC și C.-HC; vizualizare, C.-HC; supraveghere, C.-HC; administrare proiect, C.-HC; achiziție de finanțare, C.-HC și M.-JC Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: acest studiu a fost susținut de granturi de la Ministerul Științei și Tehnologiei și Programul de cercetare a Spitalului Memorial Chang Gung (NSC 103-2314-B-182A-040, 103-2314-B{ {4}}A-018- MY3, CORPG3J0591 și CORPG5H0081).

Declarația Comitetului de evaluare instituțională: Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de Consiliul de examinare instituțional al Spitalului Memorial Chang Gung. (nr. 201401993B0, aprobat la 6 februarie 2017).

Declarație de consimțământ informat: a fost obținut consimțământul informat de la toți subiecții implicați în studiu.

Declarația privind disponibilitatea datelor: Datele prezentate în acest studiu sunt disponibile la cerere de la autorul corespunzător. Datele nu sunt disponibile public din cauza restricțiilor de confidențialitate/etice.

Mulțumiri: Autorii le mulțumesc lui Alfred Hsing-Fen Lin și Ben Yu-Lin Chou pentru asistența acordată în analiza statistică.

Conflicte de interese: Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Ronco, C.; Haapio, M.; Casa, AA; Anavekar, N.; Bellomo, R. Sindromul cardiorenal. J. Am. col. Cardiol. 2008, 52, 1527–1539. [CrossRef] [PubMed]

2. Bagshaw, SM; Cruz, DN Epidemiologia sindroamelor cardiorenale. Contrib. Nefrol. 2010, 165, 68–82. [CrossRef] [PubMed]

3. Heywood, JT; Fonarow, GC; Costanzo, MR; Mathur, VS; Wigneswaran, JR; Wynne, J.; Comitetul, anchetatori ASA. Prevalența ridicată a disfuncției renale și impactul acesteia asupra rezultatului la 118.465 de pacienți internați cu insuficiență cardiacă acută decompensată: un raport din baza de date ADHERE. J. Card. Eșuează. 2007, 13, 422–430. [CrossRef] [PubMed]

4. Doshi, R.; Dhawan, T.; Rendon, C.; Rodriguez, MA; Al-Khafaji, JF; Taha, M.; Câștigă, TT; Gullapalli, N. Incidența și implicațiile leziunii renale acute la pacienții internați cu insuficiență cardiacă acută decompensată. Intern. Emerg. Med. 2020, 15, 421–428. [CrossRef] [PubMed]

5. Ostermann, M.; Zarbock, A.; Goldstein, S.; Kashani, K.; Macedo, E.; Murugan, R.; Bell, M.; Forni, L.; Guzzi, L.; Joannidis, M.; et al. Recomandări privind biomarkerii de leziune renală acută de la Conferința de consens a inițiativei de calitate a bolii acute: o declarație de consens. JAMA Netw. Deschis 2020, 3, e2019209. [CrossRef]

6. Mehta, RL; McDonald, B.; Gabbai, F.; Pahl, M.; Farkas, A.; Pascual, MT; Zhuang, S.; Kaplan, RM; Chertow, GM Consultație de nefrologie în insuficiența renală acută: contează momentul? A.m. J. Med. 2002, 113, 456–461. [CrossRef]

7. Guerchicoff, A.; Stone, GW; Mehran, R.; Xu, K.; Nichols, D.; Claessen, BE; Guagliumi, G.; Witzenbichler, B.; Henriques, JP; Dangas, GD Analiza biomarkerilor pentru riscul de leziune renală acută după angioplastia primară pentru infarctul miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: Rezultatele studiului HORIZONS-AMI. Cateter. Cardiovasc. Interv. 2015, 85, 335–342. [CrossRef]

8. Ventilator, PC; Chang, CH; Chen, YC Biomarkeri pentru sindromul cardiorenal acut. Nefrologie 2018, 23 (Suppl. S4), 68–71. [CrossRef]

9. Maisel, AS; Mueller, C.; Fitzgerald, R.; Brikhan, R.; Hiestand, BC; Iqbal, N.; Clopton, P.; van Veldhuisen, DJ Utilitatea prognostică a lipocalinei asociate cu gelatinaza neutrofilelor plasmatice la pacienții cu insuficiență cardiacă acută: Evaluarea NGAL împreună cu peptida NaTriuretic de tip B în studiul GALLANT. EURO. J. Insuficiență cardiacă. 2011, 13, 846–851. [CrossRef]

10. Yang, CH; Chang, CH; Chen, TH; Ventilator, PC; Chang, SW; Chen, CC; Chu, PH; Chen, YT; Yang, HY; Yang, CW; et al. Combinația de biomarkeri urinari îmbunătățește detectarea precoce a leziunii renale acute la pacienții cu insuficiență cardiacă. Circ. J. 2016, 80, 1017–1023. [CrossRef]