TMA asociată sarcinii la o pacientă de 13-ani tratată cu succes cu eculizumab: raport de caz
Jul 04, 2024
Curs spital de pediatrie
La sosire, pacientul avea hipertensiune arterială și insuficiență respiratorie care necesită BiPAP. Din cauza supraîncărcării cu fluide, ea a început pe aqua pheresis pentruultrafiltrare continuă. Șapte litri de volum au fost îndepărtați în următoarele 48 de ore (Fig. 1 suplimentară), cu îmbunătățire a ei.tensiunea arterială. Odată stabilizată, ea a suferit obiopsie de rinichiîn ziua 10 postpartum, care a dezvăluitmicroangiopatie trombotică(TMA), vezi Fig. 1. Histologia a evidențiat trombi și hemoragie arteriolară în glomeruli, unele cu necroză completă, iar arterele mici aratănecroza fibrinoidăși umflarea endoteliului, fără leziuni remarcate aletubii renalisau interstitiu. O analiză suplimentară a demonstrat activitatea ADAMTS13 normală (67%) și evaluarea normală a complementului, inclusiv sC5B9 (237ng/mL; normal<244ng/mL), C3 (115mg/dL; normal 71–150mg/ dL), C4 (30.2mg/dL; normal 15.7–47.0mg/dL), and CH50 (272units; normal 101–300units) values, normal factor H and I levels, and absence of Factor H autoanti bodies. Hemolysis labs showed elevated LDH at 1751U/L and low haptoglobin at <8mg/dL (See Fig. 2). Shiga toxin testing was not performed due toabsența diareei.
Ierburi NOI PENTRUBOALA CRONICA DE RINCHI
Enzimele hepatice au fost liniştitoare, cu ALT normal la 14 unităţi/L. Pacienta a fost începută cu blocarea complementului cu eculizumab imediat după rezultatele biopsiei (ziua 11 post-partum) după ce a primit imunizarea meningococică (vezi Fig. 2 suplimentară). Profilaxia cu penicilină a fost inițiată și continuată pe durata tratamentului cu eculizumab.
Datorită îmbunătățirii stării de volum, a stării respiratorii și a parametrilor hematologici, ea a trecut rapid de la terapia de substituție renală continuă la iHD (vezi Fig. 1 suplimentară). La scurt timp după inițierea eculizumabului, hemoliza ei sa îmbunătățit (vezi Fig. 2). Greutatea ei uscată estimată a fost în cele din urmă stabilită la 62,5 kg (vezi
Fig. 1 A H&E, mărire de 400x. Sunt prezenți trei glomeruli, un glomerul (săgeată) indicând o leziune necrotică completă și alții prezentând trombi și hemoragie arteriolară. B H&E, mărire de 400x. Arterele mici prezintă necroză fibrinoidă și tumefiere endotelială. C Tricrom, mărire de 400x – Tricromul evidențiază o parte din trombii de fibrină din ansele capilare glomerulare. Microscopia electronică arată o îngustare a lumenului capilar glomerular cu ridicarea endoteliului plin și reactiv departe de membrana bazală și a materialului amorf dintre endoteliu și BM.
Suplimentar Fig. 1). Ea a primit eculizumab 900 mg la fiecare 72 de ore pentru patru doze. Eficacitatea eculizumabului a fost evaluată prin evaluarea de laborator a CH50 (obiectiv<14U), ecuomalizumab drug levels (goal >99 mcg/mL), sC5b9 (ng/ml), precum și markeri ca hemoliză (inclusiv hemoglobina și LDH, Fig. 2). La externare, a fost trecută la o doză de întreținere de 1200 mg eculizumab în fiecare săptămână. Ea făcea dializă 3 zile pe săptămână și a început să producă urină.
Urmărirea pacientului
Funcția renalăiar producția de urină a continuat să se îmbunătățească în ambulatoriu. Nivelurile de CH50 și nivelurile de eculizumab au rămas terapeutice (eculizumab 277 mcg/mL, CH50 12U, Fig. 2 suplimentară). Frecvența dozării eculizumabului a putut fi distanțată, inițial la fiecare 2 săptămâni, urmată de la fiecare 4 săptămâni la 6 luni după prezentarea bolii, cu stabilitate în laboratoarele de hemoliză (vezi Fig. 2). La 6 săptămâni de la prezentare, ea producea 2 l de urină pe zi și hemodializa a fost întreruptă. Cr-ul ei seric s-a stabilizat la 1,3–1,5 mg/dL (vezi Fig. 3 suplimentară) cu o rată estimată de filtrare glomerulară (GFR) de 53 ml/min/1,73 m2 și toate suplimentele/terapiile pentru boala cronică de rinichi au fost întrerupte. Ea a rămas doar cu terapie antihipertensivă, inclusiv un inhibitor ECA pentru proteinurie persistentă (care a fost inițiată odată ce pacienta a inițiat un agent contraceptiv cu acțiune prelungită). Eculizumab a fost întrerupt la 12 luni, moment în care markerii ei de hemoliză (LDH, hapto globină) erau normali, cu trombocite stabile și hemoglobină (vezi Fig. 2). Panoul de testare genetică complementară a 10 gene asociate cu aHUS (C3, CFB, CFH, CFHR1, CFHR3, CFHR5, CFI, DGKE, MCP, THBD) nu a arătat nicio variantă de semnificație clinică.
Discuții și concluzii
The diagnosis of pregnancy-associated TMA can be difficult, as preeclampsia, HELLP syndrome and pregnancy-associated HUS have overlapping features. However, these diagnoses are a spectrum of TMA. Pregnancy-related acute kidney injury (PR-AKI) has seen a rising incidence in the United States in the past decade, from 2.3 to 4.5 per 10,000 deliveries, with hypertensive disorders of pregnancy, such as preeclampsia, being a common cause of PR-AKI [1–3]. The incidence of pregnancy-associated TMA is rare, estimated at 1 in 25,000 pregnancies. Pregnancy-associated TMA is defined by the occurrence of fibrin and/ or platelet thrombi in the microvasculature, leading to mechanical hemolysis and thrombocytopenia during pregnancy or postpartum, not resolved by delivery. The only treatment for pre-eclampsia and HELLP syndrome is delivery, with resolution of the associated pre-eclampsia and HELLP syndrome symptoms typically seen within 72 hours of delivery [4–6]. Pregnancy-associated HUS in pregnancy is associated with dysregulation of the alternative complement pathway and is often a diagnosis of exclusion [4, 5]. Pregnancy-associated HUS primarily occurs postpartum in three-fourths of cases, and the combination of LDH>600 U/L cu Cr > 1,9 mg/dL este asociat cu diferențierea HUS asociat sarcinii de HELLP în perioada postpartum [4–7]. Pacienta noastră se încadrează în această descriere, cu debut post-partum, LDH și Cr crescute, precum și prezentarea patologică a fibrinei și trombilor plachetari în microvasculatură. De asemenea, susțin diagnosticul hemoliza persistentă cu insuficiență renală progresivă și hipertensiune arterială (care a persistat peste 72 de ore postpartum), precum și excluderea TTP.
TMA este neobișnuită în rândul pacienților care prezintă hipertensiune malignă cauzată de alte boli decât HUS asociate sarcinii, făcând hipertensiunea malignă o cauză improbabilă a bolii pacientului [8].
Factorii de risc pentru P-HUS implică dereglarea sistemului complement, preeclampsia, hemoragia postpartum, desprinderea placentară, nuliparitatea și antecedentele personale sau familiale de HUS atipic [1]. O mare parte dintre pacientele cu SHU asociat sarcinii pot avea AKI severă care necesită dializă; Complicațiile pe termen lung pot include boala renală cronică versus insuficiență renală care trebuie tratată fie cu terapie cronică de dializă și/sau cu un eventual transplant de rinichi [1, 2, 5, 6]. Din punct de vedere istoric, tratamentul pentru HUS asociat sarcinii a inclus schimbul de plasmă, cu o rată de răspuns de aproximativ 50% [5]. În era blocării complementului cu medicamente precum eculizumab, rezultatele s-au îmbunătățit considerabil [9]. Nu au fost efectuate studii clinice controlate; cu toate acestea, se estimează că aproape 90% dintre pacienți obțin remisie hematologică și renală. Rezultatele pe termen lung și durata tratamentului rămân neclare, iar o sarcină repetată ar necesita o evaluare multidisciplinară, deoarece ar fi un risc ridicat atât pentru mamă, cât și pentru copil [5]. Un studiu recent al lui Rondeau et al [10] a evaluat 44 de sarcini la 41 de paciente cu un diagnostic anterior de SHUa, dintre care 24 de sarcini au fost expuse la eculizumab. Au existat patru paciente care au raportat fiecare 1 eveniment TMA în timpul sarcinii, doar 1 primind eculizumab înainte de evenimentul TMA. Pacienții ulterioare au continuat să primească eculizumab, dintre care doi au continuat să nască copii sănătoși.
Abrevieri TMA: Microangiopatie trombotică;CKD: Boală cronică de rinichi; AKI: Leziune renală acută; PR-AKI: Leziune renală acută legată de sarcină; CR: creatinina; HELLP: hemoliză, enzime hepatice crescute, trombocite scăzute; iHD: hemodializă intermitentă; GFR: rata de filtrare glomerulară; HUS: Sindrom hemolitic uremic; MICU: Unitatea de Terapie Intensivă Medicală.
Informații suplimentare
Versiunea online conține materiale suplimentare disponibile la https://doi. org/10.1186/s12882-022-02766-a. Fișier suplimentar 1: Figura suplimentară 1. Greutate peste admitere. Săgețile verzi reprezintă inițierea HD, fiecare punct reprezentând greutatea post-tratament. Linia roșie reprezintă timpul în acvafereză. Linia violetă reprezintă timpul pe CRRT. După trecerea CRRT înapoi la HD, ultimul tratament HD al pacientului este marcat de săgeata portocalie. Fișier suplimentar 2: Figura suplimentară 2. Punctele albastre reprezintă nivelurile de eculizumab ale pacientului pe parcursul cursului bolii. Linia albastră întreruptă reprezintă nivelul țintă de eculizumab (99 mcg/mL). Punctele verzi reprezintă nivelul CH50 al pacientului pe parcursul cursului bolii, cu o linie verde întreruptă reprezentând obiectivul suprimarii CH50 (12 U). Punctele roșii/albastre reprezintă nivelurile sC5b9 ale pacientului de-a lungul cursului, cu linia roșie punctată reprezentând nivelul obiectivului (244 ng/mL). Săgeata neagră reprezintă prima și ultima doză de eculizumab. Fișier suplimentar 3: Figura suplimentară 3. Creatinina serică în cursul clinic. Săgeata verde reprezintă inițierea HD și tratamentul final. Mulțumiri Autorii doresc să mulțumească lui Katherine VandenHeuval, MD, pentru asistența ei cu imaginile biopsiei de rinichi. Contribuțiile autorilor EC, DC, VT și EE au contribuit la conceperea și proiectarea studiului. Pregătirea materialelor, colectarea datelor și analiza au fost efectuate de EC. Prima schiță a manuscrisului a fost scrisă de EC și DC, VT și EE au comentat versiunile anterioare ale manuscrisului. EC, DC, VT și EE au citit și au aprobat manuscrisul final. Finanțarea nu este aplicabilă. Disponibilitatea datelor și materialelor Nu se aplică.
