Proteina prionică: molecula multor forme și fețe Partea 3

Pe baza domeniilor de legare a oligomerilor determinate, cercetătorii au proiectat strategii potențiale de tratament pentru AD bazate pe peptide sintetice [204,223] și compuși funcționali de legare la oligomeri A [149].

Faceți clic pe cunoașteți modalități de îmbunătățire a funcției creierului

În ultimii ani, tot mai multe studii au arătat că există o legătură strânsă între legarea oligomerului și memorie. Deci, ce este legarea oligomerului? Oligomerii pot fi înțeleși ca structuri polimerice formate prin combinarea unui număr mic de molecule monomerice, care sunt observate în mod obișnuit în procesul de finalizare a diferitelor activități de viață în organisme. Legarea oligomerului se referă la fenomenul de legare dintre aceste molecule. Această formă de legare include nu numai factori fizici, cum ar fi legăturile chimice și efectele electrostatice, ci și aranjamentele spațiale dintre molecule și interacțiunile dintre monomeri.

Studiile au arătat că relația dintre legarea oligomerului și memorie este foarte strânsă. Cercetătorii au descoperit că atunci când oamenii tocmai au învățat o nouă cunoaștere sau abilitate, această cunoaștere există adesea doar în memoria pe termen scurt a creierului și este ușor de uitat. Cu toate acestea, în timp, aceste cunoștințe vor fi transferate din memoria pe termen scurt în memoria pe termen lung, astfel încât să fie mai ferm stocate în creierul uman. În acest proces, legarea oligomerului joacă un rol vital.

Mai exact, legarea de oligomeri ajută la întărirea asocierii și memoriei noilor cunoștințe și abilități în creier printr-o serie de procese complexe, inclusiv îmbunătățirea eliberării neurotransmițătorilor, îmbunătățirea stabilității membranelor neuronale și îmbunătățirea conexiunii dintre neuroni. În același timp, poate inhiba și pierderea memoriei pe termen scurt, asigurând astfel memoria pe termen lung a cunoștințelor și abilităților.

Prin urmare, putem concluziona că legarea de oligomeri poate promova și întări memoria umană, poate ajuta la formarea și învățarea de noi cunoștințe și abilități și poate ajuta la prevenirea dispariției și scăderii treptate a memoriei. Pentru a ne proteja sănătatea creierului, trebuie să facem exerciții și practici mai benefice, cum ar fi învățarea de noi abilități, ascultarea muzicii și fitness, pentru a promova legarea oligomerilor și pentru a întări memoria creierului. În acest fel, creierul nostru poate fi mai sănătos și mai puternic, plin de energie și vitalitate. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea reacțiilor oxidative și inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemul nervos. În plus, Cistanche poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a capacității de învățare și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, apariția disfuncțiilor cognitive și a bolilor neurodegenerative.

S-a demonstrat că peptidele sintetice proiectate reduc rata inițială de fibrilizare A, inhibă calea de agregare a lui A prin reducerea captării oligomerului A și protejează neuronii hipocampali cultivați de retragerea indusă de oligomeri a nevritelor și pierderea integrității membranei celulare [204], în timp ce D. -peptidul RD2D3 are succes în interferarea cu ansamblul oligomerului PrPC-A și a fost propus ca agent terapeutic promițător în AD [223].

7. Concluzii

Studiile revizuite susțin faptul că proteina prionică și/sau fragmentele de proteină prionică sunt implicate în homeostazia mielinei, ischemie și neurodegenerare, unde pot avea roluri diferite (Figura 2).

Conform informațiilor actuale, PrP ancorat și/sau fragmente eliberate (N1, PrP shed) interacționează cu Adgrg6 pentru a regla homeostazia mielinei nervului periferic.

Deși au existat încercări de a conecta PrP la alte procese mediate{0}}Adgrg, nu a fost percepută nicio implicare directă. În accidente vasculare cerebrale, expresia PrP este reglată.

PrP ancorat participă la mediarea căilor de semnalizare prin proteinele receptorului transmembranar și citosolic. Deși sunt necesare studii suplimentare, formele eliberate pot juca roluri decisive în neuroprotecție și regenerare, inclusiv în reglarea interacțiunilor dintre microglia și celulele creierului și promovarea neurogenezei.

EV-urile și SUV-urile foarte îmbogățite în fragmente PrP pot fi mecanisme importante de livrare în neuroprotecție și neurodegenerare; sunt necesare studii suplimentare pentru a le dovedi rolurile.

În bolile neurodegenerative, PrP ancorat acționează ca un receptor pentru oligomerii A, oligomerii -sin și agregatele tau și poate media citotoxicitatea indusă de oligomeri. Punctul de interacțiune dintre oligomer și PrP poate fi un loc atractiv pentru dezvoltarea medicamentelor, dar terapia poate include și reglarea altor parteneri implicați în acest proces.

Argumentând rolul lor protector, fragmentele PrP eliberate pot lega oligomerii toxici și pot permite epuizarea acestora. Sprijinind acest rol, s-a demonstrat că shed PrP leagă oligomerii PrPSc și A în plăcile de amiloid, care pot fi mai puțin toxice decât oligomerii.

În concluzie, multe indicii sugerează că proteinele prionice și fragmentele de proteine ​​​​prionice pot avea roluri multiple (uneori chiar împletite) în accidente vasculare cerebrale și neurodegenerare. Pentru a elucida, fără îndoială, rolul (rolurile) lor în aceste procese, sunt necesare studii suplimentare în aceste domenii.

Figura 2. Proteine, căi de semnalizare și interacțiuni care pot fi afectate de PrP și/sau PrPfragments. Această schemă prezintă diverse proteine, căi de semnalizare și interacțiuni care presupun că implică PrP și/sau fragmentele sale.

În accidentul vascular cerebral ischemic, speciile PrP s-au dovedit a fi implicate în modularea neuroprotecției, excesirii neuriților, neurogenezei și angiogenezei. În bolile neurodegenerative, fragmentele de PrP eliberate pot acționa protector, în timp ce PrP ancorat reglează toxicitatea indusă de oligomeri.

PrP și derivații săi sunt, de asemenea, implicați în homeostaza de mielinizare indusă de Adgrg6-(portocaliu) și pot fi implicați în comunicarea și diferențierea microgliei, precum și în reglarea comunicării intercelulare prin EV-uri și SUV-uri etc.

Câteva dintre interacțiunile propuse sunt reglementate de o interacțiune directă cu speciile PrP, în timp ce altele sunt reglementate indirect. Căile și interacțiunile de protecție sunt colorate în albastru, în timp ce culoarea verde prezintă rezultate dăunătoare.

Contribuții ale autorului: VK a conceptualizat domeniul de aplicare a manuscrisului și a scris prima schiță; VCŠ. ˇa conceptualizat domeniul de aplicare a manuscrisului și a revizuit critic manuscrisul. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: lucrarea a fost finanțată de Agenția de Cercetare Slovenă (grant ARRS numărul P4-0176).

Conflicte de interese: Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Scheckel, C.; Aguzzi, A. Prioni, crinoizi și tulburări de pliere greșită a proteinelor. Nat. Pr. Genet. 2018, 19, 405–418. [CrossRef][PubMed]

2. O'Carroll, A.; Coyle, J.; Gambin, Y. Prioni și ansambluri asemănătoare prionilor în neurodegenerare și imunitate: apariția mecanismelor universale în sănătate și boală. Semin. Cell Dev. Biol. 2020, 99, 115–130. [CrossRef] [PubMed]

3. Ritchie, DL; Barria, MA Bolile prionice: un agent transmisibil unic sau un model pentru bolile neurodegenerative? Biomolecules2021, 11, 207. [CrossRef] [PubMed]

4. Herms, J.; Tings, T.; Gall, S.; Madlung, A.; Giese, A.; Siebert, H.; Schurmann, P.; Windl, O.; Brose, N.; Kretzschmar, H. Evidența locației presinaptice și a funcției proteinei prionice. J. Neurosci. 1999, 19, 8866–8875. [CrossRef]

5. Bendheim, PE; Brown, HR; Rudelli, RD; Scala, LJ; Goller, NL; Wen, GY Distribuție tisulară aproape omniprezentă a proteinei precursoare a agentului scrapie. Neurologie 1992, 42, 149. [CrossRef]

6. Wulf, M.-A.; Senatore, A.; Aguzzi, A. Funcția biologică a proteinei prionice celulare: o actualizare. BMC Biol. 2017, 15, 34.[CrossRef]

7. Kuffer, A.; Lakkaraju, AK; Mogha, A.; Petersen, SC; Airich, K.; Doucerain, C.; Marpakwar, R.; Bakirci, P.; Senatore, A.; Monnard, A.; et al. Proteina prion este un ligand agonist al receptorului Adgrg6 cuplat cu proteina G. Natura 2016, 536, 464–468. [CrossRef]

8. Carulla, P.; Bribián, A.; Rangel, A.; Gavín, R.; Ferrer, I.; Caelles, C. Rolul neuroprotector al PrPC împotriva crizelor epileptice induse de kainat și a morții celulare depinde de modularea activării JNK3 prin legarea GluR6/7–PSD-95. Mol. Biol. Cell 2011, 22,3041–3054. [CrossRef]

9. Carulla, P.; Llorens, F.; Matamoros-Angles, A.; Aguilar-Calvo, P.; Espinosa, JC; Gavín, R. Implicarea PrPC în dexcitotoxicitatea indusă de kainat în mai multe tulpini de șoarece. Sci. Rep. 2015, 5, srep11971. [CrossRef]

10. Collins, S.; McLean, CA; Masters, sindromul CL Gerstmann-Sträussler-Scheinker, insomnie familială fatală și kuru: o revizuire a acestor encefalopatii spongiforme transmisibile umane mai puțin frecvente. J. Clin. Neurosci. 2001, 8, 387–397. [CrossRef]

11. Dibner, C.; Schibler, U.; Albrecht, U. Sistemul de cronometrare circadiană a mamiferelor: organizarea și coordonarea ceasurilor centrale și periferice. Annu. Rev. Physiol. 2010, 72, 517–549. [CrossRef] [PubMed]

12. Cingaram, PKR; Nyeste, A.; Dondapati, DT; Fodor, E.; Welker, E. Proteina prionică nu conferă rezistență celulelor Zpl derivate din hipocamp împotriva efectelor toxice ale Cu2+, Mn2+, Zn{2+ și Co{2+ care nu sprijină un general Rol protector pentru toxicitatea indusă de metale în tranziție PrP. PLoS ONE 2015, 10, e0139219. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com