Efectele benefice ale suplimentelor cetogenice exogene asupra proceselor de îmbătrânire și a bolilor neurodegenerative legate de vârstă Partea 2

SIRT-urile și AMPK-urile au, de asemenea, un rol în modularea duratei de viață. Activarea căilor mediate de AMPK prin niveluri scăzute de energie are un rol în inhibarea producției de glucoză, creșterea activității de beta-oxidare (arderea grăsimilor) și promovarea funcțiilor mitocondriale și a biogenezei mitocondriale [79,80] (Figura 1).

Fiind principalii producători de energie din interiorul celulei, mitocondriile au un impact care depășește mult. În ultimii ani, tot mai multe studii au arătat că funcția mitocondriilor este strâns legată de capacitatea noastră cognitivă și de memorie. Această conexiune oferă o nouă modalitate de a înțelege mai bine și de a preveni afectarea cognitivă și pierderea memoriei.

Rolul mitocondriilor depășește reproducerea și menținerea funcției celulare. Noile cercetări arată că mitocondriile sunt cruciale în reglarea metabolismului celular, reducerea daunelor celulare și menținerea sănătății. Legătura lor cu memorie, abilități cognitive și multe altele provine din rolul lor critic în procesul de alimentare cu energie în interiorul celulelor. Celulele creierului sunt într-o stare de consum mare de energie și necesită o cantitate mare de energie pentru a menține activități metabolice normale. Aprovizionarea insuficientă cu energie va afecta supraviețuirea și funcționarea neuronilor, ducând la probleme precum pierderea memoriei și afectarea cognitivă.

Funcția mitocondriilor este afectată de o varietate de substanțe și activități de viață. De exemplu, exercițiile fizice și pierderea în greutate favorizează proliferarea și funcționarea eficientă a mitocondriilor. Nutriția adecvată și aportul crescut de alimente bogate în antioxidanți pot îmbunătăți, de asemenea, eficiența muncii mitocondriale și pot reduce deteriorarea celulelor.

Deși funcția mitocondrială este legată de memoria și abilitățile noastre cognitive, nu toate condițiile afectează negativ mitocondriile. Evitarea stresului excesiv, reducerea poluării aerului și învățarea să regleze emoțiile pozitive sunt, de asemenea, strâns legate de sănătatea mitocondrială.

În rezumat, mitocondriile sunt integral legate de memoria și abilitățile noastre cognitive. Menținerea unor bune obiceiuri de viață și îngrijirea corpului și a sănătății dumneavoastră va ajuta la menținerea sănătății mitocondriale și la trecerea către sănătatea mintală. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche deserticola poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche deserticola are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche deserticola poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a învățării și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, dezvoltarea disfuncției cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe cunoaște pentru a îmbunătăți memoria pe termen scurt

AMPK își exercită efectul asupra metabolismului energetic prin fosforilarea, de exemplu, a (i) ACC (acetil-CoA carboxilaze), cum ar fi ACC1, care inhibarea ACC1 duce la îmbunătățirea oxidării acizilor grași/oxidării mitocondriale și suprimarea lipogenezei; și (ii) factorul de transcripție SREBP1 (proteina de legare a elementului de reglare a sterolului 1).

Efectul inhibitor al AMPK are ca rezultat reducerea sintezei de acizi grași [80]. S-a sugerat că activarea AMPK poate fi o țintă terapeutică anti-îmbătrânire promițătoare, de exemplu, prin îmbunătățirea disfuncției mitocondriale. Activarea AMPK nu numai că scade activitatea căilor anabolice și creșterea activității căilor catabolice conducând la o creștere a activității căilor generatoare de energie (ATP) și o scădere a proceselor consumatoare de energie (ATP), dar crește și durata de viață la pacienții diabetici [79] ,80].

Mai mult, o creștere a activității AMK scade expresia citokinelor proinflamatorii, prin urmare modularea comunicării intercelulare (Figura 1) prin inhibarea produselor finale de glicație avansată (AGE) - a evocat o creștere a nivelului factorului de transcripție NF-κB (nuclear factorkappa-light-). amplificator de lanț al celulelor B activate) ARNm și proteine ​​[81].

Cu toate acestea, activarea AMPK poate suprima inflamația prin inductorul răspunsului inflamator NF-κB prin alte căi, de exemplu, prin declanșarea activității inhibitorii a SIRT1, PGC-1 (receptor activat de proliferator de peroxizom/coactivator PPAR 1), FOXO și p53( proteina supresoare tumorală factor de transcripție 53) pe semnalizarea NF-kB sau prin inhibarea stresului ER (reticulul endoplasmatic) activator NF-kB și a stresului oxidativ [82]. În plus, AMPK poate crește activitatea PGC-1 nu numai direct (prin fosforilare, înainte de deacetilarea ulterioară a PGC1- de către SIRT1) [83], dar și prin oprirea efectului inhibitor al PGC{-1 al mTORC1 [66 ] (Figura 1).

S-a demonstrat, de asemenea, că restricția calorică își poate exercita efectul asupra duratei de viață prin SIRT [84], astfel încât SIRT-urile sunt considerate factori anti-îmbătrânire presupuși. SIRT-urile, cum ar fi SIRT1 și SIRT3 pot detecta niveluri scăzute de energie prin detectarea nivelurilor ridicate de NAD+. SIRT-urile sunt histon deacetilaze HDAC de Clasa III, care enzime folosesc coenzima NAD + pentru a elimina grupările acil ale proteinelor, cum ar fi reziduurile de acetil-lizină ale histonelor și non. -histone, cum ar fi PGC-1, FOXOs, p53 și NF-kB [69,85].

În condiții de privare de nutrienți (restricție calorică), nivelul unei deacetilaze SIRT1 sensibilă la nutrienți este crescut (care, de exemplu, crește producția hepatică de glucoză prin PGC-1 ), dar nivelul său este redus prin supraalimentare [86, 87]. Sa demonstrat că activarea (supraexprimarea) SIRT1 poate crește durata de viață și poate avea un rol de atenuare în toate procesele legate de vârstă (semne distinctive) (Figura 1) și mai multe boli, cum ar fi bolile neurodegenerative [88-90]. Într-adevăr, s-a descoperit că expresia SIRT1 scade odată cu vârsta, de exemplu în creier [91].

Mai mult, s-a demonstrat, de asemenea, că un nivel scăzut de SIRT1 în microglia poate duce la declin cognitiv (deficiențe de memorie mediate de Tau) în îmbătrânire și neurodegenerare prin suprareglarea IL-1 (interleukin{-1) [91]. Sa demonstrat, de asemenea, că restricția calorică poate atenua progresia bolii Alzheimer, de exemplu, prin scăderea acumulării de plăci A [92] și prin promovarea longevității și a îmbătrânirii sănătoase [93] probabil prin activarea SIRT1 [93–95], în timp ce un aport caloric mai mare poate crește riscul. a dezvoltării bolii Alzheimer [96].

Reducerea nivelurilor SIRT1 a fost demonstrată și în cortexul parietal la pacienții cu boala Alzheimer, care a fost asociată cu acumularea de A și Tau [97], în timp ce activarea SIRT1 poate suprima agregarea sinucleinei [98]. S-a demonstrat că neuroprotecția evocată de SIRT1-poate evoca nu numai o scădere a excitotoxicității și a neurodegenerării [99,100], ci și o îmbunătățire a stării de sănătate și o durată de viață extinsă probabil prin activarea PGC-1 (reglarea biogenezei mitocondriale) (Figura 1) și FOXO (îmbunătățirea răspunsului la stres prin autofagie, rezistența la stresul oxidativ și deteriorarea ADN-ului și capacitatea FOXO30 de a induce oprirea ciclului celular), precum și inhibarea p53 (reglarea apoptozei și a ciclului celular) și SREBP1 (reglarea metabolismului lipidic). ) activare [6,88,101,102].

Aceste căi pot duce la atenuarea efectelor în bolile neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer și scleroza laterală amiotrofică prin, de exemplu, deacetilarea (și activarea) generată de SIRT1-PGC-1 [94].

S-a demonstrat că SIRT1 poate inhiba îmbătrânirea celulară prin p53 (dezacetilarea prin aceasta inhibă atât p53, cât și activitatea sa proapoptotică) [103] și poate modula dezvoltarea (soarta) celulelor progenitoare neuronale [104]. S-a demonstrat, de asemenea, că nivelul NAD+ celular a scăzut odată cu vârsta (evocat, de exemplu, de leziuni acumulate în ADN în timpul îmbătrânirii), conducând la scăderea activității SIRT, disfuncție mitocondrială [88,105] și dezvoltarea bolilor legate de vârstă, cum ar fi bolile neurodegenerative [106]. În consecință, instrumentele terapeutice, cum ar fi administrarea diferitelor medicamente și terapii metabolice, care cresc nivelurile NAD+ pot evoca efecte de atenuare asupra proceselor și bolilor legate de îmbătrânire, precum și să promoveze longevitatea [6,106] (Figura 1).

S-a demonstrat, de asemenea, că mutația, lipsa, variantele genetice sau inactivarea receptorului de insulină/IGF-1, precum și restricția calorică (inhibarea semnalizării insulinei/IGF{-1) (Figura 1), prelungesc durata de viață, nu numai la diferite animale, cum ar fi șoarecii, dar și inumane [6,107,108] prin calea PI3K (fosfatidil inozitol-3-kinaza)/Akt/FOXOs care promovează apărarea la stres.

În aceste condiții (de exemplu, scăderea nivelului de insulină provocată de restricția calorică) FOXO nefosforilate pot fi transportate la nucleu pentru a promova transcripția mai multor gene (și anume, fosforilarea lor împiedică translocarea lor în nucleu) conducând la creșterea rezistenței la stres, oprirea ciclului celular, deteriorarea acestora. repararea și creșterea longevității (durata de viață) [72,109].

2.2. Scurtarea telomerilor și instabilitatea genomului

Lungimea redusă a secvențelor de ribonucleoproteine ​​repetitive la capetele distale ale cromozomilor eucarioți (telomer) în timpul diviziunii celulare a fost demonstrată în timpul îmbătrânirii fiziologice ("naturale") a mamiferelor [110].

Cu toate acestea, dacă lungimea telomerilor este prea scurtă, poate cauza leziuni moleculelor de ADN, senescență celulară, disfuncții mitocondriale (scăderea biogenezei și funcțiilor mitocondriale, precum și creșterea nivelului de ROS/specii de oxigen reactive prin represiunea p53-evocată a PGC). -1 / ), și inflamația prin urmare îmbătrânirea [110–112]. S-a sugerat, de asemenea, că activarea activității telomerazei nu numai că mărește timpul de supraviețuire și crește durata de viață a mamiferelor [3,113], dar poate fi favorabilă dezvoltării celulelor canceroase (prin scăderea senescenței și imortalizării) [2,114].

Astfel, senescența evocată de telomeri mai scurti și de activitate scăzută (dacă există) telomerazei poate preveni tumorigeza cel puțin la animalele cu durată lungă de viață [2]. S-a sugerat, de asemenea, că telomereattriția poate avea un rol în dezvoltarea bolilor neurodegenerative legate de vârstă, cum ar fi boala Alzheimer [111]. AMPK și SIRT1 pot atenua scurtarea telomerilor legată de vârstă prin PGC-1 (Figura 1), sugerând rolul benefic al activării AMPK/SIRT1 asupra bolilor neurodegenerative [115].

Nu numai scurtarea telomerilor, dar și aneuploidia cromozomială, mutațiile somatice și mutațiile de copiere pot avea un rol în deteriorarea ADN-ului [116]. Mai mult, defectele mecanismelor de reparare a ADN-ului (cum ar fi repararea exciziei bazei), mutația ADN-ului mitocondrial și perturbațiile laminei nucleare pot genera, de asemenea, instabilitate a genomului (acumularea de leziuni genetice), disfuncție celulară și îmbătrânire prin senescență [63,117-119], pe care procesele le pot evoca. (sau au un rol în) bolile legate de vârstă [78].

Într-adevăr, afectarea ADN-ului poate declanșa apariția unor boli neurodegenerative, cum ar fi boala Parkinson și scleroza amiotroficlaterală [120]. Modificările în integritatea și stabilitatea ADN-ului pot fi evocate atât prin efecte exogene (de exemplu, de agenți chimici, fizici și biologici), cât și prin influențe endogene (de exemplu, prin creșterea nivelului ROS și a erorilor de replicare a ADN-ului) [118].

SIRT1 are o influență pozitivă asupra reparării ADN-ului, prin urmare instabilitatea genomică (Figura 1), sugerând atenuarea efectului activării SIRT1 asupra bolilor neurodegenerative [115].

2.3. Alterări epigenetice

Epigenomul conține comutatoare moleculare prin care genele pot fi activate sau inhibate pe parcursul întregii vieți [121]. S-a demonstrat că modificările epigenetice, cum ar fi modificările tiparelor de metilare a ADN-ului (care metilarea este invers proporțională cu activarea genelor), remodelarea cromatinei, expresia ARN-urilor necodificatoare și modificările posttranslaționale ale histonelor pot promova, de asemenea, procesele de îmbătrânire [78,122].

De exemplu, s-a demonstrat că (hiper)metilarea secvențelor promotoare ale genelor (și, în general, a ADN-ului) poate duce la tăcere a genelor legate, de exemplu, de apoptoză [123], în timp ce hipometilarea ADN-ului promovează activarea genelor [124,125]. S-a demonstrat, de asemenea, că modificările modelului de metilare a ADN-ului (hipermetilare sau hipometilare) în funcție de vârstă pot fi importante în mecanismul îmbătrânirii [126] și utilizate ca un ceas de îmbătrânire (de exemplu, a fost demonstrată o legătură între metilcitozină/metilarea ADN-ului și vârstă) [125,127] ].

Atât scăderea globală a metilării ADN-ului (care hipometilare poate induce instabilitate genomică asociată vârstei și pierderea integrității telomerilor), cât și hipermetilarea specifică locului a secvențelor promotoare au fost observate în funcție de vârstă [122–124,128]. Un studiu anterior a arătat că hipometilarea indusă de vârstă a fost corectată prin restricție calorică [129].

S-a sugerat că restricția calorică poate regla pozitiv transcripția SIRT1, ducând la o creștere a deacetilării histonelor și a metilării ADN-ului, efecte care pot compensa atât scăderea activității SIRT1, cât și metilarea ADN-ului, precum și o creștere a histonacetilării în funcție de vârstă și creșterea duratei de viață. (de exemplu, prin menținerea unui model adecvat de metilare a ADN-ului și a stabilității genomice) [90,130] (Figura 1).

Histone acetiltransferazele (HAT) pot atașa grupări acetil la histone, ceea ce duce la creșterea sarcinii pozitive și la atenuarea interacțiunii cu ADN-ul și, prin urmare, la îmbunătățirea transcripției ADN-ului. Dimpotrivă, HDACscan elimină grupările acetil din histone, ceea ce efectuează îmbunătățirea interacțiunii dintre histone și ADN, ceea ce duce la scăderea transcripției.

În consecință, antagoniștii HDAC pot facilita transcripția ADN-ului [131,132]. Pe baza acestor rezultate de mai sus, expresia genelor poate fi blocată (tacută) nu numai prin metilarea ADN-ului (de exemplu, metilarea secvențelor promotoare ale genelor), ci și prin deacetilarea histonelor, care linișterea continuă a genelor poate fi un factor important în îmbătrânirea progresivă [123]. ].

Mai mult, metilarea și demetilarea histonelor (prin histone metil transferaze și demetilaze) și acetilarea și deacetilarea histonelor (prin HAT și HDAC) pot modula durata de viață, îmbătrânirea și bolile legate de vârstă [124,133,134]. De exemplu, deacetilarea evocată de SIRT1-a Nk2 homeobox 1 poate prelungi durata de viață și întârzie procesele de îmbătrânire la șoareci [133]. S-a demonstrat că inhibitorii HDAC (clasele I, II și IV HDAC), cum ar fi TrichostatinA, pot fi eficienți în tratamentul bolilor neurodegenerative și în prelungirea duratei de viață [135,136].

Mai mult decât atât, inhibitorii HDAC au scăzut moartea neuronilor motori, au îmbunătățit performanța motrică, au crescut timpul de supraviețuire și au condus la extinderea vieții într-un model de șoareci de scleroză laterală amiotrofică [137], au restabilit învățarea fricii, au scăzut acumularea de A și au îmbunătățit performanța cognitivă la modelele de șoarece. a bolii Alzheimer [138,139] și a generat neuroprotecție într-un model de boală Parkinson [140].

S-a sugerat, de asemenea, că miARN-urile (microARN-uri; o clasă de mici ARN-uri silențioase necodificatoare, care au un rol în reglarea traducerii ARNm) pot promova longevitatea și au rol atât în ​​neurodegenerare, cât și în bolile neurodegenerative legate de vârstă [141,142]. De exemplu, reglarea în sus a hipocampului miR-181 și scăderea asociată a expresiei SIRT1 și, ca urmare, reducerea plasticității sinaptice a fost demonstrată într-un model de șoarece al bolii Alzheimer [143].

Ca răspuns la leziuni severe și persistente ale ADN-ului (de exemplu, prin stres oxidativ), poli(ADP-riboză)-polimeraza-1 (PARP-1) activată adaugă unități de ADP-riboză la histonele, ceea ce duce la promovarea relaxarea cromatinei [144], îmbunătățește PARilarea (generând polimeri PAR ca efect epigenetic) la locurile de deteriorare (alterare) ADN [63] și induce moartea celulelor neuronale prin modularea expresiei genelor și a disfuncției mitocondriale [145].

Mai mult, activarea excesivă a PARP1 a fost demonstrată în îmbătrânirea și bolile neurodegenerative care au ca rezultat disfuncție mitocondrială, neuroinflamație, ion și dereglarea autofagiei (și mitofagiei; de exemplu, prin activarea mTOR) [144,146]. De exemplu, PARP1 îmbunătățește inflamația prin NF-κB, scăderea nivelului NAD+ și activitatea SIRT1 și are un rol în scurtarea telomerilor și, în consecință, îmbunătățește senescența, ducând la neurodegenerare și la reducerea duratei de viață [144,146,147]. Pe măsură ce activitatea SIRT1 scade după vârstă [91], în această condiție, atât acetilarea (activarea) PARP1, cât și neuroinflamația evocată PAPR1-pot fi crescute. Cu toate acestea, pentru a-și păstra funcțiile prin conservarea nivelurilor NAD+, SIRT1 este capabil să dezactiveze (dezacetilarea) Parp1 [148].

Mai mult, expresia crescută și activarea excesivă a PARP1 au fost demonstrate în boala Parkinson, boala Alzheimer și scleroza laterală amiotrofică [145,149,150]. După cum sa demonstrat, acumularea de A și -sinucleină poate genera activarea PAPR1 prin, de exemplu, un nivel crescut de ROS; astfel, activitatea PARP1 îmbunătățită agravează boala Alzheimer și simptomele bolii Parkinson prin promovarea agregării A și -sinucleinei, respectiv [145,149].

În consecință, inhibarea PARP1 poate atenua neuroinflamația, dereglarea autofagiei și disfuncția mitocondrială, inhibă astfel dezvoltarea bolilor neurodegenerative legate de inflamație (vârstă) (sau atenuează simptomele acestora), de exemplu prin activarea SIRT1 [146,151].

S-a demonstrat, de asemenea, că o creștere a nivelului HB poate evoca o reglare epigenetică (post-translațională) a genei prin -hidroxibutirilarea histonelor, rezultând în reglarea expresiei genelor, adaptând astfel celulele la o sursă de energie celulară modificată [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com