Efectele protectoare ale taxifolinei asupra toxicității hepatice induse de pazopanib: un model experimental de șobolan

vă rog contactați:oscar.xiao@wecistanche.compentru a afla mai multe

Abstract:Pazopanib este un inhibitor al tirozin kinazei care este utilizat în general pentru tratamentul metastazelor renalecancer celularși sarcom avansat al țesuturilor moi. Poate provoca diferite grade de hepatotoxicitate. Studiul nostru și-a propus să investigheze efectul taxifolinei asupra indusă de pazopanibtoxicitate hepatică. Un total de 18 șobolani au fost împărțiți în trei grupuri: pazopanib (PP), pazopanib plus taxifolin (TPP) și grupul de control (C). Taxifolin a fost administrat grupului TPP (n=6) cu o doză de 50 mg/kg. Apa distilată a fost administrată oral în grupele C (n=6) și PP (n{=6) ca solvent. Ulterior, pazopanib 200 mg/kg a fost administrat grupurilor TPP și PP prin stomac. Această procedură se repetă o dată pe zi timp de patru săptămâni. Apoi, toți șobolanii au fost sacrificați, iar ficatul lor a fost îndepărtat. Au fost evaluate nivelurile de malondialdehidă (MDA), glutation total (TSH), starea oxidantă totală (TOS) și starea antioxidantă totală (TAS). Nivelurile MDA și TOS au fost mai mari în grupul PP în comparație cu nivelurile celorlalți parametri (P<0.001). this="" and="" tas="" levels="" were="" lower="" in="" the="" pp="" group="" than="" in="" the="" tpp="" and="" c="" groups=""><0.001), and="" the="" aspartate="" aminotransferase="" (ast),="" alanine="" aminotransferase="" (alt),="" and="" lactate="" dehydrogenase="" (ldh)="" levels="" were="" higher.="" furthermore,="" liver="" tissue="" damage,="" including="" hemorrhage,="" hydropic="" degeneration,="" and="" necrosis="" was="" observed="" in="" the="" pp="" group.="" administration="" of="" taxifolin="" before="" pazopanib="" significantly="" improved="" degenerative="" changes.="" our="" study="" demonstrated="" that="" the="" administration="" of="" taxifolin="" is="" significantly="" effective="" in="" preventing="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" in="">

Cuvinte cheie:modele experimentale, toxicitate hepatică, stres oxidativ, pazopanib, taxifolin

dați clic aici pentru a afla mai multe

Introducere

Pazopanib (Votrient), un inhibitor al tirozin kinazei, a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (US FDA) și Agenția Europeană pentru Medicamente pentru tratamentul carcinomului cu celule renale [1]. De asemenea, a demonstrat eficacitate terapeutică în tratamentul sarcomului avansat de țesut moale non-adipocitar [2, 3] și cancerului ovarian epitelial [4]. Pazopanib este un inhibitor multi-tirozin kinazei care vizează receptorii factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) 1, 2 și 3; c-kit; și receptorul factorului de creștere derivat din trombocite (PDGF-R) [5]. În timpul utilizării pazopanibului au fost observate diaree, hipertensiune arterială, toxicitate cardiacă, evenimente hemoragice și tromboembolice, perforație gastrointestinală, tulburări neurologice, pancreatită acută, pneumotorax și reacții adverse metabolice [6]. În studiile clinice cu pazopanib, hepatotoxicitatea s-a manifestat ca o creștere a transaminazei serice (alanin aminotransferaza, ALT; aspartat aminotransferaza, AST) și a nivelului de bilirubină. Hepatotoxicitatea poate fi severă și fatală. Enzimele hepatice serice trebuie monitorizate înainte de inițierea pazopanibului, iar monitorizarea trebuie repetată în săptămânile 3, 5, 7 și 9; la lunile 3 și 4; și conform indicațiilor clinice. După aceea, trebuie efectuată o monitorizare periodică. Datorită acestui efect secundar important al pazopanibului, acesta conține un avertisment în cutie pentru a alerta pacienții și profesioniștii din domeniul sănătății cu privire la riscul potențial de afectare a ficatului [7]. Screeningul in vitro a 31 de inhibitori ai kinazei cu molecule mici aprobați de FDA din SUA a arătat că toxicitatea hepatică asociată cu pazopanib implică leziuni mitocondriale [8]. În studii recente, s-a demonstrat că derivații de aldehidă și metaboliții n-oxid ai pazopanibului declanșează stresul oxidativ și cresc radicalii liberi de oxigen, provocând astfel hepatotoxicitate [9-11]. Mingard și colab. a demonstrat că mecanismul hepatotoxicității induse de pazopanib se poate datora în primul rând stresului oxidativ crescut în mitocondrii [12]. În acest context, informațiile din literatura de specialitate sugerează că stresul oxidativ este unul dintre mecanismele de bază ale hepatotoxicității induse de pazopanib, iar acest lucru poate fi eliminat cu terapia antioxidantă. Flavonoidele sunt unul dintre agenții pe bază de plante cel mai frecvent studiati datorită distribuției lor largi și a capacității antioxidante puternice [13]. Dihidroflavonoli un grup deflavonoide, prezintă diverse activități biologice, inclusiv activitate de captare a speciilor reactive de oxigen (ROS) și activitate de legare a metalelor. Taxifolina (3,5,7,3',4'-pen-tahidroxi-flavanonă sau 2,3-dihidroquercetin) este unul dintre dihidroflavonolii cu o componentă minoră de silimarină, Pycnogenol și Venoruton [14]. Taxifolinul este prezent în scoarța de pin maritim francez, coaja de brad Douglas, lemnul de zada siberiană, precum și în citrice, struguri, ulei de măsline și ceapă în natură [15]. Poate fi extras și utilizat cu ușurință. Mai multe studii au arătat rolul lor în inhibarea formării radicalilor liberi în stadiile cheie ale apoptozei, în special în leziunea de ischemie-reperfuzie cerebrală [16, 17]. S-a constatat, de asemenea, că taxifolinul are anti-cancer șiefecte neuroprotectoare[18–20]. Într-un studiu recent, Zhou et al. a demonstrat că taxifolina a arătat o capacitate antioxidantă ridicată [21]. Din câte știm, efectele protectoare ale taxifolinei împotriva hepatotoxicității legate de pazopanib nu au fost studiate. Astfel, ne-am propus să investigăm dacă există potențiale efecte protectoare ale taxifolinei asupra leziunii hepatice induse de pazopanib la șobolani.

Materiale și metode

animale

În studiu au fost utilizați optsprezece șobolani masculi albino Wistar, fiecare cântărind între 277–290 g, furnizați de la Centrul de Cercetare și Aplicare a Experimentelor Medicale al Universității Ataturk. Șobolanii au fost împărțiți în trei grupuri (șase în fiecare) și au fost ținuți în cuști într-o cameră ventilată cu o perioadă de 12-h lumină/12-h întuneric, la temperatură constantă (22 de grade) și liber acces la alimente și apă. Experimentele pe animale au fost efectuate în conformitate cu Ghidurile National Institutes of Health pentru Utilizarea și Îngrijirea Animalelor de Laborator (Publicațiile NIH Nr. 8023, revizuite în 1978). Studiul a fost aprobat de comitetul local de etică a animalelor al Universității Ataturk, Erzurum, Turcia (Comitetul de etică nr.: 2020/46, din 16 aprilie 2020). Agenți chimici Pazopanibul utilizat în experiment a fost furnizat de Novartis (Istanbul, Turcia), ketamina a fost furnizată de Pfizer (Istanbul, Turcia), iar taxifolinul a fost furnizat de Evalar Rusia (Moscova, Rusia). Grupuri experimentale Animalele experimentale au fost împărțite în următoarele 3 grupuri: grupul de control (C), grupul de pazopanib singur (PP) și grupurile de taxifolin plus pazopanib (TPP). Procedura experimentală Taxifolin a fost administrat pe cale orală grupului TPP (n=6) cu o doză de 50 mg/kg prin gavaj în stomac. Un total de 0,5 ml de apă distilată a fost administrat oral în grupele C (n=6) și PP (n=6) ca solvent. La o oră după administrarea de taxifolină sau apă distilată, pazopanib 200 mg/kg a fost administrat grupurilor TPP și PP prin stomac. Am determinat doza de taxifolină și pazopanib pe baza studiilor anterioare. Taxi-folin s-a dovedit a fi eficient cu o doză de 50 mg/kg în tratamentul daunelor oxidative induse de cisplatină [22]. Mai mult, studiile anterioare au arătat că pazopanib este hepatotoxic la o doză de 150-300 mg/kg [9]. Procedura de mai sus a fost repetată o dată pe zi timp de patru săptămâni. La sfârșitul acestei perioade, toate animalele au fost sacrificate sub anestezie cu doză mare de ketamina (120 mg/kg) în combinație cu diazepam (5 mg/kg). Țesuturile hepatice ale șobolanilor au fost îndepărtate pentru a măsura nivelurile de malondialdehidă (MDA), glutation total (TSH), starea oxidantă totală (TOS) și nivelul antioxidantului total (TAS). Țesuturile hepatice au fost examinate histopatologic. În plus, activitățile ALT, AST și lactat dehidrogenază (LDH) au fost măsurate în probe de sânge de la animale.

Cistanche poate îmbunătăți imunitatea

Agenti chimici

Pazopanibul utilizat în experiment a fost furnizat de Novartis (Istanbul, Turcia), ketamina a fost furnizată de Pfizer (Istanbul, Turcia), iar taxifolinul a fost furnizat de Evalar Rusia (Moscova, Rusia).

Grupuri experimentale

Animalele experimentale au fost împărțite în următoarele 3 grupuri: grupul de control (C), grupul de pazopanib singur (PP) și grupurile de taxifolin plus pazopanib (TPP).

procedura experimentala

Taxifolina a fost administrată oral grupului TPP (n{{0}}) cu o doză de 50 mg/kg prin gavaj în stomac. Un total de 0,5 ml apă distilată a fost administrat oral în grupele C (n=6) și PP (n{=6) ca solvent. La o oră după administrarea de taxifolină sau apă distilată, pazopanib 200 mg/kg a fost administrat grupurilor TPP și PP prin stomac. Am determinat doza de taxifolină și pazopanib pe baza studiilor anterioare. Taxi-folin s-a dovedit a fi eficient cu o doză de 50 mg/kg în tratamentul daunelor oxidative induse de cisplatină [22]. Mai mult, studiile anterioare au arătat că pazopanib este hepatotoxic la o doză de 150-300 mg/kg [9]. Procedura de mai sus a fost repetată o dată pe zi timp de patru săptămâni. La sfârșitul acestei perioade, toate animalele au fost sacrificate sub anestezie cu doză mare de ketamina (120 mg/kg) în combinație cu diazepam (5 mg/kg). Țesuturile hepatice ale șobolanilor au fost îndepărtate pentru a măsura nivelurile de malondialdehidă (MDA), glutation total (aceasta), starea oxidantă totală (TOS) și nivelul antioxidantului total (TAS). Țesuturile hepatice au fost examinate histopatologic. În plus, activitățile ALT, AST și lactat dehidrogenază (LDH) au fost măsurate în probe de sânge de la animale. Au fost colectate probe de sânge din vena laterală a cozii a șobolanilor neanesteziați. După tratarea cozii cu apă caldă, vasele de sânge au fost bine dilatate și potrivite pentru manipulare.

Analiza biochimică

Pentru analiza biochimică a țesuturilor hepatice, s-au preparat omogenate din țesuturi și s-au prelevat 0,2 gr de probă din fiecare țesut. Nivelurile totale de glutation și malondialdehidă din supernatanții obținuți din aceste omogenate au fost determinate folosind metode adecvate bazate pe literatură. Țesuturile au fost omogenizate în tampoane fosfat reci cu gheață (50 mM, pH 7,4) care au fost adecvate pentru variabila de măsurat. Omogenatele tisulare au fost centrifugate la 5,000 rpm timp de 20 min la 4 grade, iar supernatanții au fost extrași pentru a analiza acest lucru și MDA. Toate măsurătorile spectrofotometrice au fost efectuate printr-un cititor de microplăci (Bio Tek, Winooski, VT, SUA).

Analiza malondialdehidei (MDA).

Analiza cantitativă a MDA sa bazat pe abordarea utilizată de Ohkawa și colab. legat de măsurarea spectrofotometrică a absorbanței complexului de culoare roz format din acid tiobarbituric (TBA) și MDA. Proba de omogenat de țesut (25 µl) a fost adăugată la o soluție care conține 25 µl de dodecil sulfat de sodiu 80 g/l și 1 ml de soluție de amestec (200 g/l acid acetic plus 1,5 ml de 8 g/l 2- tiobarbituric) [23]. Amestecul a fost incubat la 95 de grade timp de 1 oră. După răcire, s-a adăugat 1 ml de n-butanol piridină (15:1). Amestecul a fost agitat în vortex timp de 1 min și centrifugat timp de 10 minute la 4,000 pm. Absorbanța supernatantului a fost măsurată la 532 nm. Curba standard a fost obținută printr-o abordare folosind 1,1,3,3-tetrametoxipropan.

Analiza glutationului total

Glutationul total a fost analizat folosind metoda definită de Sedlak și Lindsay. Disulfitul DTNB (5,5'ditiobis [acid 2ni-trobenzoic]) este un mediu cromogen, iar DTNB este ușor redus prin utilizarea grupărilor sulfhidril [24]. Colorația galbenă în cursul reducerii este măsurată prin spectrofotometrie la 412 nm. Pentru măsurare, o soluție de cocktail (5,85 ml 100 mM tampon Na-fosfat, 2,8 ml 1 mM DTNB 3,75 ml 1 mM NADPH și 80 µl 625 U/l glutation reductaza) a fost preparată. Înainte de măsurare, s-au adăugat 0,1 ml de acid metafosforic la 0,1 ml de omogenat de țesut și s-au centrifugat timp de 2 minute la 2,000 rpm pentru deproteinizare. Apoi s-au adăugat 0,15 ml soluție de cocktail la 50 ui de supernatant. Curba standard a fost obținută prin utilizarea disulfurei de glutation (GSSG).

Măsurarea TOS și TAS

Nivelurile TOS și TAS de omogenate tisulare au fost măsurate folosind o metodă modernă, automată de determinare și kituri disponibile (Rel Assay Diagnostics, Sehitka mil, Turcia), fiecare produs de Erel și colab. [25,26]. Metoda de măsurare TAS sa bazat pe albirea prinantioxidanti aiculoarea caracteristică a unui radical ABTS mai stabil (2,2’-și-bis (3-etilbenzotiazolină- 6-acid sulfonic)) și măsurători la 660 nm. Rezultatele au fost exprimate în nmol echivalent peroxid de hidrogen (H2O2)/l. În metoda TOS, oxidanții prezenți în probă au oxidat complexul ion feros-o dianizidină la ion feric. Moleculele de glicerol, care au fost prezente copios în mediul de reacție, au îmbunătățit reacția de oxidare. Ionul feric a produs un complex colorat cu xilenol portocaliu într-un mediu acid. Intensitatea culorii, care a putut fi măsurată spectrofotometric la 530 nm, a fost legată de cantitatea totală de molecule de oxidant prezente în probă. Rezultatele au fost exprimate în µmol echivalent Trolox/l. Indicele de stres oxidativ (OSI) a fost utilizat ca raport procentual dintre TOS și TAS. OSI a fost calculat ca TOS / TAS × 100.

Analiza ALT

Determinarea cantitativă a ALT seric a fost efectuată prin metoda spectrofotometrică cu un autoanalizator Roche Cobas 8000. Reacția dintre L-alanină și 2-oxoglutarat a fost catalizată de 3,4 ALT. Piruvatul format este redus de NADH într-o reacție catalizată de L-lactat și LDH, în care se formează NAD plus. Fosfatul de piridoxal acționează ca o coenzimă în reacția de transfer de amino. Asigură activarea completă a enzimelor. L-alanină plus 2-oxoglutarat dă piruvat plus L-glutamat și piruvat plus NADH plus H plus dă (LDH) L-lactat plus NAD plus. Viteza de oxidare a NADH este direct proporțională cu cataliticul Activitatea ALT. Analiza AST Determinarea cantitativă a AST seric a fost efectuată printr-o metodă spectrofotometrică cu un autoanalizator Roche Cobas 8000.

AST catalizează

transferul unei grupări amino între L-aspartat și 2-oxoglutarat pentru a forma 3,4 AST oxalacetat și L-glutamat în probă. Oxaloacetatul reacţionează apoi cu NADH în prezenţa malat dehidrogenazei (MDH) pentru a forma NAD plus. Fosfatul de piridoxal acționează ca o coenzimă în reacția de transfer de amino. L-aspartat plus 2-oxoglutarat dă oxalacetat plus L-glutamat și oxaloacetat plus NADH plus H plus dă (MDH) L-malat plus NAD plus . Viteza de oxidare a NADH este direct proporțională cu activitatea catalitică a AST.

Analiza LDH

Determinarea cantitativă a LDH seric a fost efectuată prin metoda spectrofotometrică cu un autoanalizator Roche Cobas 8000. Aceasta este metoda standard optimizată conform Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie (DGKC). LDH catalizează reacția dintre piruvat și NADH pentru a forma NAD plus cu L-lactat. Py-piruvat plus NADH plus H plus dă (LDH) L-lactat plus NAD plus. Rata inițială de oxidare a NADH este direct proporțională cu activitatea catalitică a LDH. Scăderea absorbanței a fost determinată prin măsurarea la 340 nm.

Examen histopatologic

Țesuturile hepatice au fost plasate într-o soluție tamponată de formol cu ​​10 procente după necropsia șobolanilor. Probele au fost apoi supuse unei urmăriri de rutină și încorporate în blocuri de parafină. Secțiuni de cinci micrometri au fost prelevate din bloc, așezate pe lame și supuse examenului patologic la microscopie cu lumină cu colorare hematoxilină-eozină. Evaluarea hemoragiei, a degenerării hidropice și a necrozei a fost efectuată semicantitativ; 0, niciunul; 1, uşoară; 2, moderată; și 3, severă.

analize statistice

Analizele statistice au fost efectuate utilizând IBM SPSS Statistics pentru Windows, versiunea 19.0 Armonk, NY, SUA. Pentru fiecare variabilă au fost calculate statistici descriptive. Rezultatele au fost înregistrate ca medie ± SD pentru variabilele continue. Semnificația variațiilor între grupuri a fost determinată folosind metoda analizei varianței unidirecționale (ANOVA), urmată de analiza prin testul Turciei. O valoare P<0.05 was="" considered="" significant.="" in="" the="" histopathological="" examination,="" the="" differences="" between="" the="" groups="" were="" determined="" by="" the="" kruskal-wallis="" test,="" which="" is="" one="" of="" the="" nonparametric="" tests,="" and="" groups="" that="" exhibited="" differences="" were="" determined="" by="" the="" mann-whitney="" u="" test.="" between-group="" statistical="" differences="" for="" body="" weight="" changes="" of="" the="" rats="" were="" analyzed="" using="" the="" paired="">

Rezultat

Rezultate biochimice

Nivelurile medii și mediane ale parametrilor sunt prezentate în Tabelul 1. Nivelurile serice de ALT, AST și LDH au fost semnificativ mai mari în grupul PP comparativ cu grupurile C și TPP (P<0.001). alt="" and="" ast="" levels="" were="" higher="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001;><0,01); however,="" alt="" and="" ast="" levels="" were="" significantly="" decreased="" in="" the="" tpp="" compared="" with="" the="" pp=""  group.="" there="" was="" no="" significant="" difference="" between="" the=""  c="" and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" ldh="" levels=""><0.001)  (fig.="" 1).="" mda="" levels="" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pp=""  group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="" groups=""><0.001).  the="" levels="" were="" significantly="" lower="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" ttp="" groups=""><0.001). there="" was="" no="" statistically="" significant="" difference="" between="" the="" c=""  and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" mda=""><0.001). tsh="" levels="" were="" lower="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001) but="" compared="" with="" the="" pp="" group,="" the="" tsh="" levels="" were="" significantly="" increased="" in="" the="" tpp=""  group="" (fig.="" 2).="" tos="" levels="" were="" significantly="" higher="" in=""  the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="">

Fig. 1. Efectele taxifolinei asupra nivelurilor de AST, ALT și LDH în probele de sânge de la șobolani cărora li sa administrat pazopanib. Barele indică media ± SD.

Discuţie

Pazopanib este un agent oral care inhibă inhibitorii tirozin kinazei care sunt asociați cu factorul de creștere endotelial vascular, factorul de creștere derivat din trombocite și receptorii Kit. Este un tratament eficient pentru carcinomul avansat cu celule renale (RCC) și sarcomul țesuturilor moi [27–29]. Hepatotoxicitatea este o preocupare pentru aplicarea sa clinică. Creșterile ALT și AST induse de pazopanib sunt frecvent observate la pacienți și variază de la 46 la 60 la sută pentru toate gradele de toxicitate, de la 8 la 15 la sută pentru toxicitatea de gradul 3 și de la<1% to="" 2%="" for="" grade="" 4=""  toxicity="" [7].="" a="" meta-analysis="" of="" clinical="" trials="" of="" pazopanib="" confirmed="" a="" 42%="" incidence="" of="" all-grade="" alt="" increase="" and="" an="" 8.2%="" incidence="" of="" high-grade="" alt="" increase=""  [30].="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" has="" been="" associated="" with="" the="" hfe="" (hemochromatosis="" gene)="" mutation="" on="" chromosome="" 6="" [31],="" but="" the="" exact="" mechanisms="" of="" pazopanib-induced="" liver="" injury="" remain="" unclear.="" cetin="" et="" al.="" demonstrated="" the="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" biochemically="" and="" histopathologically="" in="" an="" experimental="" rat="" model="" [32].="" wang="" et="" al.="" demonstrated="" that="" pazopanib="" triggered="" oxidative="" stress,="" increased="" free="" oxygen="" radicals,="" and="" caused="" hepatotoxicity="" [9].="" it="" has="" also="" been="" reported="" that="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" can="" be="" due="" to="" increased="" oxidative="" stress="" in="" mitochondria="" [12].=""  these="" findings="" indicate="" that="" oxidative="" stress="" can="" be="" an="" important="" mechanism="" of="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity.="" flavonoids="" are="" one="" of="" the="" main="" groups="" of="" plant="">antioxidantiși au proprietăți chelatoare ridicate.

[33]. Se găsesc pe scară largă în frunzele și florile plantelor și, de asemenea, se găsesc din abundență în alimente și băuturi preparate din plante [34]. Taxifolin (3,5,7,3,4-Penta-hidroxiflavanona sau dihidroquercetina) este un flavonol, care este o subclasă de flavonoide și se găsește în principal în citrice, ceapă, ulei de măsline etc. [ 35]. Topal şi colab. a arătat că taxifolinul a avut o activitate semnificativă antioxidantă, de captare a radicalilor și de chelare. Ei au sugerat că poate fi utilizat în industria alimentară și farmaceutică pentru a reduce formarea de produse toxice de oxidare [36]. Kara și colegii săi au arătat că taxifolinul are efecte protectoare care reduc leziunea renală oxidativă indusă de cisplatină [37]. În acest studiu, am investigat efectul protector al taxifolinei asupra toxicității hepatice induse de pazopanib la șobolani. Rezultatele noastre biochimice indică faptul că pazopanib a crescut nivelurile de MDA și TOS, care sunt parametri oxidanți, și a scăzut nivelurile de TSH și TAS, care sunt parametri antioxidanti, în țesuturile hepatice ale șobolanilor. În mod similar, nivelurile serice de AST, ALT și LDH au fost semnificativ mai mari în grupul PP în comparație cu grupul TPP. Pazopanib a provocat hemoragie, degenerare hidropică și necroză în țesuturile hepatice de șobolan. Examenele histopatologice au evidențiat o reducere a leziunii hepatice cu pazopanib în grupul TPP. Am observat că taxifolinul în doză de 50 mg/kg are efecte de protecție histopatologice și biochimice împotriva toxicității hepatice oxidative induse de pazopanib. Rezultatele noastre au arătat că pazopanib a schimbat echilibrul oxidant-antioxidanți în favoarea oxidanților din țesutul hepatic al șobolanilor și, ulterior, a cauzat leziuni ale țesutului hepatic și a crescut nivelurile serice de AST, ALT și LDH. Rezultatele biochimice ale acestui studiu au fost pe deplin în concordanță cu rezultatele histopatologice. Taxifolina a inhibat efectele oxidante ale pazopanibului.

Cistanche pentru boala Alzheimer

Concluzie

În concluzie, am demonstrat pentru prima dată în literatură că taxifolinul poate preveni toxicitatea hepatică indusă de pazopanib la modelele de șobolani. Rezultatele promițătoare ale acestui studiu indică faptul că sunt necesare studii suplimentare pentru a testa acest agent pe alte modele animale și pe oameni.

Referinţă

1. Pal SK, Hossain DMS, Zhang Q, Frankel PH, Jones JO, Car-Michael C și colab. Pazopanib ca terapie de linia a treia pentru carcinomul cu celule renale metastatic: eficacitatea clinică și analiza temporală a profilului de citokine. J Urol. 2015; 193: 1114–1121. [Medline] [CrossRef]
2. Endo M, Nielsen TO. Pazopanib pentru sarcomul metastatic al țesuturilor moi. Lancet. 2012; 380: 801, răspunsul autorului 801. [Medline] [CrossRef]
3. Karch A, Koch A, Grünwald V. Un studiu de fază II care compară pazopanib cu doxorubicină ca tratament de primă linie la pacienții vârstnici cu sarcom de țesut moale metastatic sau avansat (EPAZ): protocol de studiu pentru un studiu controlat randomizat. Încercări. 2016; 17: 312. [Medline] [CrossRef]
4. Dinkic C, Eichbaum M, Schmidt M, Grischke EM, Gebauer G, Fricke HC și colab. Pazopanib (GW786034) și ciclofosfamidă la pacienții cu cancer ovarian rezistent la platină, recurent, pretratat - Rezultatele studiului PACOVAR. Gy-Gynecol Oncol. 2017; 146: 279–284. [Medline] [CrossRef]
5. Sleijfer S, Ray-Coquard I, Papai Z, Le Cesne A, Scurr M, Schöffski P, et al. Pazopanib, un inhibitor al angiogenezei multikinaze, la pacienții cu sarcom avansat de țesut moale recidivat sau refractar: ​​un studiu de fază II de la Organizația Europeană pentru cercetarea și tratamentul grupului de sarcom al țesuturilor moi și al cancerului osos (studiul EORTC 62043). J Clin Oncol. 2009; 27: 3126–3132. [Medline] [CrossRef]
6. Alegeți AM, Nystrom KK. Pazopanib pentru tratamentul carcinomului renal metastatic. Clin Ther. 2012; 34: 511–520. [Medline] [CrossRef]

7. Administrația USF și D. Pazopanib (Votrient) informații de prescriere. 2010.
8. Zhang J, Salminen A, Yang X, Luo Y, Wu Q, White M și colab. Efectele inhibitorilor kinazei cu molecule mici aprobați de 31 de FDA asupra mitocondriilor izolate ale ficatului de șobolan. Arch Toxicol. 2017; 91: 2921–2938. [Medline] [CrossRef]
9. Wang YK, Yang XN, Liang WQ, Xiao Y, Zhao Q, Xiao XR și colab. O perspectivă metabolomică a hepatotoxicității acute induse de pazopanib la șoareci. Xenobiotica. 2019; 49: 655–670. [Medline] [CrossRef]
10. Yang M, Ruan J, Gao H, Li N, Ma J, Xue J și colab. Primele dovezi ale sindromului de obstrucție sinusoidală hepatică indus de N-oxid de pirolizidină la om. Arch Toxicol. 2017; 91: 3913–3925. [Medline] [CrossRef]
11. Choudhury Y, Toh YC, Xing J, Qu Y, Poh J, Li H și colab. Celulele asemănătoare hepatocitelor specifice pacientului derivate din celule stem pluripotente induse modelează hepatotoxicitatea mediată de pazopanib. Sci Rep. 2017; 7: 41238. [Medline] [CrossRef]
12. Mingard C, Paech F, Bouitbir J, Krähenbühl S. Mecanisme de toxicitate asociate cu șase inhibitori ai tirozin kinazei în liniile celulare de hepatocite umane. J Appl Toxicol. 2018; 38: 418–431. [Medline] [CrossRef]
13. Kumar S, Pandey AK. 2013. Chimia și activitățile biologice ale flavonoidelor: o privire de ansamblu. ScientificWorldJournal 2013: 162750. [Medline] [CrossRef]

Mater0

Ialuri și Metode

Introducere

Introducere