Quercetina atenuează neurotoxicitatea indusă de nanoparticulele de oxid de fier Partea 1

Vă rog contactațioscar.xiao@wecistanche.compentru mai multe informatii

fundal

Termenul nanomaterial se referă la material la scară nanometrică (1-100 nm) cu una, două sau trei dimensiuni externe, în timp ce termenul nanoparticulă (NP) se referă la materiale cu toate cele trei dimensiuni externe la scară nanometrică [1]. Cele mai importante proprietăți ale NP-urilor sunt raportul mare suprafață/masă, activitatea catalitică, conductivitatea electrică și termică, solubilitatea ridicată și mobilitatea în țesuturile corpului [2]. Există două categorii generale de NP din biomedicină. (I) NP-urile organice sunt compuse în principal din molecule organice. Lipozomii, emulsiile, dendrimerii și alți polimeri formează un grup mare de NP-uri organice.(II) NP-uri anorganice care constau dintr-un miez metalic, cum ar fi fier, nichel, cobalt, aur, silice și oxizi de fier cu oxizi electrici, magnetici, optici, și proprietăți fluorescente [3]. Nanoparticulele de oxid de fier (IONP) sunt o clasă de nanoparticule magnetice (MNP) care au câștigat importanță în progresele tehnologice [4,5]. IONP-urile sunt de obicei fabricate) miez și/sau magnetită (FeO) sau maghemite (y-Fe, O3) a acoperire protectoare cum ar fi chitosan, dextran, polietilen glicol (PEG) și alcool polivinilic (PVA)[6-8]. IONP-urile au proprietăți unice care le fac biomateriale adecvate pentru aplicații medicale. De exemplu, comportamentul lor fero- sau feromagnetic permite traficul de droguri și ghidarea drogurilor către țesutul țintă. Ele pot fi localizate într-un țesut specific sub un câmp magnetic extern, astfel încât sunt numiți purtători țintiți magnetici (MTC)[9]. Mai mult, aplicarea IONP în imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) este un instrument puternic pentru crearea de imagini medicale cu contrast ridicat și sporește potențialul de diagnosticare a bolii [6,10].

Vă rugăm să faceți clic aici pentru a afla mai multe

În plus, IONP-urile pot face celulele canceroase mai susceptibile la radiații și chimioterapie prin creșterea temperaturii tumorii (hipertermie). Mai mult, capacitatea IONP de a traversa bariera hemato-encefalică (BBB) ​​este o proprietate privilegiată pentru transportul medicamentelor către creier în tulburările neurologice [6-8]. În prezent, există numeroși compuși SPION aprobați de FDA (inclusiv ferumoxid (Feridex IV), ferumoxytol (Lumirem) și ferumoxytol (Feraheme)), pentru utilizare în clinică și alții aflați în studii clinice, precum și un număr de IONP aplicabile , sunt în curs de desfășurare. În ciuda avantajelor menționate mai sus, studiile in vitro și in vivo au furnizat dovezi cu privire la posibila neurotoxicitate a IONP datorită acumulării de fier liber, producției de ROS și agregării proteinelor [11-14]. Cu toate acestea, modificarea proprietăților fizico-chimice ale NPS, cum ar fi concentrația, dimensiunea și acoperirea suprafeței, le poate optimiza funcția și proprietățile de citotoxicitate [14]. În plus, utilizarea simultană a antioxidanților naturali, cum ar fi suplimentarea cu quercetină (QC), poate fi o cale utilă pentru a elimina leziunile oxidative ale creierului datorate IONPs[15]. QC(3,3',4',5,7-pentahidroxi flavonă) aparţine clasei de flavonoide şi subclasei flavonolilor cu formula chimică C15H10O7[16]. QC este o componentă majoră în multe fructe, semințe, legume și nuci. Efectele benefice ale QC au fost investigate în multe tulburări, cum ar fi cancerul și bolile neurodegenerative [17, 18]. QC poate amâna sau preveni boala neurodegenerativă prin mai multe căi moleculare [16, 19]. QC modulează starea de stres oxidativ prin legarea la speciile reactive de oxigen și/sau azot (ROS/RNS) și prin efectul său asupra expresiei și activității antioxidanților enzimatici/non-enzimatici [15, 20]. QC previne, de asemenea, reacția Fenton prin crearea de complexe fier-QC stabile, eliminând astfel indirect ROS/RNS [18]. Mai mult, în condiții de supraîncărcare cu fier QC, poate regla homeostazia fierului [21]. QC nu poate traversa bine BBB din cauza solubilității sale scăzute, instabilității și biodisponibilității scăzute[20]. Utilizarea IONP-urilor este o soluție eficientă pentru a depăși aceste limitări [22]. Prin urmare, combinarea QC cu IONP este o soluție reciproc avantajoasă pentru a neutraliza toxicitatea fierului și a crește biodisponibilitatea QC. Efectele benefice ale QC împotriva neurotoxicității induse de IONP sunt slab definite. În această revizuire, oferim dovezi că QC poate acționa împotriva toxicității induse de supraîncărcare cu fier. Această supraîncărcare cu fier poate fi cauzată de metabolismul IONPs sau de alte surse. Cu toate acestea, QC are probabil activități egale pentru neutralizarea excesului de fier care provine din diverse surse.

Cistanche poate preveni boala Alzheimer

Metabolismul fierului și homeostazia

Fierul din corpul nostru este un mineral esențial pentru multe procese fundamentale, cum ar fi transportul oxigenului și funcția mitocondrială. Fierul, de asemenea, ca co-factor, participă la reacții enzimatice, inclusiv replicarea ADN-ului, transcripția ARN, traducerea proteinelor și sinteza mielinei [23,24]. Corpul uman conține aproximativ 3-4 g de fier care se poate pierde până la 0,1 la sută zilnic în condiții fiziologice și patologice care sunt de obicei compensate cu consumul alimentar zilnic [25]. Atât deficitul de fier, cât și supraîncărcarea cu fier pot afecta dezvoltarea și funcționarea creierului de la făt până la vârsta adultă [26-28]. Există două forme de fier în dieta zilnică: fier heme cu ion feros absorbabil (Fe2), care există în carnea roșie și fructe de mare, și fier nonhem cu ion feric (Fe3 plus), care există în alimentele pe bază de plante [29,30]. ]. Absorbția fierului poate fi controlată prin nivelurile de fier din organism și prin mai mulți agenți de reglare a fierului [27]. Citocromul duodenal B(Dcytb) este o ferireductază transmembranară plasmatică dependentă de ascorbat, care mută Fe3 plus în Fe2 plus pe membranele apicale ale celulelor absorbante intestinale, enterocite [31]. Fierul intră în celulă prin transportoare metalice [32]. Transportorul de metal divalent 1 (DMT1) și proteina purtătoare de hem 1 (HCP1) sunt principalii transportatori de fier non-hem și, respectiv, hem. Ele pot transfera Fe2 plus și hem din lumenul intestinal în enterocite [29,30,32]. HCP1 este de preferință transportorul obligatoriu de acid folic cu afinitate mare [33]. În pasul următor, Fe2 plus care rezultă din fierul non-hem și hem degradat de hemoxigenaza-1(HO{-1) intră în bazinul de fier labil (LIP), un bazin intracelular de fier tranzitoriu[23]. Majoritatea acestui Fe2 plus este eliberat din celulă de feroportina exportatoare de fier în membrana bazolaterală a enterocitelor [34]. Surplusul său este transferat într-o proteină citosolică de depozitare a fierului numită feritină. Feritina intestinală este un factor eficient în absorbția fierului datorită activității feroxidazei subunității sale H care reoxidează Fe2 plus la Fe3 plus [23,35,36]. Pe de altă parte, fierul eliberat de enterocite este reoxidat la Fe3 plus de feroxidaze (adică, hefaestin multicupru legat de membrană și ceruloplasmina multicupru solubilă și/legată de membrană), care sunt implicate în exportul de fier de către feroportină [37, 38]. Oxidarea fierului este esențială pentru transferul fierului prin transferină plasmatică fără fier, așa-numita apo-transferină (Apo-Tf). Captarea și reținerea Fe3 plus de către proteinele de depozitare a fierului, cum ar fi feritina și transferrina, suprimă reactivitatea Fe3 plus și generarea de radicali liberi[39]. Apo-Tf se leagă de doi ioni ferici la pH alcalin normal (7,4) ai plasmei pentru a forma holo-transferină (Holo-Tf). Această glicoproteină încărcată cu fier ca un rezervor de fier în plasmă furnizează fier către țesuturile țintă, cum ar fi măduva osoasă, ficatul și creierul [25,40,41](Fig.1). Hepatocitele și macrofagele sunt responsabile pentru stocarea și respectiv reciclarea fierului [42]. În condiții fiziologice, aproximativ întregul

a fierului extracelular intră în celula țintă sub formă de transferină legată. Cu toate acestea, saturația transferinei din cauza supraîncărcării cu fier previne legarea fierului de transferină și duce la absorbția fierului nelegat la transferină (NTBI) [43]. Holo-Tf se leagă de receptorul transferinei (TfR) de pe suprafața majorității celulelor[44]. Complexul Holo-Tf-TfR este internalizat în celulă prin intermediul veziculelor acoperite cu clatrină împreună cu proteina adaptor 2 (AP2) în ciclul de endocitoză numit endocitoză mediată de clatrină (CME) [45,46]. Veziculele endocitare își pierd învelișul de clatrină și ulterior fuzionează în membrana endozomală [45, 47]. Fe plus în pH-ul acid (5.5-6.{0) al endozomului târziu este eliberat dintr-un complex transferină-TR, în timp ce transferina a rămas legată de TfR și reconvertită în Apo-Tf. În plus, ferireductaza endo-somală, cum ar fi antigenul epitelial transmembranar al prostatei (Step) reduce Fe3 plus la Fe2 solubil plus la care este transportat din lumenul endosomal în citosol prin DMT1.Apo-Tf legat de TfR este reciclat la suprafața celulei și se disociază de receptor la un pH de 7,4 [38,47-50]. Aici, TfR este gata să lege următorul Holo-Tf și să inițieze reciclarea [51]. Fierul citosol se confruntă cu mai multe căi: (I) participarea la funcțiile biologice prin încorporarea în metaloproteine, (I) participarea la transducția energiei mitocondriale, (II) stocarea sub formă de feritină [48,52]. În plus, degradarea lizozomală a feritinei duce la formarea unui complex de stocare a fierului, și anume, hemosiderina, care este legat de stări fiziopatologice (de exemplu, supraîncărcare cu fier) ​​și implicat într-o generare de radicali liberi reactivi [30,48].

Homeostazia fierului este menținută de factori multipli, cum ar fi hormonul hepcidină și proteinele de reglare a fierului (IRP1 și IRP2)/calea de semnalizare a elementului sensibil la fier (IRE) [42]. Hepcidina, care este produsă de ficat, este un regulator sistematic esențial. Când fierul este abundent, hepcidina se leagă de feroportina enterocitară și blochează exportul de fier în afara celulei [35,42]. La nivel celular, calea de semnalizare IRP/IRE reglează homeostazia fierului în funcție de concentrațiile de fier din organism. În deficiența de fier, IRP se leagă de motivul IRE la regiunea 5’-netradusă (5'UTR) a transcriptelor feroportinei și feritinei pentru a suprima translația ARNm-urilor lor. În timp ce, legarea IRP-urilor de motivul IRE la 3′-UTR off și transcriptele DMT1 stabilizează ARNm-urile lor pentru a îmbunătăți traducerea. Aceste procese duc la scăderea fierului plasmatic și la creșterea fierului celular pentru utilizare în procesele metabolice [50]. Dimpotrivă, atunci când fierul este abundent, IRP nu se poate lega de motivul IRE la 5'UTR atât a feroportinei, cât și a transcrierilor de feritină și îmbunătățește traducerea ARNm-urilor lor, precum și IRP nu se poate lega de motivul IRE la 3'-UTR al TfR. și DMT1 transcrie și destabiliza ARNm pentru a suprima translația [53].

Fier în creier

Datorită relevanței semnificative dintre bolile neurodegenerative și metabolismul anormal al fierului, este necesară o descriere precisă a soartei fierului în SNC [48]. Fierul din SNC joacă un rol esențial în multe funcții neuronale normale, inclusiv diviziunea celulară, producția de energie, mielinizarea axonilor, ramificarea dendritică și sinteza neurotransmițătorilor, cum ar fi dopamina și serotonina [24,53-55]. Fierul este un cofactor pentru tirozinhidroxilaza care este implicată în sinteza dopaminei și triptofan hidroxilază care este implicată în sinteza serotoninei [54]. Dopamina este un tip de catecolamină din creier care poate fi eliberată în anumite zone ale hipocampului, probabil regiunea CAl, și îmbunătățește potențarea pe termen lung (LTP)[56]. Deficiența de fier este asociată cu scăderea sintezei mielinei, care se formează prin mielinizarea celulelor gliale, adică oligodendrocite, urmată de consecințe precum afectarea memoriei [57]. Fierul este transportat către celulele creierului prin bariera hemato-encefalică (BBB) ​​și bariera sânge-CSF (BCB). Majoritatea fierului intră în lichidul interstițial cerebral (ISF) prin traversarea BBB, iar o parte din fier intră în lichidul cefalorahidian (LCR) prin traversarea BCB în plexul coroid [58]. Calea Holo-Tf-TfR este una dintre rutele bine cunoscute ale fierului către creier [59]. Ca și alte tipuri de celule menționate mai sus, Holo-Tf circulant se leagă de TfR pe membrana celulelor endoteliale capilare ale BBB și celulele epiteliale ale plexului coroidian ale BCB. Această legare a dus la înmugurirea membranei celulare împreună cu complexul Holo-Tf-TfR prin procesul CME. Forma redusă de fier poate fi exportată din capilarul creierului prin feroportină către ISF și LCR după disociere de acesta. După reoxidarea Fe2 plus la Fe3 mediată de feroxidaze, Fe3 plus se leagă de transferină și captarea de către celulele neuronale (de exemplu, oligo-dendrocite, astrocite, microglia și neuroni) prin endocitoza mediată de receptor [23,24,58, 60-62]. Cu toate acestea, o parte din fier poate fi absorbită sub formă de NTBI, probabil de către DMT1 [59] după reducerea Fe3 plus la Fe2 plus prin feri-reductază [63] (Fig.2). Absorbția de fier de către neuroni include fier legat de transferină și NTBI. Supreglarea TfR pe neuroni în deficiența de fier, sugerând o absorbție extinsă a fierului legat de transferină prin acest receptor [64]. Neuronii și alte tipuri de celule dobândesc probabil NTBI prin DMT1. Cu toate acestea, mecanismul de absorbție a NTBI nu a fost clarificat cu precizie [65]. Exportatorul de fier în neuroni este același cu ferroportina care este exprimată pe toată membrana celulară. Feritină ca proteină de depozitare a fierului a fost găsită și în unii neuroni [64](de exemplu, neuronii dopaminergici)[66]. Fierul este prezent și în spațiul sinaptic al neuronilor, care este eliberat de la capătul axonului [24]. Există mai multe mecanisme de reciclare a fierului în circulația sistemică. De exemplu, legarea Holo-Tf de TfR pe membrana abluminală a BBB și transportul mediat de granulații arahnoide au fost propuse ca mecanism de export a fierului din creier în circulație [67]. Excesul de fier cauzat de stări patologice sau de senescență se întoarce și în circulația sistemică. Moos și colab., prin injectarea transferinei radiomarcate cu 5Fe și 12I în ventriculii laterali, au propus o cale majoră de reabsorbție a fierului în plasma sanguină care este declanșată din subarahnoid și transportată prin BCB [68]. În plus, eliminarea celulelor apoptotice/necrotice cerebrale în condiții inflamatorii prin fagocitoză contribuie la efluxul de fier în plasma sanguină din creier de către fagocite [64]. Cu toate acestea, mecanismul exact al exportului de fier înapoi în circulația sistemică este neclar și necesită mai multe studii.

Neurotoxicitate indusă de supraîncărcare cu fier

Fierul este un element chimic aparținând metalelor de tranziție cu activitate donor și acceptor de electroni [69]. În ciuda faptului că fierul este o componentă crucială în funcționarea neuro, excesul său poate duce la agregarea proteinelor și la stres oxidativ. Efectul său cel mai distructiv este moartea celulelor neuronale [14, 70]. Prin urmare, este necesară o reglare precisă a homeostaziei fierului [69]. Acumularea de fier are loc în principal în timpul îmbătrânirii normale, dar mai mulți factori dependenți de vârstă/independenți sunt asociați cu progresia sa, inclusiv fumatul, indicele de masă corporală (IMC) mare[70], tulburările ereditare de supraîncărcare cu fier (de exemplu hemocromatoza)[71], fierul indus de transfuzii. supraîncărcare în tipuri de anemie [72] și boli neurodegenerative [73]. În plus, utilizarea IONP în diagnosticul și tratamentul bolilor (de exemplu, boli neurodegenerative) poate duce la acumularea de fier[14, 15]. Excesul de fier este un jucător critic în reacțiile care dăunează țesuturilor prin supraproducția de ROS/RNS, care se numește pe scurt RONS [74, 75]. Această condiție duce la un dezechilibru între antioxidanți și prooxidanți, care este denumit stres nitrozativ și/sau oxidativ [74]. În ciuda relației dintre supraîncărcarea cu fier și stresul nitrozativ, aceasta nu este descrisă suficient. Prin urmare, în acest studiu, ne concentrăm pe relația dintre supraîncărcarea cu fier și stresul oxidativ. Creierul este un organ sensibil la SRO datorită consumului continuu de oxigen și fier, având un procent ridicat de acizi grași polinesaturați (PUFA) cu vulnerabilitate ridicată la oxidare și o apărare antioxidantă mai slabă în comparație cu alte țesuturi [76]. În condiții fiziologice, ROS sunt produse ca rezultat al metabolismului celular. Reducerea oxigenului (O) prin Fe2 plus produce Fe3 și anion superoxid (O,.) care este un precursor al altor specii reactive (2Fe2 plus plus 2O, → 2Fe plus plus 2O,). Enzima superoxid dismutază (SOD) transformă O. în peroxid de hidrogen (H2O) și O2 (2O2...- plus 2H plus →H, O2 plus O2). H, O2 este transformat în apă (H2O) prin intermediul enzimelor antioxidante, cum ar fi glutation peroxidaza (GPX) și catalaza (CAT) (2H, O, → 2H, O plus O). Aceste reacții sunt controlate cu atenție și considerate ca parte a sistemului de semnalizare celulară [77, 78]. Cu toate acestea, H, O2 intră în reacția distructivă Fenton în prezența biometalelor redox-active, cum ar fi fierul liber. În timpul reacției Fenton, Fe2 plus ca donor de electroni furnizează

electroni pentru H,O, reducând prin aceasta Fe3, hidroxid (HO-) și radical hidroxil foarte nociv (OH') sunt produși (HO, plus Fe2 plus →Fe3 plus plus OH- plus OH'). reducerea prin O.- în fier-Pe de altă parte, Fe3 plus r proteinele sulf, reînnoiește Fe2 plus pentru reacția Fenton (Fe3 plus plus O.- → Fe2 plus plus O,)[77,78]. În consecință, reacția s-a referit la reacția Haber-Weiss care a necesitat ioni de fier (O·- plus H, O,→OH" plus O2 plus OH-)[23]. Supraîncărcarea cu fier și ROS se întăresc reciproc și dăunează acizilor nucleici. , lipidele, proteinele și compartimentele celulare cum ar fi mitocondriile [24] ROS rezultată din reacția Fenton poate duce la oxidarea bazelor ADN. Aceste leziuni sunt reparate printr-un mecanism predominant de reparare a ADN-ului numit repararea prin excizie a bazei (BER). în condițiile de supraîncărcare cu fier, fierul se leagă direct de două enzime BER, incluzând ADN glicozilaza (NEIL1) și NEIL2, inhibând astfel activitatea lor enzimatică [79] Peroxidarea lipidelor are loc sub stres oxidativ precum și în prezența fierului.În timpul peroxidării lipidelor , SRO reacționează direct cu PUFA membranari pentru a produce aldehide toxice, cum ar fi 4-Hidroxinonenal ({4-HNE) și Malondialdehida (MDA). Fierul este un accelerator al acestui proces. În plus, SRO prin atacul proteinelor membranei duce la alterare în arhitectură, permeabilitate, rigiditate și integritatea membranei [76]. Produsele de peroxidare a lipidelor pot produce proteine ​​pliate greșit prin carbonilare. Sistemul ubiquitină-proteazom nu poate degrada proteinele pliate greșit, astfel încât poate apărea agregarea proteinelor și neurodegenerarea [14]. Membrana mitocondrială este predispusă la deteriorare din cauza unui nivel ridicat de PUFA [80]. Excesul de ROS indus de fier crește permeabilitatea membranei mitocondriale, care eliberează fier din acest organel. În plus, excesul de fier are un impact asupra cooperării dintre fier și calciu, astfel căile de semnalizare din aval legate de funcțiile cognitive, cum ar fi plasticitatea sinaptică, funcția mitocondrială și creșterea axonilor pot fi distruse.

Excesul de fier nu numai că duce la disfuncții mitocondriale, dar provoacă și eliberarea de calciu și citocrom C din acest organel către citosol și în cele din urmă moartea celulelor [14,81]. Neurotoxicitatea indusă de dopamină a fost, de asemenea, raportată ca un alt mecanism de neurodegenerare dependentă de fier. În acest sens, metaboliții rezultați din oxidarea excesivă a dopaminei (de exemplu, chinone reactive) provoacă moartea neuronală. Acest proces este accelerat de excesul de fier și de stresul oxidativ [82]. În condiții fiziologice, neuronii elimină produșii de oxidare prin mai multe mecanisme. De exemplu, glutationul (GSH) este un antioxidant puternic care echilibrează nivelurile de oxidanți intracelulari prin legarea de produșii de oxidare și eliminarea acestora din neuroni [76, 82]. Cu toate acestea, în condiții patologice, supraîncărcarea cu fier scade nivelul de GSH care duce la supraexprimarea TfR și la reinducerea stresului oxidativ. Un nivel ridicat de TfR duce la un aflux mai mare de fier în celulă care exacerba supraîncărcarea cu fier și stresul oxidativ[14]. Prin urmare, supraîncărcarea cu fier însoțită de produși de oxidare primară, cum ar fi OH, produși de oxidare secundară, cum ar fi aldehidele toxice, și agregarea proteinelor pot induce moartea celulelor neuronale [76]. Ferroptoza este o moarte celulară dependentă de fier asociată cu boli degenerative și nedegenerative, cum ar fi boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD) și accidentul vascular cerebral [81]. Ferroptoza este diferită de tipurile de moarte celulară programată și neprogramată. Este consecința finală a stresului oxidativ și a peroxidării lipidelor (Fig.3). În timpul feroptozei, scăderea nivelului de GSH și a activității GPX duce la peroxidarea lipidelor în prezența Fe2[83]. Ferroptoza este prevenită de antioxidanții care sunt implicați în chelarea fierului și activitatea anti-peroxidare a lipidelor [81]. Concentrații mari de fier au fost observate în diferite zone ale creierului, inclusiv cortexul cerebral, hipocampus, cerebel, amigdala și ganglionii bazali, la vârstnicii sănătoși, pe care aceste zone sunt cel mai probabil implicate în boli neurodegenerative. Concentrația de fier în creierul pacienților cu neurodegenerare este semnificativ mai mare decât în ​​cazul îmbătrânirii sănătoase [24]. Supraîncărcarea cu fier în îmbătrânire poate fi cauzată de mai multe căi patologice, inclusiv stări inflamatorii, creșterea permeabilității BBB și tulburări ale homeostaziei fierului. În plus, supraîncărcarea cu fier în neuroglia și neuroni agravează neuroinflamația și duce la apoptoză neuronală [24]. Există o corelație semnificativă între acumularea de fier, îmbătrânirea normală a creierului și bolile neurologice precum AD[84], PD[85] și accidentul vascular cerebral [86](Fig.4).

Acest articol este extras din Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0