Acidul punicic și rolul său în prevenirea tulburărilor neurologice: o revizuire partea 3

3.2. Efectele acidului punicic asupra bolilor neurodegenerative

Acidul punicic ar putea fi legat de prevenirea neurodegenerării prin mai multe căi diferite, inclusiv (1) mecanisme intracelulare legate de deteriorarea oxidativă prin receptorul activat de proliferator de peroxizomi (PPAR) și paraoxonaza 1 asociată cu lipoproteinele de înaltă densitate (HDL) (PON1); (2) mediul local de țesut, cum ar fi funcția sinaptică prin calpaine și (3) mediul sistemic, cum ar fi inflamația și metabolismul lipidic prin PPAR și metabolismul glucozei cu transportor de glucoză de tip 4 (GLUT4) (Tabelul 1).

Exozomii sunt substanțe din interiorul celulelor care joacă un rol important în menținerea funcțiilor fiziologice normale ale celulelor. Cercetările din ultimii ani au descoperit că peroxizomii sunt strâns legați de memoria umană și joacă un rol important în îmbunătățirea abilităților cognitive umane.

În primul rând, exozomii pot promova metabolismul energetic în celule și pot crește nivelul de energie al organismului. Acest lucru este evident mai ales în creierul uman, deoarece creierul este unul dintre cele mai complexe organe din corpul uman și necesită o cantitate mare de energie pentru a susține gândirea, memoria și alte funcții ale oamenilor. Dacă nivelul peroxizomilor din organism poate fi menținut eficient, memoria oamenilor va fi mai stabilă și de lungă durată.

În al doilea rând, exozomii pot promova eliminarea radicalilor liberi din organism și pot preveni deteriorarea celulelor de atacurile radicalilor liberi. Radicalii liberi sunt produse ale metabolismului celular. Ele există în cantități uriașe în corpul uman și pot deteriora structura și funcția moleculelor din celule. Dacă peroxizomii din organism pot elimina în mod eficient acești radicali liberi, sănătatea și stabilitatea celulelor pot fi menținute, îmbunătățind astfel memoria și abilitățile cognitive ale oamenilor.

În cele din urmă, oxizomii pot îmbunătăți și capacitatea antioxidantă a oamenilor, protejând astfel organismul de boli. Starea de sănătate a oamenilor este strâns legată de memorie. Dacă organismul este într-o stare sănătoasă, memoria și abilitățile cognitive ale oamenilor vor fi, de asemenea, mai puternice. Oxizozomii sunt buni antioxidanți care protejează organismul de radicalii liberi și împiedică organismul să devină slab din cauza bolilor.

Pe scurt, exosomii au un impact foarte semnificativ asupra memoriei umane și abilităților cognitive. Ele pot menține metabolismul normal al celulelor, pot proteja celulele de radicalii liberi și pot îmbunătăți capacitatea antioxidantă umană. Prin urmare, ar trebui să menținem în mod activ nivelurile de peroxizomi din organism pentru a ne îmbunătăți în continuare memoria și abilitățile cognitive. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola poate regla și echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelului de acetilcolină și a factorilor de creștere. Aceste substanțe sunt foarte importante pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche deserticola poate, de asemenea, să îmbunătățească fluxul sanguin și să promoveze livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul primește suficiente nutrienți și energie, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Punicicacidul poate acționa ca un agonist al PPAR, crescând expresia ARNm a PPAR-, PPAR-, PPAR- și PPAR- și se leagă atât de PPAR- cât și de PPAR- [83,84]. Crește expresia proteinei GLUT4 [85] și crește proprietățile antioxidante ale activității HDL și PON1 [86,87].

În cele din urmă, acidul punicic poate acționa ca un inhibitor al calpainei, care joacă un rol cheie în generarea ROS, iar calpaina poate juca un rol în generarea mitocondrială de ROS și degradarea HDL [88].

3.2.1. Acidul punicic crește expresia receptorilor activați ai proliferatorilor de peroxizomi (PPAR)
Există o relație între rolul PPAR-urilor cum ar fi PPAR-, PPAR-/δ și PPAR- și boala neurodegenerativă, în special Alzheimer. În interiorul creierului, activitățile atribuite PPAR includ reducerea stresului oxidativ, neuroinflamația, tauhiperfosforilarea, formarea și agregarea mai puțin A, metabolismul glucozei, autofagia, neurotransmisia și aspectele metabolismului lipidelor, cum ar fi oxidarea acil-CoA grasă și biosinteza PUFA.

În mod similar, PPAR-/δ reglează procesul de mielinizare a sistemului nervos central, în timp ce PPAR- este implicat în biogeneza neuronilor, neuroinflamația și neurodegenerarea [89,90]. La pacienții cu boli neurologice, PPAR-urile sunt reglate în jos [91].

Efectele acidului punic asupra PPAR au fost studiate de-a lungul timpului. Dovezile arată că acidul punicic scade inflamația indusă de citokinele proinflamatorii Factorul de necroză tumorală Alpha (TNF-) și Interleukina 6 (IL-6) pe pre-adipocitele 3T{3-L1.

De asemenea, expresia proteinei îmbunătățite cu acid punicic a PPAR- atenuează activitatea transcripțională a subunității p65 a factorului nuclear Kappa B (NFκB), a redus expresia ARNm a supresoarei semnalizării citokinei 3 (SOCS3) și atenuează proteina tirozin fosfataza 1B (PTP1B-indusă de TTP1B) [83,84].

Un studiu mai recent pe ficatul de șoareci hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi suplimentată cu nanoemulsii de PSO a constatat că acidul punicic a crescut expresia genelor legate de metabolismul lipidic PPAR-, PPAR- și PPAR-, sintetaza acizilor grași (Fasn) și legarea elementelor de reglare a sterolului. factorul de transcripție (Srbp1), împreună cu genele antioxidante (aldehid oxidaza 1 (Aox1), glutation S-transferaza A4 (Gst4), NAD(P)H chinona dehidrogenaza 1 (Nqo1), Nrf2 și peroxiredoxina 1 (Prdx1) și a scăzut nivelurile de IL-6 și TNF- [12].

Efectul acidului punicic asupra PPAR este, de asemenea, legat de metabolismul HDL. Iepurii suplimentați cu rodie microîncapsulată au prezentat o compoziție lipidică modificată a particulelor HDL. PPAR și PPAR pot remodela structura HDL prin reglarea expresiei genelor legate de metabolismul HDL [86].

3.2.2. Participarea acidului punicic la inhibarea hiperactivarii calpainei

Calpainele sunt cistein-proteaze dependente de calciu care au fost implicate în mai multe boli neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer și boala Huntington. Calpainsele sunt importante pentru funcția sinaptică și neuroplasticitatea, deoarece exercită un efect neuroprotector la exprimarea bazei, în timp ce supraactivarea duce la neurotoxicitate. Calpaina-1 și calpaina-2sunt abundente în creier, iar hiperactivarea lor este implicată în stadiile târzii ale bolilor neurodegenerative [92].

Calpaina-1 este supraexprimată în stadiile târzii ale bolii Alzheimer, generând fragmente toxice de tau ca răspuns la tratamentul agregat A. Pe de altă parte, s-a descoperit că calpaina-2 arată o activitate timpurie crescută în patogeneza bolii Alzheimer într-un model de șoarece și a fost corelată cu scăderea funcției cognitive și creșterea A în probele de țesut neocortical de la pacienții cu Alzheimer [92,93].

Șoarecii cu fenologia indusă a bolii Machado-Joseph (MJD) au prezentat o linie de bază a sistemului calpaină supraactivat și au condus la creșterea morții celulare în cerebel. Eliminarea calpainei-2 la șoarecii cu fenologie MJD indusă a dus la o neurotoxicitate redusă și o supraviețuire crescută a șoarecilor [94].

Inhibitorii calpainei sunt cunoscuti ca au efecte neuroprotective; prin urmare, companiile farmaceutice au dezvoltat inhibitori de calpaină ca potențiale medicamente terapeutice pentru boala Alzheimer, printre alte ND [95].

Efectele de inhibare a calpainei au contribuit la efectele neuroprotectoare prezentate de nanoformularea PSO comercializată ca produs GranaGard®. Formularea conține niveluri ridicate de acid punicic și a dus la detenția bolii Creutzfeldt-Jakob (BCJ) timp de 60-80 de zile, urmată de progresia mai lentă a bolii [88]. S-a descoperit că aceeași formulă reduce formarea A, acumularea de kinazei 5 dependente de ciclină (cdk5) și enzima mitocondrială cheie Citocrom c oxidaza la șoarecii transgenici [43].

În plus, studiile de rață au confirmat că metabolitul acidului punicic, CLA, inhibă locul activ al µ-calpainei, exercitând efecte neuroprotectoare împotriva H2O2 și a indus degradarea A a liniilor celulare de neuroblastom inuman [96].

3.2.3. Acidul punicic a indus o expresie mai mare a GLUT4

O altă apariție comună pentru mai multe boli neurodegenerative este o tulburare a metabolismului glucozei și a funcției și expresiei transportatorilor de glucoză. De exemplu, hipometabolismul glucozei din cauza scăderii exprimării transportatorilor de glucoză în creier apare în boala Alzheimer [97].

În mod similar, se sugerează că tulburările metabolismului energetic și al glucozei joacă un rol în dezvoltarea patologiei bolii Huntington [98]. Creierul uman exprimă zece transportatori diferiți de glucoză independenți de sodiu (GLUT), care, împreună cu cotransportatorii de glucoză dependenți de sodiu (SGLT) și proteina uniporter SWEET, sunt responsabili pentru absorbția de glucoză.

GLUT4 este un transportor de glucoză sensibil la aninsulină, exprimat în hipotalamus, cortexul senzoriomotor, cerebel, hipocampus și pituitar. Rolul său fiziologic este necunoscut, dar unele dintre funcțiile sale sugerate sunt implicarea sa în detectarea glucozei, modularea insulinei a transportului glucozei în zone distincte ale creierului și transportul glucozei, în caz de cerere mare, către neuronii motori [97,98].

În boala Alzheimer, împreună cu scăderea absorbției de glucoză în zonele foarte active ale creierului, cum ar fi cortexul, hipocampul și microvasele cerebrale, transportatorii de glucoză (GLUT) scad [98,99]. Expresia afectată a GLUT-4 în neuronii hipocampului ar putea fi legată de pierderea memoriei pe termen scurt și dezorientarea la pacienții cu Alzheimer [100].

Suplimentarea cu trei capsule zilnice de PSO la 52 de pacienți obezi cu diabet zaharat de tip 2 a arătat o creștere a expresiei genei GLUT-4 și o scădere a glicemiei a jeun [85]. De asemenea, s-a observat o creștere a ARNm și a expresiei proteinei GLUT4 în adipocitele 3T3-L1 tratate cu acid punic [83].

3.2.4. Efectul acidului punicic asupra HDL și PON1

Un alt mecanism legat de bolile legate de stresul oxidativ este alterarea paraoxonazei 1 (PON1) în plasma circulatorie. Familia de enzime paraoxonaze ​​(PON) reprezintă un grup de lactonaze ​​polimorfe cu specificitate largă de substrat care au proprietăți puternicantioxidante, antiinflamatorii și anti-apoptotice.

Se găsesc foarte mult în HDL, iar PON1 asociat cu HDL ajută la prevenirea oxidarii LDL [101,102]. Nivelurile scăzute de colesterol PON1 și HDL sunt asociate cu o vulnerabilitate ridicată la deteriorarea oxidativă a lipidelor, proteinelor și ADN-ului și cu un răspuns imun-inflamator crescut.

Scăderea conținutului de PON1 este, de asemenea, legată de efectele neurotoxice ale căilor imuno-inflamatorii și nitro-oxidative la persoanele care suferă de tulburări neuroprogresive, cum ar fi tulburarea depresivă majoră, tulburarea bipolară și schizofrenia [103]. În ND, au fost raportate modificări ale PON1 în plasmă circulatorie [101]. În plus, reducerea nivelurilor PON1 este frecventă la pacienții cu PD în comparație cu persoanele sănătoase [104].

Rodia induce modificări ale compoziției și funcționalității lipidelor lipoproteinelor de înaltă densitate (HDL). Iepurii au fost suplimentați timp de 30 de zile cu rodie microîncapsulată, care a indus o creștere a colesterolului HDL și a fosfolipidelor HDL, a scăzut nivelurile de sfingomielină non-HDL și a scăzut conținutul raportului trigliceride-fosfolipide. A existat o creștere a funcționalității HDL și o rezistență îmbunătățită la oxidare, cel mai probabil ca urmare a nivelurilor reduse de trigliceride ale HDL și o creștere a activității PON1 [86].

Într-un studiu similar, femeile cu sindrom coronarian acut au fost suplimentate cu rodie microîncapsulată timp de 30 de zile, ceea ce a schimbat distribuția de la HDL mare la particule de dimensiuni intermediare și mici și s-a observat o scădere a valorilor intrigliceridelor și o creștere a activității PON1. Remodelarea HDL nu a schimbat afinitatea lipoproteinei pentru PON1, deoarece activitatea PON1 a rămas constantă înainte sau după suplimentare.

Aceasta înseamnă că activitatea PON1 mai mare după suplimentarea cu rodie se datorează sintezei sale mai mari [87]. În plus, izomerii CLA, în special c9 și t11, ajută la protejarea PON1 de oxidarea oxidativă și stabilizarea într-o manieră dependentă de concentrație prin legarea la un site de legare specific pe o moleculă PON1 [102].

Deoarece rodia microîncapsulată este compusă din multe componente nutraceutice benefice, inclusiv acidul punicic, trebuie efectuate noi studii pentru a explora efectul direct al acidului punicic asupra PON1 și HDL. În rezumat, acidul punicic (PuA) poate acționa ca (1) un agonist al PPAR. , care reduce neuroinflamația și hiperfosforilarea tau și conduce mai puțin formarea și agregarea A.

Acidul punicic reduce formarea A prin (2) inhibarea activării calpainei și kinazei 5 dependente de ciclină (cdk5), limitând hiperfosforilarea proteinei tau. De asemenea, (3) PuA crește expresia proteinei GLUT4 reglând metabolismul glucozei cerebrale, reducând rezistența la insulină și reducând hiperfosforilarea proteinelor tau. Ca parte a efectelor sale antioxidante puternice, (4) PuA a crescut proprietățile antioxidante ale activității HDL și PON1, reducând generarea de ROS și peroxidarea lipidelor (Figura 6).

4. Observații finale și perspective de viitor

Acidul punicic este un compus nutraceutic important în prevenirea și tratamentul bolilor neurodegenerative precum Alzheimer, Parkinson și Huntington.

Acidul punicic poate reduce daunele oxidative și inflamația prin creșterea expresiei receptorilor activați de proliferatori de peroxizomi. În plus, poate reduce formarea de depozit de beta-amiloid și hiperfosforilarea tau prin creșterea expresiei proteinei GLUT4 și inhibarea hiperactivării calpainei. Rodia microîncapsulată, cu niveluri ridicate de acid punicic, crește activitatea antioxidantă PON1 în HDL.

De asemenea, formulările de rodie încapsulate cu niveluri ridicate de acid punicic au arătat o creștere a activității antioxidante PON1 în HDL. Cu toate acestea, acidul punicic prezintă o permeabilitate foarte scăzută peste bariera hemato-encefalică, ceea ce duce la efecte foarte limitate asupra tulburărilor neurologice.

Pentru a depăși această provocare, formulările direcționate către creier care ocolesc BBB au rezultate mai bune la diminuarea simptomelor ND, cum ar fi scăderea expresiei genei proteinei precursoare de amiloid, stresul oxidativ și neuroinflamația. Studiile viitoare care se concentrează pe efectul acidului punicic asupra neurodegenerării trebuie să țină cont de efectul BBB asupra biodisponibilității creierului a moleculei bioactive și să încerce să dezvolte mecanisme specifice de livrare care să permită exercitarea efectelor localizate.

Contribuții autor: Conceptualizare, MA-R. și DG-F.; ancheta, CMG-V.; redactare-întocmire proiect original, CMG-V.; scriere-revizuire și editare, MA-R., MM-Á., DG-F. şi C.MG-V.; vizualizare, MA-R., DG-F. și MM-Á. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: Această lucrare a fost susținută de Bursa Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT)[CVU1078786] Claudia Melissa Guerra Vázquez și de Școala de Inginerie și Științe a Tecnológico de Monterrey.

Declarația Comisiei de revizuire instituțională: Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat: Nu se aplică.

Mulțumiri: Autorii mulțumesc Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT), pentru bursa Claudia Melissa Guerra Vázquez [CVU 1078786] și pentru catedrele de cercetare în nutriomică și tehnologii emergente și bioprocese ale Tecnológico de Monterrey. Cifrele au fost create cu BioRender.com.

Conflicte de interese: Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Referințe

1. Wyss-Coray, T. Îmbătrânirea, neurodegenerarea și întinerirea creierului. Natura 2016, 539, 180–186. [CrossRef] [PubMed]

2. Checkoway, H.; Lundin, JI; Kelada, SN Boli neurodegenerative. IARC Sci. Publ. 2011, 163, 407–419.

3. Prințul, M.; Bryce, R.; Albanese, E.; Wimo, A.; Ribeiro, W.; Ferri, CP Prevalența globală a demenței: o revizuire sistematică și metaanaliza. Dementul Alzheimer. 2013, 9, 63. [CrossRef] [PubMed]

4. Akbar, M.; Song, B.-J.; Essa, MM; Khan, M. Rodia: un fruct ideal pentru sănătatea umană. Int. J. Nutr. Farmacă. Neurol. Dis.2015, 5, 141. [CrossRef]

5. Viuda-Martos, M.; Fernández-López, J.; Pérez-Álvarez, JA Rodia și multele sale componente funcționale legate de sănătatea umană: o revizuire. Compr. Rev. Food Sci. Alimente sigure. 2010, 9, 635–654. [CrossRef] [PubMed]

6. Jalal, H.; Pal, MA; Hamdani, H.; Rovida, M.; Khan, NN Activitatea antioxidantă a extractelor din coajă de rodie și din pudră de semințe. J.Pharmacogn. Phytochem. 2018, 7, 992–997.

7. Kýralan, M.; Gölükcü, M.; Tokgöz, H. Conținutul de ulei și acid linolenic conjugat al semințelor din Cultivare importante de rodie (Punica Granatum L.) cultivate în Turcia. J. Am. Ulei Chim. Soc. 2009, 86, 985–990. [CrossRef]

8. Peng, Y. Analiza comparativă a componentelor biologice ale semințelor de rodie din diferite culturi. Int. J. Food Prop.2019, 22, 784–794. [CrossRef]

9. Kaseke, T.; Opara, UL; Fawole, OA Efectele pretratării enzimatice a semințelor asupra proprietăților fizico-chimice, compușilor bioactivi și activității antioxidante a uleiului de semințe de rodie. Molecule 2021, 26, 4575. [CrossRef]

10. Shaban, NZ; Talaat, IM; Elrashidy, FH; Hegazy, AY; Sultan, AS Rolul terapeutic al extractului de ulei de semințe de Punica Granatum (rodie) asupra turnover-ului osos și resorbției induse la șobolanii ovariectomizați. J. Nutr. Health Aging 2017, 21, 1299–1306.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com