Explorarea prescriptie în reguli și mecanismul de infarct cerebral bazat pe data mining și farmacologie de rețea

Pentru mai information:ali.ma@wecistanche.com

Abstract

Obiectiv: Acest studiu intenționează să exploreze regulile de prescripție pentruinfarct cerebraltratament bazat pe celebra carte de prescripție Qian Jin Yao Fang, și în continuare minat baza de prescriptie medicala de bază și a prezis principalele componente active și obiective. Metode: Prescripțiile pentruinfarct cerebralîn "Qian Jin Yao Fang" au fost colectate. Datele au fost analizate folosind platforma auxiliară a medicinei tradiționale chineze V2.5, pentru a explora plantele de bază și pentru a rezuma noile prescripții. În cele din urmă, am analizat mecanismul prescripțiilor de bază pentruinfarct cerebraltratament folosind metode de farmacologie de rețea. Rezultate:100 prescripții și 152 de tipuri de plante au fost obținute prin extragerea datelor. Rezultatele au arătat că medicamentele tonifiante pentru deficiență reprezintă o mare parte din clasificarea medicamentelor; Prescripțiile de bază pentruinfarct cerebralîn "Ocean Jin Yao Fang" au fost compuse din Herba Ephedra(Mahaung), Cinnamomum cassia Presl(Rougui), Panax ginsengC.A.Meyer(Rinchen), Glycyrrhizauralensis Fisch(Gancio), Saposhnikoviadivaricate(Tnucz)Schis-chk(Fangfeng), Aconitum Carmichael Debx(Fuzi), și Ligusticum chuan2xiong Hort(Chuanxiong). Folosind analiza biologiei sistemelor bazate pe rețea, am prezis 194 de ținte potențiale în prescripțiile de bază pentruinfarct cerebral. 45 de obiective-cheie ale prescripțiilor de bază au fost obținute în tratamentulinfarct cerebral,sugerând că mecanismul aferent poate fi strâns legat de TP53, STAT3, AKT1, MYC, FOS. Prin ontologia genelor și enciclopedia de la Kyoto a genelor și analizei genomurilor, am constatat că căile de semnalizare aferente sunt implicate în principal în calea semnalului PI3K-Akt, calea semnalului TNF, calea semnalului AGE-RAGE și așa mai departe. Concluzie: Este nevoie de expulzarea vântului și ameliorarea suprafeței și încălzirea splinei și rinichilor ca metodă de tratament ainfarct cerebralîn "Qian Jin Yao Fang". Prescripțiile de bază au fost utilizate pentrucerebral Miocardictratament pentru interacțiunea multi-componentă, multi-țintă și multi-canal, cum ar fi calea semnalului PI3K-Akt, calea semnalului TNF, calea semnalului AGE-RAGE și așa mai departe. Cuvinte cheie- "Qian Jin Yao Fang",infarct cerebral, extragerea datelor, farmacologia rețelei

CistancheKAPneuroprotectoareEfecte

I. CONTEXT

Qian Jin Yao Fang este o lucrare academică importantă a lui Sun Simiao -un medic celebru în dinastia Tang, care s-a concentrat pe diferențierea sindromului organelor și a întruchipat ideile de tratament și experiența lui Sun Simiao în diagnosticul și tratamentul diferitelor boli [1].Infarct cerebraleste o boală comună, care se caracterizează adesea prin comă bruscă, hemiplegie, limbă înclinată, afazie sau afazie și amorțeală parțială. Incidența bolii este în creștere și are o tendință mai tânără [2]. Sun Simiao are o bogată experiență clinică în tratamentulinfarct cerebral, care este discutat separat în "Qian Jin Yao Fang"[3]. Prescripțiile corespunzătoare au fost căutate în "Qian Jin Yao Fang" cu cuvintele cheie "infarct cerebral", "paranoia", "dezavantaj de vorbire" și "stare de rău orală", Prescripțiile de bază și regulile de utilizare a medicamentelor au fost excavate folosind platforma auxiliară a moștenirii medicinei tradiționale chineze, iar țintele bolii din prescripțiile de bază au fost analizate de farmacologia rețelei, pentru a explora pe deplin semnificația farmacologică modernă a Soarelui Simiao în tratamentulinfarct cerebral.

Bo Liu, Zi-Xiang Kou

Bo Liu este cu Universitatea Tianjin de Medicina Traditionala Chineza, Tianjin, China

Zi-Xiang Kou este cu Spitalul afiliat Waging de medicina traditionala chineza de la Universitatea de Medicina Traditionala Chineza Tianjin, Tianjin, China

II. METODE

A. Analiza prescripției terapeutice în "Qian Jin Yao Fang" pentruinfarct cerebral

l) Criterii de includere si excludere a prescriptiilor: Prescriptiile despreinfarct cerebralîn "Qian Jin Yao Fang" au fost colectate. Prescripțiile corespunzătoare au fost căutate în "Qian Jin Yao Fang" cu cuvintele cheie "infarct cerebral", "paranoia", "dezavantajul vorbirii" și "starea de rău morală". Prescripțiile cu medicamente specifice, prescripțiile cu efecte incerte, prescripțiile non-orale au fost excluse. Acesta a fost în cele din urmă incluse în 100 prescripții.

2) Denumiri standardizate pe bază de plante: Denumirile medicinei tradiționale chineze au fost standardizate în conformitate cu medicina tradițională chineză [4] și Marele Dicționar de medicina tradițională chineză [5].

3)Introducerea și prelucrarea rețetelor: Acestea au fost importate succesiv în Excel 2016 și "Chineză Medicina moștenire platforma auxiliară V2.5" după sortarea toate prescripțiile. Doi cercetători au analizat, respectiv, pentru a asigura acuratețea datelor.

4) Analiza data mining: Acest studiu a făcut o analiză statistică cu privire la forma de dozare, frecvența de droguri, patru caractere, cinci arome. tropismul meridianului si tipurile celor 100 de prescriptii pentru tratamentulinfarct cerebralîn "Qian Jin Yao Fang" prin modulele "Analiza datelor" și "Raport statistic" din Excel 2016 și "Moștenirea medicinei chineze Platforma Auxilary V2.5". În plus, pe baza metodei regulilor de asociere, sunt analizate statistic 100 de prescripții. Conform numărului de prescripții, gradul de sprijin a fost de 20, iar nivelul de încredere a fost de 0,8 [6]. Prescripția de bază a fost obținută și afișată vizual în rețea. În cele din urmă, prin legea prescripției între prescripții. gradul de corelație a fost 8, iar gradul de pedeapsă a fost 2[7]. Mai mult decât atât, combinația de bază și noua rețetă au fost obținute folosind algoritmul de bază al analizei clustering și al analizei complexe de grupare a entropiei sistemului.

B.Analiza prescripției de bază în "Qian. Jin YaoFang "pentruinfarct cerebral

l)Crearea unei baze de date-țintă privind bolile cauzate de medicamente: Rata de utilizare orală(OB)[8] și valoarea farmacocinetică (DL)[9] au fost utilizate ca condiții limită pentru depistarea componentelor active din baza de date din baza de date și platforma de analiză a sistemului de medicină tradițională chineză (TCMSP)[3], obiectivele din prescripțiile de bază au fost analizate, iar țintele comune au fost extrase pentru a forma baza de date țintă a medicamentelor. În baza de date OMIM [10], baza de date Genecard [11] și baza de date PharmGkb [12], ținta relevantă a bolii a fost căutată cu "infarct cerebral" ca cuvânt cheie, și ținta bolii de "infarct cerebral" s-a format după extragerea intersecției. Ținta de droguri obținută a fost cartografiată la ținta bolii. În plus, ținta de acțiune directă a prescripției de bază în tratamentulinfarct cerebrala fost obținut prin intersecție.

2)Înființarea rețelei de interacțiune proteine-proteine; Ținta de interacțiune directă a fost importată în baza de date STRING[13], iar specia a fost limitată la "umană". În plus, pragul minim de interacțiune a fost stabilit la 0,95 și a fost obținută rețeaua de interacțiune proteică corespunzătoare. Mai mult decât atât, interacțiunea moleculară a fost analizată și s-a înregistrat tipul și scorul interacțiunii proteine-proteine.

3)Analiza îmbogățirii funcțiilor biologice și a căilor de cale legate de prescripțiile de bază: Instrumentul bioconductor [14] a fost utilizat pentru a rezolva energia biologică și funcția corespunzătoare între ele la bază. Cu ajutorul software-ului R, pragul P< 0.05="" was="" set.="" the="" enrichment="" analysis="" of="" the="" go(gene="" ontology)biological="" process="" and="" kegg(kyoto="" encyclopedia="" of="" genes="" and="" genomes)signal="" pathway="" was="" carried="" out="" for="" the="" corresponding="" targets.="" besides,="" the="" drawing="" was="">

III. REZULTATE

A.Analiza formei de dozare a prescripției

Formele de dozare farmaceutice incluse prescripții incluse decoct, alcool, pulbere, agent terapeutic, unguent, pastile, și așa mai departe. Decoctul este forma principală, reprezentând aproximativ 61% din total, așa cum se arată în tabelul 1.

Tabelul 1 Forme de dozare a prescripției pentru infarct cerebral

B. Simptomele efectelor prescrise

Principalele simptome implicate în 100 de prescripții au fost disforia, disfonia etc., prin analiza extragerii de date cu mișcarea nefavorabilă a unui membru ca simptome principale, așa cum se arată în tabelul 2.

Tabelul 2 Simptomele infarctului cerebral

C. Analiza frecvenței medicinei tradiționale chineze

Prescripțiile despre infarctul cerebral din "Qian Jin Yao Fang" au fost utilizate pe scară largă.152 de medicamente au fost utilizate în 100 de rețete. Cel mai frecvent utilizat medicament a fost Cinnamomum cassia Presl(Rougui). Au fost 18 plante a căror frecvență a fost≥ 20. Primele 5 medicamente au fost Cinnamomum cassia Pres(Rougui), Glycyrrhiza uralensis Fisch(Gancio), Saposhmikoviadivaricata(Truc3)Schick(Fangfeng), Ligusticum chuanxiong HorAChuanxiong)și Herba Ephedra(Mahuang), așa cum se arată în tabelul3.

Tabelul 3 Medicamente cu frecvență ≥20 în prescripții

D. Clasificarea ierburilor

Ierburile au fost clasificate în funcție de efectele lor sindroame în"medicina tradițională chineză"[4]. Rezultatele au arătat că acestea sunt în principal medicamente tonifiante pentru deficiență, medicamente care ameliorează suprafața și medicamente de curățare a căldurii, după cum se detaliază în tabelul 4.

Table4 Distribuția formelor de dozare a medicamentelor pentru infarctul cerebral în "Qian Jin Yao Fang

E. Analiza a patru caractere, cinci arome, și tropismul meridiane de medicina tradițională chineză

Cele patru caractere, cinci arome și tropismul meridianelor au fost analizate statistic pe baza Marelui Dicționar al Medicinei Tradiționale Chineze (TCM) și a Marelui Dicționar al Medicinei Tradiționale Chineze (Dicționarul medicinei tradiționale chineze). Dintre cele 152 de medicamente, frecvența medicinei calde a fost cea mai mare (de 448 de ori). Dintre cele cinci arome, frecvența medicamentelor din medicina înțepătoare a fost cea mai mare (de 554 de ori). În tropismul meridianului, medicamentele meridianului splinei au fost cele mai multe cu 494 de ori, așa cum se arată în Figura 1.

F. Combinația de compatibilitate a medicamentelor și analiza corelației

Au existat 10 combinații de medicamente utilizate în mod obișnuit, iar cele mai frecvente combinații de medicamente au fost "Glycyrrhiza uwalensis Fisch și Cinnamomum cassia Pres!" cu o frecvență de 39, urmată de "Scafandru Sapashnikovia Licata(Camion) Schischk, Cinnamomum cassia Pres!" cu o frecvență de 36 conform analizei regulilor de asociere (a se vedea tabelul 5). Au fost analizate regulile de asociere a drogurilor pentru perechile de droguri și combinațiile de medicamente și regulile de asociere a medicamentelor cu încredere ≥ 0,875 (a se vedea tabelul 6). Data mining a arătat că prescripțiile de "Ocean Jin Yao Fang" infarct cerebral au fost: Herba Ephedra, Cimmamomum cassia Presl, Saposhnikovia divaricate (Camion) Schischk, Glycyrrhiza uralensis Fisch, Ligusticuam chuanxiong Hort. Aconitum Carmichael datoria. Analiza regulii prescripției a fost prezentată în figura 2.

G. Noua analiză a combinației

Perechile de medicamente al căror coeficient de corelație a fost mai mare de 0,07 au fost extrase folosind algoritmul de bază al analizei clustering și al analizei complexe de grupare a entropiei sistemului (tabelul 7). Pe baza combinației de medicamente de bază, patru noi prescripții au fost obținute prin utilizarea algoritmului de grupare ierarhică a entropiei nesupravegheate, așa cum se arată în tabelul 8.

H. Interacțiunea dintre medicamente și țintele bolii

Cartografiați cele 246 de ținte de bază obținute cu 3596 de ținte legate de infarctul cerebral pentru a obține 194 de ținte intersecționale, care sunt țintele potențiale ale prescripțiilor de bază în tratamentul infarctului cerebral, și desenați o diagramă Venn a bolii și a țintelor componente, așa cum se arată în figura 3. Ținta de intersecție a fost introdusă în baza de date STRING pentru a obține o rețea de interacțiune IPP-proteină, care conținea 194 de noduri cu un coeficient mediu local de grupare de 0,36 și o valoare P de<1.0e-16, as="" shown="">

l. Analiza traseului obiectivelor aferente

Baza de date DAVID a fost utilizată pentru a analiza îmbogățirea proceselor biologice go pentru 45 de ținte cheie, cu P-vaule<0.05 as="" the="" cut-off="" point.="" 724="" go="" items="" were="" obtained="" with="" r="" software="" and="" go="" functional="" enrichment="" analysis,="" including="" 680="" biological="" processes="" such="" as="" steroid="" response,="" cell="" response="" to="" chemical="" stress,="" response="" to="" metal="" ions,="" and="" cell="" response="" to="" drugs,="" and="" 680="" items="" composed="" of="" membrane="" raft,="" membrane="" microstructure="" domain,="" membrane="" region,="" neuronal="" cell="" body,="" cyst="" cavity,="" and="" so="" on.="" dna="" binding="" transcription="" factor="" binding,="" ubiquitin-like="" protein="" ligase="" binding,="" rna="" polymerase="" ii-specific="" dna-binding="" transcription="" factor="" binding,="" ubiquitin-protein="" ligase="" binding,="" phosphatase="" binding,="" protein="" phosphatase="" binding,="" and="" other="" molecular="" functions="" were="" obtained,="" as="" shown="" in="">

Tabelul 6 Regulile asociației drogurilor (Confidence ≥ 0.875)

Tabelul 7 Analiza coeficientului de corelație a perechii de medicamente

Tabelul 8 Noi prescripții bazate pe gruparea ierarhică a entropiei

Figura 3 Diagrama Venn a prescripției de bază și a bolii

Figura 4 Diagrama interacțiunii medicament-țintă

Figura5 Analiza îmbogățirii de către GO a obiectivelor principale privind prescripția

Figura 6 Analiza îmbogățirii KEGG a țintelor principale de prescripție

Conform analizei de îmbogățire funcțională KEGG, căile prescripției de bază în tratamentul infarctului cerebral au fost implicate în principal în calea semnalului PI3K-Akt, calea semnalului TNF, calea semnalului AGE-RAGE, hepatita B și alte căi de semnal. Acesta a indicat că componentele active ale prescripției de bază joacă un rol în tratamentul infarctului cerebral prin mai multe căi, ceea ce indică faptul că componentele active ale prescripției de bază joacă un rol în tratamentul infarctului cerebral prin mai multe căi (Figura 6).

IV. DISCUȚIE

Tratamentul infarctului cerebral, cele patru caractere sunt calde, iar cele cinci arome sunt înțepătoare. Cinnamomum cassia Presl. Herba Ephedra. Saposhmikovia divaricate(Armistiții)Schischk Ligusticum chuanxiong hort și alte medicamente sunt toate medicamente de înaltă frecvență, și toate sunt produse înțepătoare și calde în statisticile de frecvență de droguri. Sun Simiao a acordat o mare atenție utilizării combinate a formelor de dozare în tratamentul infarctului cerebral, în care decoctul este principala formă de dozare. Decoctul are avantajele absorbției rapide și ale eficacității în timp util, deoarece infarctul cerebral apare frecvent rapid[15]. Între timp, Sun Simiao este, de asemenea, bun la utilizarea preparatului de alcool; ca alcoolul poate promova Qi și sânge în mișcare, consolidarea absorbției de droguri [16]. Se subliniază faptul că agentul patogen al vântului este o cauză importantă a infarctului cerebral în Chao Yuanfang (Ocean Sun Simiao lui Jin Yao Fang volumul 8, și Wang Tao exterior Taiwan Secret Essentials).

În tratamentul infarctului cerebral, Sun Simiao a acordat importanță risipirii vântului și alinării suprafeței și a acordat o mare atenție căldurii organelor. Rezultatele extragerii datelor arată că medicamentele tonifiante pentru deficiență reprezintă o mare parte în analiza statistică a clasificării medicamentelor; În același timp, Sun Simiao folosește de obicei produse calde, cum ar fi Cinnamomum cassia Presl, Panax ginseng C.A.Meyer și Acomituam Carmichael Debx pentru a tonifica splina și rinichii. Soarele Simiao pune, de asemenea, un mare accent pe încălzirea și tonifierea splinei și rinichilor. Un alt exemplu este cele patru combinații de bază și patru noi prescripții obținute prin analiza clusterului de entropie. Luând o bază de prescripție medicală ca un exemplu, baza de prescriptie medicala este compus din Aconitum carmichgeli. Aconitum Carmichael Debx, Ligusticum chuanxiong Hort, Herba Ephedra și Cinnamomum cassia Presl, care ar putea încălzi ficatul și rinichii, risipi rece și hrăni sângele, și hrănitoare, în timp ce risipirea vântului și alinarea suprafața Herba Ephedra, promovarea circulației sângelui și eliminarea stazei de sânge de Ligusticum chuanxiong Hort, promovarea Qi și colaterale dragare.

Analiza topologiei rețelei PPI a obținut 45 de ținte cheie ale prescripțiilor de bază în tratamentul infarctului cerebral, sugerând că mecanismul aferent poate fi strâns legat de obiectivele TP53, STAT3, AKT1, MYC, FOS. TP53 (Tumor Protein P53) este o genă de codificare a proteinelor, a raportat că edaravona măturătorului radicalilor liberi suprimă apoptoza indusă de raze X în celulele MOLT-4 prin inhibarea p53 [17. STAT3 este un membru al familiei de proteine STAT, acesta a sugerat că tratamentul melatoninei ameliorează leziuni ale creierului cel puțin parțial prin trecerea fenotip microglia de la pro-inflamator la polaritate anti-inflamator într-un mod dependent de STAT3 [18]. Activarea AKTI a fost implicată ca un contribuitor major la supraviețuirea neuronală după o insultă ischemică și a raportat că numeroși agenți neuroprotectori s-au dovedit a spori activitatea Akt, sugerând că această proteină reprezintă un mecanism major de salvare celulară după rănire [191. MYC este un proto-oncogene și codifică o fosfoproteină nucleară care joacă un rol în progresia ciclului celular, constatările actuale prevăd că supraexprimarea SOD1 atenuează activareaNF. kappa B după FCI tranzitorii la șoareci și că prevenirea acestei activări timpurii poate bloca expresia genelor vătămătoare din aval, cum ar fi MYC, reducând astfel daune ischemice [20]. FOS(Fos Proto-Oncogene, AP-1 Transcription Factor Sub-unitate)este o genă de codificare a proteinelor, se concluzionează că TMS are un efect terapeutic asupra infarctului cerebral în funcție de promovarea expresiei FOS a cortexului cerebral la șobolanii cu infarct cerebral. Analiza de mai sus indică faptul că obiectivele cheie prezise sunt importante în dezvoltarea și progresia infarctului cerebral.

Îmbogățirea funcției GO și calea semnalului KEGG a prescripției de bază a soarelui Simiao pentru infarctul cerebral au fost prezise prin analiza căii prescripției de bază a infarctului cerebral. Deoarece sa constatat că funcția sa biologică a fost concentrată în principal în multe aspecte, cum ar fi reacția inflamatorie și apoptoza. Calea semnalului PI3K-Ak este o cale importantă de semnal pentru a promova supraviețuirea celulelor nervoase. Cai Jun et al.[21] a confirmat prin experimente că mecanismul de protecție a creierului de tonifiere a medicinei tradiționale chineze pe șobolanii model de leziuni acute de ischemie cerebrală-reperfuzie poate fi legat de reglarea expresiei AKT,p-AKT în calea semnalului PI3K/AKT și promovarea fosforilării AKT, indicând faptul că medicina tradițională chineză poate reglementa citokinele inflamatorii periferice. În consecință, poate reduce edemul cerebral și poate proteja țesutul cerebral. TNF este o citokină pro-inflamatorie importantă, care s-a dovedit a fi strâns legată de răspunsul inflamator după infarctul cerebral [22]. Zhang Juanli et al [23] a confirmat că componentele conexe pot juca un rol neuroprotector la pacienții cu infarct cerebral prin reglarea țintelor TNF pentru a inhiba răspunsul inflamator și apoptoza. Calea de semnal AGE-RAGE este, de asemenea, o cale de semnal importantă. Unele studii au confirmat că poate promova recuperarea neuronală prin procese biologice, cum ar fi apoptoza și inflamația, și poate obține efectul tratamentului infarctului cerebral.

V. CONCLUZIE

În general, tratamentul lui Sun Simiao pentru infarctul cerebral a fost obținut pentru a risipi vântul și a ușura suprafața, a încălzi și a tonifica splina și rinichii prin metodele de extragere a datelor și farmacologie de rețea. Mecanismul de tratament poate fi legat de o reacție inflamatorie și apoptoza, iar multe căi de semnal, cum ar fi calea semnalului PI3K-Akt, calea semnalului TNF, calea semnalului AGE-RAGE și așa mai departe, o pot afecta.

REFERINŢE

[1] W.Z.Yang, Z.L.Zhang și J.X.Bao, "The outline of Jinkui in preparing for urgent Qian Jin Yao Fang", Chinese Journwaleftraditional Chinese Medicine, vol.32, nr.08, pp.3388-3390,2017.

[2]W.W. Chen, H. Sui și L.Y.Ma, "Epidemic status, prevention and treatment of cardio-cerebrovascular diseases in China, "Prevention cmd treatment of Cardiovascular ad Cerebrovascular Diseases, vol.16, no.02 pp.79-83,2016.

[3]X. J. Xiong" Conotația de "infarct cerebral" în antichitate și experiența decoctului "QianJin Yao Fang" Xiao Shusheng în tratarea infarctului cerebral și a hemoragiei cerebrale", Jurnalul Chinez de Medicină Tradițională Chineză, vol.2020, nr.12, pp.2725-2734.

[4] X. M. Gao, mediine tradiționale chineze. Beijing: China Traditional Chinese Medicine Press.2017.

[5] Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Grat Dictigrary of traditional Chinese Medicine, Shanghai: Shanghai Science and Technology Press,2006

[6] X. W.Zeng" Research on data mining methods of association rules", Computer and modernization, no.09, pp.90-92,2006.

[7] S.H.Tang, J.X Chen, și HJ. Yang." Idee de cercetare a prescripției Descoperirea medicinei tradiționale chineze pe baza metodei complexe de grupare a entropiei sistemului", Wald Science and Technology, vol.11, pp. 225-228,2009.

[8]X. Xu, W.Zhang și C.Huang, "O metodă chemometrică inedită pentru predicția biodisponibilității orale umane, "Int JMol Sci vol.13,m. 6.pp 6964-6982,2012.

[9]H. Liu, J.Wang, și W.Zhou, "Systems approaches and polypharmacy cology for drug discovery from herbal medicines: an example using Glycyrrhiza uralensisFisch, "J Ethnopharmacol, vol.146,no3, pp. 773-793,2013.

[10] J.S.Amberger, C.A.Bochini și A.F.Scatt,"org: valorificarea cunoștințelor în relațiile fenotip-genică,". Acizi nucleici Res,vol .47, nr. D1,pp.1038-1043,2019.

[11] M.Safran, I Dalah, J.Alexander, N. Rosen, T.I. Stein, M Shmoish, N. Native, L. Bahir, T.Doniger, H Krug, A.Sirota-Madi, T.Olender, Y.Golan, G.Stelzer,A. Harel și D.Lancet, "GeneCards Version3:the human gene integrator, "Database,2010.

[12] T.Mitra-Ghosh, S.P.Callisto, J.K.Lamba, R.P.Remmdl, A.K.Birn-

baum,J.M.Barbarino, T.E.Klein,and R.B.Altman,"PharmGKB sum-mary: lamotrigine pathway, pharmacokinetics and pharmacodynamics,"Pharmacoeneties and Geomics, vol.30, no.4,p. 81-90.2020.

[13] C.v.Mering,"STRING: o bază de date a asocierilor funcționale prezise între proteine, "Nudeic Acids Researc, vol.31, nr.1, pp.258-261,2003.

[14] J.Stanstrup, C.Brockling,R.Helmus,N.Hoffimann,E. Mathe,T. Naake, L. Nicolotti, K Peters,J.Rainer,R.Salkk,T.Schulze, E. Schymanski, M. Stravs,E.Thevenot, H. Treutler, R. Weber,E. Willighagen,M. Witting, and S.Ncumann,"The metaRbolom ics Too-lbox in Bioconductor and beyond," Metabolites vol.9,no.10,pp.200 -200,2019.

[15] MF." Analiza cauzelor și metoda de adaptare a reacției nelegiuite în decoctul de medicină tradițională chineză", Utilizarea practică a diverselor înregistrări ale medicinei tradiționale chineze vol.37, nr.3, pp.511=512.2021.

[16] B.Y.Zhan, X.F.Che și B.C.Wei, "Research progress of alcoholic agents of traditional Chinese medicine, "information on traditional Chinese Medicine, pp. 120-122.2010.

[17]N. SASANO, A. ENOMOTO, Y.HOSOL, Y.KATSUMURA, Y.MATSUMOTO, K. SHIRAISHL, K MIYAGAWA, H.IGAKI și K. NAKAGAWA." Radicalii liberi Scayenggr Edarayone suprima apoptoza indusa de raze X prin inhibarea p53 în MOLT 4Celk, "Journal of Radiation Research, vol. 48, nr.6, pp.495-503,2007

[18] Z.J.Liu, Y. Y.Ran și S. Y. Qie" Melatonina protejează împotriva accidentului vascular cerebral ischemic prin modularea polarizării microgliei/macrofagelor spre fenotipul antiinflamator prin calea STAT3", CNS Neurosci Ther, vol. 25, nr.12, pp.1353-1362.2019.

[19] J.Li, J.Lang și. Zeng, "Akt1 gene deletion and stroke, "J Neurol Sa, vol. 2699, no. 1-2. pp. 105-1l2.2008.

[20] C.Y.Huang, M. Fujimura, N.Costa, Y-Y. Chang, and P.H. Chan, "SOD1 Down-Regulates NF-KB and c-Myc Expression in Mic after Transient Focal Cerebral ischemia, "Journal of Cerebral Blood Flos & Metabol ismL, vol.21, no.2, pp.163-173,2001.

[21] J.Cai, J.P.Zhang și H. Yao, "Effect of Buyang Huamwu decoction on AKT and p-AKT protein expression in brain tissue of rats with acute cerebral ischemia-reperfusion," Chinese Journal of Experimental Pharmaceutics, pp. 122-126, 2015.

[22] D.Zhao, N. Hou și M. Cui, "Creșterea imunoglobulinei cu celule T și a domeniului mucinei 3 se corelează pozitiv cu nivelul sistemic IL-17 și TNF-alfa în faza acută a accidentului vascular cerebral ischemic", J Clin Immunol, vol. 31, nr.4, pp.719-727,201 1.

[23] J.L.Zhang, H.Li și W.J.Wang, "Pentru a explora mecanismul combinației dintre Salvia miltiorrhiza și Cortex moutan împotriva leziunilor ischemice cerebrale bazate pe farmacologia rețelei, "Research cmd DevelopmentofNatwal products, vol.33, nr.01, pp.103-113.2021.