Quercetina atenuează neurotoxicitatea indusă de nanoparticulele de oxid de fier Partea 2

Vă rog contactațioscar.xiao@wecistanche.compentru mai multe informatii

Fierul în bolile asociate demenței Fierul și boala Alzheimer

AD este o tulburare progresivă a creierului care distruge încet învățarea, memoria și abilitățile de gândire. Vârsta, sexul, susceptibilitatea genetică, stilul de viață și câteva afecțiuni patologice, cum ar fi diabetul și accidentul vascular cerebral, precum și acumularea de fier din creier sunt factori de risc legați de AD [87, 88]. Plăcile senile conțin agregate de oligomeri extracelular beta-amiloid (A) și încurcăturile neurofibrilare (NFT) conțin agregate de anormale intracelulare.hiperfosforilatproteina tau sunt două semne patologice comune ale AD. Există o relație între acumularea de fier șisemne patologicedin AD. Au fost raportate niveluri anormale de fier în hipocamp și cortex la subiecții afectați de AD 75]. Un studiu in vivo indică depozite de fier însoțite de plăci senile în creierul unui model de șoarece transgenic de AD prin cartografierea cantitativă a susceptibilității (QSM), o nouă tehnică în RMN [89]. Plăcile timpurii au fost formate în paralel cu supraîncărcarea cu fier într-un model de șoarece al AD[90]. Fe plus în plăci senile

poate fi transformat într-o formă mai reactivă de fier, Fe2 plus , de către A [78]. Pe de altă parte,4-HNE a crescut din lipideperoxidarereacţionează direct cu A şi produce produşi de oxidare, ceea ce duce la agregarea A [76]. De asemenea, peptida A produce direct H, O, într-un proces dependent de reducerea fierului, proces care exacerbează stresul oxidativ și supraîncărcarea cu fier [91]. Fierul poate crește expresia proteinei precursoare de amiloid (APP) prin afectarea situsului IRE al ARNm APP. În plus, fierul se poate lega de A și crește agregarea A 92]. Relația dintre depunerea de fier și fosforilarea tau a fost demonstrată prin intermediul imagisticii corticale prin scanare QSM și tomografie cu emisie de pozitroni tau (tau-PET) la subiecții cu AD [93]. Fierul promovează fosforilarea tau prin activarea complexului kinaza dependentă de ciclină (CDK5)/P25 șiglicogensintază kinaza-3 (GSK-3 ) pentru a forma NFT și a reduce efluxul ionilor de fier[92]. Conform acestor explicații, se poate concluziona că există o buclă de feedback pozitiv între acumularea de fier, stresul oxidativ, agregarea A și hiperfosforilarea tau. Cercetătorii ar putea reduce toxicitatea plăcilor, ar putea spori solubilitatea A și ar putea reduce formarea NFT prin eliminarea ionilor de fier prin utilizarea chelatorilor de fier.

Vă rugăm să faceți clic aici pentru a afla mai multe

Fier și boala Parkinson

PD este o altă boală neurodegenerativă caracterizată prin simptome motorii. Declinul cognitiv are loc de obicei cu două decenii înainte de diagnosticarea simptomelor motorii. Prin urmare, diagnosticul precoce, luând în considerare declinul cognitiv poate preveni parțial progresia PD[94]. PD apare ca urmare a degenerariineuronii dopaminergiciîn special într-o parte a substanței negre numită pars compacta. În mod considerabil, pierderea dopaminei

în pars compacta perturbă controlul motor voluntar, crește impulsul excitator general în bazaganglionii, și provoacă simptomele caracteristice PD. În sinapse, dopamina poate fi descompusă și inactivată de două enzime, inclusiv monoaminoxidaza (MAO) și catecol-O-metil transferaza (COMT) [95]. Se știe că activitatea MAO afectează nivelurile de fier la animale și la oameni. Există interacțiuni complexe între nivelurile de fier liber și MAO din creier. Cu toate acestea, stresul oxidativ crescut pare a fi o legătură între MAO, nivelul de fier și deteriorarea neuronală. H, O2 este un produs normal al oxidării monoaminei prin MAO. H, O, poate participa la reacția Fenton și poate produce radicali liberi foarte activi. În îmbătrânire, MAO și nivelul de fier din creier cresc, ceea ce duce la o creștere a componentelor reacției Fenton și la deteriorarea macromoleculelor [96]. Astfel, inhibarea MAO sau îndepărtarea ionilor Fe² de către un chelator de fier sunt două abordări cu același scop la pacienții cu PD în același timp, creșterea nivelurilor de monoamine, scăderea componentelor reacției Fenton și stresul oxidativ consecvent.

Cistanche poate îmbunătăți imunitatea

La fel ca AD, tau hiperfosforilat și o scădere a tau solubil pot provoca supraîncărcare cu fier în neuroni printr-o scădere a exportului de fier mediat de APP, care poate fi una dintre cauzele disfuncției memoriei în PD[97]. În plus, depunerea de fier a fost observată în structurile care susțin funcțiile cognitive, cum ar fi hipocampul [85]. Dovezi colectate din 1988 până în 2008 de A Jon Stoessl et al. a arătat depunere anormală de fier, care este în principal împreună cu feritina în neuronii substanței negre, zona motrică a pacienților cu PD. Aceste date au arătat că concentrația de fier este direct legată de severitatea bolii [98]. Corpii Lewy și neuritele Lewy compuse din filamente anormale de a-sinucleină sunt cele mai importante caracteristici neuropatologice ale PD [94]. La nivel molecular, există o relație strânsă între agregarea a-sinucleinei și acumularea de fier. Fe3 plus din reacția Fenton induce direct expresia și agregarea a-sinucleinei. Supraexprimarea hepcidinei, un potențial regulator al transportatorilor de fier, reduce acumularea de fier în creier și reacția Fenton, astfel agregarea a-sinucleinei și producția de ROS sunt reduse în zonele cu risc crescut ale creierului legate de demență și tulburări motorii [99, 100]. Astfel, aplicarea chelatorilor de fier care mărește expresia hepcidinei poate inhiba agregarea a-sinucleinei.

Fier și accident vascular cerebral

Există dovezi pentru diafonia între anumite tipuri de accident vascular cerebral, supraîncărcare cu fier și disfuncția memoriei [86, 101, 102]. Accidentul vascular cerebral este una dintre cauzele majore ale disfuncției memoriei și aproape 30% dintre pacienții cu AVC dezvoltă demență în decurs de 1 an de la debutul accidentului vascular cerebral [103]. Ateroscleroza, diabetul, hipertensiunea arterială, fumatul, IMC ridicat și dislipidemia sunt factori de risc pentru accidentul vascular cerebral ischemic [104]. Mai multe mecanisme sunt implicate în leziunile cerebrale induse de ischemie, inclusiv inflamația, stresul oxidativ, concentrația crescută de calciu intracelular, aminoacizii excitatori îmbunătățiți și nivelurile crescute de fier liber și feritină [105]. Disfuncția memoriei post-accident vascular cerebral poate fi cauzată și de demența vasculară, patologia AD [103], supraîncărcarea cu fier și stresul oxidativ [86]. Formarea edemului prin exces de fier induce deteriorarea celulelor oxidative după un accident vascular cerebral hemoragic [106]. Depunerea de fier însoțită de o scădere a GSH și GPX și o creștere a peroxidării lipidelor au fost raportate în neuronii modelelor de accident vascular cerebral ischemic [83]. Kondo și colab. au raportat depunerea de fier în hipocamp, striat și cortexul cerebral la șobolani cu ischemie tranzitorie a creierului anterior. Peroxidarea lipidelor tardive și precoce din cauza depunerilor de fier după ischemie ar putea fi una dintre cauzele morții celulelor neuronale [107]. Condiția scăzută de oxigen cauzată de accidentul vascular cerebral ischemic duce la un aflux mai mare de fier în creier. Pe de altă parte, pH-ul acid cauzat de accidentul vascular cerebral ischemic duce la disocierea Fe3 de transferină și reducerea acestuia la Fe2 plus, prin urmare are loc absorbția NTBI. Neuronii captează NTBI și sunt supuși reacției Fenton/Haber-Weiss, care produce specii de radicali reactivi dăunători și duce la peroxidarea lipidelor și moartea celulelor neuronale [55].

Neurotoxicitatea indusă de metabolismul IONP

IONP-urile constau dintr-un miez de oxid de fier și un strat protector [108, 109]. Oxizii de fier au mai multe structuri chimice, cum ar fi magnetita (Fe, O)), maghemita y-Fe, O3), hematita (a-Fe,O:) și wustita (FeO)[108]. Printre acestea, Fe, Land Y-Fe, O, sunt mai utilizate pe scară largă în nanomedicină [14]. În ciuda asemănărilor mari dintre acești doi oxizi de fier, Fe, O, este mai magnetic și mai puțin stabil decât y-Fe, O,[110]. IONP-urile goale acumulate la intrarea în circulație din cauza interacțiunilor hidrofobe dintre ei. Acumularea IONP stimulează sistemul imunitar, astfel IONP-urile pot fi distruse într-un mecanism dependent de opsonizare.

Astfel, un strat protector pare necesar pentru optimizarea proprietăților IONP, inclusiv stabilitatea, biocompatibilitatea, multifuncționalizarea, biodegradarea optimă, interacțiunile hidrofile și solubilitatea [109]. Două tipuri de IONP sunt de obicei utilizate pentru nanomedicină: nanoparticule superparamagnetice de oxid de fier (SPION) cu un diametru de 50-100 nm și nanoparticule superparamagnetice de oxid de fier (USPION) ultra-mici cu un diametru de până la 50 nm [lll] . IONPs pot pătrunde în corpul uman pe mai multe căi de administrare, inclusiv intravenos (IV), intramuscular (IM), subcutanat, intratecal, intratumoral, oral și nazal. Sunt propuse mai multe mecanisme pentru absorbția IONP de către celule, cum ar fi difuzia pasivă, fagocitoza și tipurile de endocitoză, indiferent dacă sunt dependente sau independente de clatrină și caveole [112]. Calea de intrare a IONP-urilor în celulă depinde de proprietățile lor fizico-chimice, cum ar fi dimensiunea, forma, tipul de acoperire și grupul funcțional al acestor particule[113-115]. IONP-urile au o dimensiune nanometrică și un raport ridicat suprafață-masă. În ciuda faptului că sunt un avantaj, aceste proprietăți pot provoca mai multă reactivitate și citotoxicitate [116]. Au fost efectuate mai multe studii cu privire la posibilitatea toxicității IONP în diferite țesuturi, în special în celulele neuronale. În ciuda faptului că îmbunătățesc tulburările de memorie, rolul lor relativ în neurodegenerarea și exacerbarea tulburărilor de memorie a fost oarecum discutat. Citotoxicitatea IONP depinde de proprietățile fizico-chimice, inclusiv dimensiunea, forma, tipul de acoperire, încărcarea suprafeței, timpul de expunere/concentrația, grupurile funcționale și, de asemenea, tipul de celulă tratată cu IONP [14, 117]. În plus, s-a raportat că starea de oxidare a ionilor de Fe din miezul de oxid de fier determină citotoxicitatea IONPs. Fe; O4 din cauza oxidării potențiale ridicate a arătat mai multă genotoxicitate decât y-Fe, O, în celula epitelială pulmonară umană A549 [112]. Deși, dovezile din mai multe studii sugerează că IONP-urile care conțin Fe, O2core au avut o toxicitate mai mică în comparație cu y-Fe, O, datorită curățării lor rapide din organism [14,118]. În general, sursa majoră de toxicitate a IONPs sunt ionii de fier. eliberat din miez [119]. Acești ioni de fier împreună cu alți produși secundari ai metabolismului IONP pot interfera cu homeostazia fierului. Studiile in vivo au indicat că nivelul feritinei hepatice a crescut după tratamentul cu IONP, sugerând că IONP-urile sunt degradate, iar produsele lor metabolice au indus modificări ale răspunsurilor la fier [120, 121]. IONPs trec prin BBB prin mecanisme de internalizare sau distrugerea membranelor celulelor endoteliale [14]. Absorbția fierului rezultată din metabolismul NPS depinde de nivelurile de exprimare a TfR de pe suprafața celulei [122]. S-a raportat că IONP traversează BBB prin interacțiunea cu TfR pe membrana abluminală a celulelor endoteliale. De asemenea, au fost raportate perturbarea BBB și îmbunătățirea ROS cauzate de expunerea la 10 ug/ml de Fe-NP (10 și 30 nm) timp de 24 de ore în BBB artificiale [121]. În acest sens, Jain et al. a raportat că administrarea IV de MNP (10 mg Fe/kg în 100 μL de soluție salină) în momente anterioare nu a modificat nivelurile de fier din creierul șobolanului. În timp, legarea complexului fier-transferină eliberat de TfR pe BBB duce la o creștere a conținutului de fier al creierului, în special la o săptămână după injectarea MNP [122]. Astfel, nivelul de expresie a TfR pe celulă este un alt factor care diferențiază absorbția NP. În urma internalizării IONP-urilor în interiorul celulei, acestea sunt plasate în mediul acid al lizozomului și metabolizate rezultând eliberarea de ioni liberi de fier în citosol. Această degradare începe de la suprafața NP-urilor și continuă treptat până la miezul lor. Ionii de fier eliberați pot participa la reacțiile Fenton/Haber-Weiss. Consecințele acestui eveniment se manifestă prin generarea de produși de oxidare precoce și secundară care ar putea deteriora componentele celulare precum acizii nucleici, proteinele, lipidele, mitocondriile[112, 123] și, în final, pot provoca apoptoza[14,124]. Astfel, este dovedit că SNC poate fi afectat de IONP. Aceste condiții sunt oarecum legate de neurodegenerare [121]. În timpul bolilor neurodegenerative în care BBB devine permeabil la multe elemente, în special NPS, utilizarea IONP poate exacerba boala [14]. Există dovezi ale toxicității NP în bolile asociate demenței, cum ar fi AD, PD[121] și accidentul vascular cerebral|125|. Modelul in vitro al AD indică NP-urile pe bază de oxid de fier pot agrava starea prin formarea de complexe cu A [126]. Tirozin kinaza c-Abl joacă un rol cheie în moartea celulelor neuronale în PD. Activarea c-Abl, creșterea -sinucleinei, proliferarea celulară redusă, creșterea ROS și permeabilitatea mitocondrială au fost raportate în neuroni după tratamentul cu SPION de către Imam și colab. [121].Scurgerea electronilor către citosol din cauza permeabilității mitocondriale determină o reducere substanțială a neuronilor dopaminergici striatali la șobolani [121].Depunerile de fier induse prin injectarea IV de USPION [2 mmol fier/kg greutate corporală (0,15 ml)] au au fost observate în modelul mouse-ului cu accident vascular cerebral. De asemenea, s-a demonstrat că USPIONs pot accesa parenchimul creierului și LCR prin traversarea BBB, care a fost găsit prin detectarea USPION-urilor în macrofagele și fagocitele meningeale din zonele scăldate de LCR [125].

Concentrația de fier în creier nu este statică și este afectată de factori precum vârsta, o dietă săracă în fier, anemia cu deficit de fier și tulburările de supraîncărcare cu fier. Conținutul de fier al diferitelor regiuni ale creierului variază. Macrodivizional substanța albă are o concentrație mai mare de fier. Diviziunea locală, globus pallidus, nucleul roșu, substanța neagră, caudat-putamen și nucleul dintat au o concentrație mai mare de fier [l27]. Mai multe studii au examinat distribuția tisulară a IONP-urilor în creier. De asemenea, există dovezi pentru toxicitatea indusă de IONP-urile acoperite. Administrarea frecventă IV de ferumoxytol (8 mg/kg) ca produs de înlocuire a fierului timp de 4 săptămâni la șobolani a arătat că IONP poate duce la acumularea de fier în ventriculi. Modificările concentrației de fier în timp au fost cuantificate prin tehnica QSM. Ușoare modificări ale conținutului de fier în corpul striat și calos au fost raportate prin utilizarea analizei regiunilor de interes (ROI), care poate fi legată de depunerea de fier în parenchimul creierului. De asemenea, evaluarea histopatologică a evidențiat hemosideroza plexului coroid și vacuolarea mezencefalului în parenchimul cerebral [128].

Într-un studiu in vivo, IONP-uri acoperite cu aminopropiltriethox-ysilan(APTS) radiomarcate au fost instilate intranazal la șobolani Sprague Dawley într-o concentrație de 10 ug (în 10 ul). A fost măsurată concentrația IONP în zonele locale în a șaptea zi de expunere. Bulbul olfactiv, stria-tum, hipocampul, trunchiul cerebral, cerebelul și cortexul frontal au prezentat cea mai mare concentrație de depuneri de IONP, respectiv. Chiar și mai mult de 50% din IONP rămâne în striat și hipocamp până la 14 zile mai târziu. În plus, deteriorarea oxidativă crește în stria-tum și hipocamp. În urma studiului in vivo, mecanismele de toxicitate induse de IONP au fost investigate în celulele neuronale dopaminergice PC12. Celulele PC12 incubate cu IONPs (100 și 200 mg/ml) au prezentat citotoxicitate semnificativă, inclusiv niveluri crescute de MDA și o scădere a nivelurilor de GSH-PX și SOD. Celulele PC12 expuse au arătat, de asemenea, o creștere a fosforilării c-Jun, JNK și p53, care au fost asociate cu stresul oxidativ și moartea celulară [129]. Din câte știm, nu există un anumit interval de concentrații maxime permise de IONP în diferite zone ale creierului. Acest lucru variază pentru IONP și depinde de proprietățile fizico-chimice și de standardizare.

Acoperirea suprafeței IONP

Este bine cunoscut faptul că optimizarea parametrilor fizico-chimici ai IONP este foarte eficientă pentru a minimiza interacțiunile dintre aceste NP și celule, răspunsul imun și toxicitatea. Ori de câte ori se produce o nouă nanoparticulă, unul dintre primele lucruri importante care trebuie luate în considerare este acoperirea suprafeței acesteia. Acoperirea păstrează miezul interior al nanoparticulei și previne eliberarea nanoparticulelor. Cu toate acestea, acoperirea în sine nu ar trebui să fie toxică. O modalitate de a reduce toxicitatea nanoparticulelor este acoperirea acestora. Acoperirea nanoparticulelor, pe lângă faptul că le face viabile și le reduce toxicitatea, le face și mai eficiente [6]. În funcție de tipul și aplicarea nanoparticulelor, au fost utilizate diferite tipuri de acoperiri. Unele acoperiri sunt folosite pentru a proteja nanoparticulele de posibile modificări ale tractului gastrointestinal, iar unele sunt folosite pentru a conjuga materialele în nanoparticule. Acoperirile cu nanoparticule afectează absorbția și biodistribuția lor în organism și sunt chiar eficiente în autofagia nanoparticulelor [14, 108, 117]. La fel ca majoritatea nanoparticulelor, IONP-urile conțin un miez de oxid de fier și un strat protector. Acoperirea suprafeței poate optimiza funcția IONP și proprietățile lor de citotoxicitate. Prin urmare, acoperirea suprafeței pare esențială pentru optimizarea proprietăților IONP, inclusiv stabilitatea, biocompatibilitatea, multifuncționalizarea, biodegradarea optimă, interacțiunile hidrofile și solubilitatea [109]. Acoperirea suprafeței ar putea fi legată de caracteristicile fizico-chimice ale IONP, inclusiv interacțiunile cu componentele biologice, absorbția celulară, soarta in vivo și toxicitatea. De asemenea, afectează soarta și efectele biologice ale IONP. Acoperirea oferă un strat de atașare la diferiți liganzi moleculari, cum ar fi grupări chimice (de exemplu, carboxil și hidroxil) și biomolecule (de exemplu, peptide și polizaharide), așa-numita funcționalizare [6]. Din cauza instabilității coloidale a IONP-urilor goale, au fost mai multe acoperiri de suprafață naturale și sintetice, cum ar fi chitosan, dextran, citrat, Pluronic, polietilen glicol (PEG), polietilenimină (PEI), alcool polivinilic (PVA), silice și aur. folosit. PEG este cel mai popular polimer de acoperire, deoarece previne agregarea și opsonizarea nanoparticulelor. PEI este folosit pentru a transmite ADN/ARNsi. În studiile noastre, am folosit dextran, un carbohidrat polimeric natural hidrofob cu o sarcină neutră [115, 130-134]. Deși acoperirea adecvată poate stabiliza IONP-urile, poate evita aglomerarea și poate preveni dizolvarea și eliberarea ionilor toxici, există rapoarte cu privire la toxicitatea relativă a IONP-urilor acoperite cu suprafață. În acest sens, Kazemipour et al. au raportat că 100 mg/kg de IONP acoperite cu dextran a indus o scădere semnificativă a nivelului hepatic de GSH și a activității CAT și o creștere semnificativă a nivelului hepatic de MDA la șobolani [135]. Într-un studiu Feng, et al. a arătat că IONP-urile acoperite cu PEI au provocat citotoxicitate severă prin mecanisme multiple, cum ar fi producția de ROS și apoptoza. În timp ce, IONP-urile PEGilate au arătat un efect ușor citotoxic numai la concentrații mari. În plus, IONP-urile acoperite cu PEI au prezentat toxicitate letală dependentă de doză la șoarecii BALB/c [136]. Rezultatele unui studiu in vitro au arătat că nanoparticulele magnetice acoperite cu cele mai scurte cozi de oxid de polietilenă (PEO) de 0,75 kDa au cauzat citotoxicitate și a existat o corelație inversă între lungimea blocului de coadă PEO cu toxicitatea [137]. Badman și colab. au examinat neurotoxicitatea dependentă de doză a IONP-urilor acoperite cu dextran pe neuronii primari cultivați și au arătat că concentrația peste 20 ug/ml a crescut ROS celular și a dus la moartea celulei [138]. Prin urmare, prezența unui chelator puternic de fier poate îmbunătăți beneficiile potențiale ale IONP-urilor cu acoperire diferită și previne posibila lor toxicitate a acestora.

Acest articol este extras din Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0