Promovarea dezvoltării sănătoase a sugarilor prematuri în numele neuroștiinței dezvoltării: dincolo de suportul vital avansat și neuroprotecția

pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com

Osuke Iwata a,b,*, Sachiko Iwata a, Yung-Chieh Lin a,c,Shin Kato a, Yuko Mizutani a, Tadashi Hisano a,Masahiro Kinoshita c, Satoko Fukaya a, Koya Kawase a,Shinji Saitoh a

un Departament de Pediatrie și Neonatologie, Școala Absolventă de Științe Medicale a Universității Nagoya, Nagoya, 467-8601, Japonia

b Departamentul de Pediatrie și Sănătatea Copilului, Școala de Medicină a Universității Kurume, Fukuoka, 830- 0011, Japonia

c Departamentul de Pediatrie, Spitalul Universitar Național Cheng Kung, Colegiul de Medicină, Universitatea Națională Cheng-Kung, Tainan, 70403, Taiwan

Primit 3 octombrie 2020; acceptat 30 octombrie 2020

Disponibil online pe 5 decembrie 2020

Apasa pePudra de Cistanche beneficii pentru sănătate pentru neuroprotecție

În ciuda oportunităților crescute de supraviețuire pentru copiii extrem de prematuri, rezultatele lor cognitive pe termen lung rămân slabe, cu o incidență crescută a deficiențelor cognitive în copilărie și oportunități reduse de a urma studii superioare la vârsta adultă tânără în comparație cu colegii lor născuți la termen. Având în vedere că o parte considerabilă a sugarilor prematuri dezvoltă tulburări cognitive chiar și fără evenimente sentinelă aparente la naștere și leziuni cerebrale la RMN evaluate la vârsta echivalentă la termen, strategiile viitoare de îmbunătățire a rezultatului ar putea trebui să abordeze disfuncția cerebrală, care nu poate fi explicată prin înțelegerea clasică a cascadei leziunilor declanșate de hipoxie-ischemie în preajma nașterii. Îngrijirea dezvoltării a fost propusă pentru a minimiza tulburările de neurodezvoltare legate de nașterea prematură. Cu toate acestea, modurile considerabile de îngrijire, setările de mediu și procedurile oferite de îngrijirea dezvoltării stilului actual par să ofere puține beneficii pentru dezvoltarea sănătoasă a sugarilor. Deși este evident că susținerea vieții avansate șineuroprotectortratamentele nu compensează cu mult povara nașterii premature, cercetătorii trebuie să depună eforturi suplimentare pentru a umple golul de cunoștințe în funcția cerebrală a fetușilor și a nou-născuților înainte de

1. Ce lasă în urmă tehnicile moderne de susținere a vieții și tratamentele neuroprotectoare

Potrivit unui studiu din registrul național al centrelor terțiare de terapie intensivă neonatală din Japonia, într-o perioadă cuprinsă între 2003 și 2007, 41,6% dintre copiii extrem de prematuri născuți la vârsta gestațională de 22 și 23 de săptămâni au fost externați la domiciliu, ceea ce s-a îmbunătățit până la 67,8 la sută în perioada dintre 2008 și 2012.1 Spre deosebire de creșterea sur-

oportunități de viață pentru acești sugari vulnerabili, rezultatele lor de dezvoltare neurologică sunt în general slabe, cu 36,5% dintre supraviețuitori dezvoltând de la moderat până la sever.neuro- tulburări de dezvoltare pentru perioada dintre 2003 și 2007, care au rămas neschimbate la 34,9 la sută pentru perioada dintre 2008 și 2012.1 Studiile de urmărire pe termen lung ale sugarilor cu greutate foarte mică la naștere au demonstrat oportunități semnificativ mai reduse ale acestor sugari de a urma studii superioare la tineri. vârsta adultă decât semenii lor cu greutate normală la naștere2, evidențiind prezența unui decalaj uriaș între supraviețuire și rezultatele funcționale pe termen lung ale sugarilor prematuri.

2. Leziuni cerebrale subtile și tulburări cognitive

Studiile imagistice din deceniile anterioare au explorat evenimentele din amonte și condițiile clinice responsabile pentru tulburările de dezvoltare neurologică ale sugarilor prematuri folosind ecografie și imagistica prin rezonanță magnetică (IRM). - rage şi leucomalacie periventriculară, şineuro- rezultate de dezvoltare. Cu toate acestea, pe lângă săracineurorezultate de dezvoltare raportate la sugarii foarte prematuri,4e6 studii recente au sugerat că chiar și prematurii târzii (născuți între 34 și 36 de săptămâni de gestație) care dezvoltă rareori leziuni cerebrale distructive prezintă un risc crescut de a dezvolta disfuncții cognitive superioare, cum ar fi tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție, autismul. tulburări de spectru și dificultăți de învățare.7 Aceste constatări sugerează că disfuncția cognitivă legată de nașterea prematură este un continuum de la leziuni cerebrale severe la sugarii extrem de prematuri la leziuni mai subtile la prematurii târziu. Într-adevăr, intensitatea subtilă, dar anormală a semnalului la nivelul capului, RMN-ul a fost legată de rezultate adverse asupra dezvoltării neurologice ale sugarilor prematuri la copilăria mică și la vârsta școlară; scale de evaluare RMN compozite, care au încorporat aceste constatări calitative subtile, au fost acum stabilite ca un instrument standard pentru estimarea rezultatelor cognitive ale sugarilor prematuri.8,9 Pentru îmbunătățirea în continuare a rezultatelor cognitive ale sugarilor prematuri, ar putea fi necesar să se concentreze investigațiile clinice. să fie direcționată de la prevenirea leziunilor cerebrale distructive către cea a leziunilor cerebrale relativ mai subtile.

3. Disfuncție cerebrală fără leziune: ceea ce nu poate fi explicat prin cascada de leziuni clasice

După cum s-a descris mai sus, leziunile și disfuncțiile cerebrale sunt susceptibile să se dezvolte chiar și în absența evenimentelor santinelă. În concordanță cu această ipoteză, un mare studiu prospectiv de cohortă, realizat în Regatul Unit, a demonstrat că nou-născuții care au necesitat o anumită formă de resuscitare, dar nu au fost internați în centrele de terapie intensivă neonatală, prezentau un risc crescut de a dezvolta tulburări cognitive la vârsta de 8 ani. Odds ratio, 1,65; 95% interval de încredere, 1,13e2,43).10 Studiile mai recente au sugerat în continuare importanța luării în considerare a altor variabile independente decât cauzele „clasice” ale leziunilor și disfuncției cerebrale. Kim și colegii au investigat relația dintre vârsta gestațională la naștere și rezultatele școlare la matematică și lectură la vârsta de 8 ani și au descoperit că o vârstă gestațională mai mare a fost asociată în mod constant cu o performanță mai mare în intervalul 36-41 săptămâni.10 Studiul clinic la 189 de sugari prematuri și prematuri a sugerat că, într-o parte considerabilă a regiunilor creierului, inclusiv corpul calos și cerebel, dimensiunea regională a creierului evaluată prin RMN a fost determinată în principal de vârsta gestațională la naștere, mai degrabă decât de vârsta postconcepțională la Scanările RMN și starea nutrițională după naștere, sugerând că creșterea creierului după nașterea prematură a fost considerabil restrânsă sau chiar a devenit neglijabilă în comparație cu cea in utero.11 Având în vedere că această tendință a fost observată în mod constant pentru sugarii extrem de prematuri și sugarii relativ mai maturi, influența creșterii. poate fi necesar să se ia în considerare restrângerea creierului regional pentru un spectru larg de prematuri.

Pe lângă suportul trofic pentru creșterea cerebrală, durerea și stresul au fost din ce în ce mai recunoscute ca o altă variabilă potențială independentă a structurii cerebrale modificate și a rezultatelor cognitive ale sugarilor prematuri. Miller și colegii săi au raportat că sugarii prematuri care au suferit proceduri relativ mai dureroase aveau o microstructură a substanței albe mai puțin complexă în comparație cu semenii lor, atunci când creierul lor a fost evaluat folosind imagistica tensorului de difuzie.12,13 Aceste studii au evidențiat că regimul terapeutic vizează pur și simplu reducerea hipoxiei. - ischemia și alte evenimente stresante pot să nu fie suficiente pentru a ameliora tulburările cognitive ale sugarilor prematuri. Poate fi necesară o atenție sporită pentru a încorpora noi variabile independente aleneurodezvoltaredeficiențe, cum ar fi malnutriția, durerea și stresul, mediul și ritmurile circadiene.

4. Strategia actuală de promovare a dezvoltării neurologice la prematuri

Pentru a îmbunătăți rezultatul nou-născuților cu risc ridicat, un set de practici de îngrijire clinică sau îngrijire pentru dezvoltare au fost propuse din anii 1990.14 În timpul fazei preliminare a îngrijirii dezvoltării, clinicienii au încercat să furnizeze nou-născuți spitalizați la terapia intensivă neonatală. centre de îngrijire cu un mediu care imita condițiile intrauterine.15,16 În uter, oxigenul și alte substraturi energetice sunt furnizate prin placentă.17 Cu toate acestea, fetușilor umani li se permite să utilizeze doar o cantitate limitată de oxigen, deoarece oxigenul parțial tensiunea sângelui arterial fetal rămâne în mod obișnuit la mai puțin de 25 mmHg.18 Ar fi relevant ca funcția cerebrală fetală să fie atenuată pentru a se potrivi cu aportul de oxigen extrem de scăzut, al cărui nivel este chiar mai scăzut în comparație cu cel al nou-născuților. 19 Mediul intrauterin este cald, moale, întunecat și calm, cu zgomote limitate de la bătăile inimii materne și fluxul de sânge prin vasele mari, despre care se credea că este un mediu ideal. În plus față de ambianța caldă și umedă din incubator, sugarii prematuri au fost plasați într-o poziție de flexie folosind saltele de poziționare și instrumente de cuibărit/poziționare. controlat astfel încât nivelul de zgomot ambiental să nu depășească 45 db (adică, similar cu nivelul unei biblioteci silențioase de 40 db, dar mai mic decât o conversație normală la 60 db),21 așa cum este recomandat de Academia Americană de Pediatrie.22 Pe baza lipsa secreției diurne spontane de melatonină din glanda pineală a fetușilor și a nou-născuților înainte de 12 săptămâni de viață (și lipsa ulterioară a ciclurilor diurne în variabilele fiziologice și în modelele de activitate)23,24. centre de îngrijire în anii 1980 și 1990; luminozitatea ambientală din incubator a fost de obicei menținută sub 5 lux.25 Als și colegii au aplicat un set atent ales de practici de îngrijire a dezvoltării, sau Programul de evaluare și îngrijire individualizată a dezvoltării nou-născuților (NID- CAP), la 38 de sugari cu greutate foarte mică la naștere. , ceea ce a dus la o durată mai scurtă a ventilației mecanice [63,8 (72,9) zile vs. 28,3 (23,3) zile; medie (abatere standard)], o creștere zilnică mai bună în greutate [20 (6) g față de 24 (7) g], o spitalizare mai scurtă [151 (120) zile față de 87 (26) zile] și o stare mentală mai bună indicele de dezvoltare la 9 luni după vârsta concepțională [94 (23) vs. 118 (17)].14 În ciuda efectului dramatic al NIDCAP care a fost demonstrat în studii preliminare, studii mai recente cu populații de studiu suficient de mari și obiective fiabile de lungă durată. -termenneurodezvoltarerezultatele nu au reușit să-și confirme beneficiul în îmbunătățirea rezultatului la sugarii prematuri.26 În cea mai recentă revizuire sistematică și meta-analiză a NIDCAP pentru sugarii prematuri, Ohlsson și Jacobs nu au găsit nicio dovadă care să susțină beneficiul intervenției pentru îmbunătățirea pe termen scurt. rezultatele medicale și rezultatele neurodezvoltării pe termen lung. Autorii au concluzionat că punerea în aplicare a îngrijirii în forma sa actuală ca îngrijire standard nu este recomandată la nou-născuții prematuri, având în vedere resursele, forța de muncă și cheltuielile pentru implementarea și menținerea NIDCAP, precum și lipsa dovezilor de sprijin.

5. Decalaje între imaginea clinică a sugarilor prematuri și cine sunt ei cu adevărat

Ar putea părea contra-intuitiv faptul că o strategie avansată pentru sugarii prematuri care le oferă un mediu calm, natural și fără stres nu a fost asociată cu rezultate îmbunătățite pe termen lung ale sugarilor afectați în comparație cu îngrijirea convențională. Cu toate acestea, progresele recente în dezvoltareneurostiintaa evidențiat prezența unei lacune în înțelegerea vieții in-utero a fătului, pe care se bazează îngrijirea dezvoltării.

5.1. Intrare auditivă

În anii 1980, Vince și colegii săi au efectuat o serie de experimente folosind oi gestante pentru a investiga cât de mult input auditiv a fost furnizat fătului. Sunetul vocii mamei evaluat folosind un hidrofon în interiorul sacului amniotic a fost puțin mai puternic decât cel evaluat folosind un microfon lângă mamă, în timp ce sunetele produse în afara oaiei la niveluri similare conversației normale au fost transmise făt la un nivel mic, dar audibil.27,28 Aceste constatări sugerează că mediul intrauterin pentru mieii fetali (și poate pentru fetușii umani) nu este nici complet, nici monoton, dar este probabil să fie echivalent sau cel puțin comparabil cu mediul extrauterin. în ceea ce priveşte stimulii sonori şi vocali. În concordanță cu această speculație, nou-născuții pot distinge vocea mamei lor de cea a altora de la scurt timp după naștere.29 Caskey și colegii au investigat numărul de cuvinte rostite sugarilor prematuri internați la o NICU și au descoperit că numărul de cuvinte ale adulților rostite copiilor. la 32 de săptămâni după vârsta concepțională a reprezentat 12% din variația scorurilor compuse ale limbajului și 20% din variația scorurilor de comunicare expresivă la 18 luni după vârsta concepțională.30 Pineda și colegii au descoperit că scorurile compuse ale limbajului au fost evaluate la vârsta de doi ani. au fost mai mari pentru copiii prematuri, care au fost internați într-o secție deschisă, în comparație cu colegii lor care au fost internați într-o cameră privată [91,9(11,4) vs. expunerea constantă la stimuli vocali și auditivi ar putea fi esențială pentru dezvoltarea verbală a bebelușilor prematuri. În prezent, efectuăm un studiu prospectiv pentru a investiga dacă expunerea intermitentă a nou-născuților prematuri la vocea maternă înregistrată le îmbunătățește rezultatele verbale și cognitive.

5.2. Aport vizual și ritm diurn

Pătrunderea luminii ambientale la făt este estimată a fi scăzută, puțin probabil să antreneze ceasul circadian fetal.32 Ulterior, glanda pineală fetală nu își dobândește ritmul diurn spontan în secreția de melatonină.33 Cu toate acestea, melatonina maternă. traversează liber placenta, care, împreună cu activitățile dominante în timpul zilei și conversațiile mamelor, poate contribui la dezvoltarea ritmurilor diurne fetale în ritmul și activitatea inimii.34,35 Seron-Ferre și colegii au identificat în continuare prezența unui remarcabil ritmul diurn în nivelul seric al corticosteronului care a fost antrenat în antifază față de ritmul matern.36 Având în vedere aceste observații consistente care susțin prezența ritmului fiziologic diurn la făt, se ridică o întrebare importantă cu privire la motivul pentru care studiile anterioare nu au găsit modificări diurne semnificative în nivelurile de cortizol din sânge și salivar ale nou-născuților asociate cu ora ceasului.

Pentru a răspunde la întrebare, grupul nostru a efectuat o serie de studii care au abordat variabilele de control ale nivelurilor de cortizol la nou-născuți. Aceste studii au evidențiat că este puțin probabil ca nivelurile serice de cortizol să servească drept marker surogat al ceasului circadian suprarenal din cauza influenței semnificative a durerii procedurale la prelevarea de sânge asupra nivelului de cortizol.37 În plus, chiar și pentru probele de salivă colectate neinvaziv, momentul prelevării probelor trebuie programat cu atenție ținând cont de ciclul de hrănire din cauza unei influențe puternice a hrănirii asupra nivelurilor de cortizol.38 Studiile anterioare, care nu au încorporat aceste variabile independente cruciale ale nivelurilor de cortizol, ar putea fi părtinitoare (și, prin urmare, underpowered) pentru a detecta ritmurile diurne ale nou-născuților la scurt timp după naștere. Am monitorizat apoi cu atenție modificările temporale ale nivelurilor de cortizol salivar la nou-născuții care au fost internați la un centru de terapie intensivă neonatală. Ulterior, am observat prezența unui ritm diurn de tip fetal al nivelurilor de cortizol, care a fost antrenat în antifază față de ritmul de tip adult.39 Interesant, pentru nou-născuții în prima săptămână de viață, un al doilea, dar relativ mai mare vârf în nivelul de cortizol a fost observat la câteva ore după momentul nașterii.39 Am speculat că acest vârf tranzitoriu al cortizolului salivar ar putea fi consecința unui antrenament în momentul nașterii și că acest lucru ar fi putut influența constatările din studiile anterioare care nu a găsit ritmul diurn la nou-născuții.

Pentru sugarii internați într-un centru de terapie intensivă neonatală, cărora li se oferă o lumină slabă ciclată (de exemplu, 100e200 Lux în timpul zilei și 10e30 Lux în timpul nopții), ritmul diurn de tip fetal în nivelurile de cortizol a fost observat chiar și după patru săptămâni. În schimb, atunci când a fost investigat programul de somn a 1302 nou-născuți sănătoși, durata somnului era deja dominantă în timpul nopții la vârsta de o lună, al cărui nivel depindea de timpul de stingere al sugarilor. dormitorul și anotimpul nașterii.41 Aceste constatări sugerează că nou-născuții sunt capabili să utilizeze informațiile atât din ciclurile de lumină zilnice, cât și din cele sezoniere pentru a dobândi un ritm maturizat de zi noapte în prima lună de viață, deși apare iluminarea diurnă de 100e200 Lux. să fie insuficientă pentru a promova procesul. Studiile viitoare trebuie să abordeze beneficiul potențial al ciclurilor de iluminare relativ mai clare pentru nou-născuții pentru a promova stabilirea timpurie a modelelor de somn dominante pe timp de noapte. Având în vedere că durata somnului nocturn al sugarilor este una dintre variabilele independente primare ale somnului mamei lor41 și că durata insuficientă a somnului mamelor este o variabilă independentă stabilită a depresiei peripartum,42 îmbunătățirea ciclului luminii poate ajuta la accelerarea dobândirii un ciclu de somn matur și ajută la prevenirea depresiei peripartum și a sinuciderilor ulterioare și a neglijării copilului.