Partea 2: Oligozaharida 2/-fucozilactoza din lapte uman induce neuroprotecția împotriva accidentului vascular cerebral hemoragic intracerebral

Contact: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Vă rugăm să faceți clic aici pentru partea 1

3. Discuție

În acest studiu, 2FL a redus activarea microgliei indusă de hemină șineurodegenerareîntr-o corticală primarăneuronși cocultura microglia BV2. 2FL a îmbunătățit activitatea locomotorie la șobolanii ICH. Folosind analiza imunohistochimică și qPCR, am demonstrat că 2FL a inhibat activarea microgliei, infiltrarea limfocitelor CD4(plus) și expresia markerilor de stres inflamator și ER în creierul ICH. Principala constatare a acestui studiu este că 2FL esteneuroprotectorîmpotriva leziunii ICH.

ICH provoacă leziuni cerebrale acute și ireversibile. În urma insultei acute se declanșează o serie de reacții în cascadă, care au ca rezultat degenerarea secundară cronică. Hemoglobina și produșii săi de degradare sunt strâns asociate cu leziuni secundare. Hemina este citotoxică și contribuie la afectarea creierului, însoțită de accident vascular cerebral hemoragic [21,22]. Excesul de hemină catalizează reacțiile radicale în lanț [23] și facilitează apoptoza și fisiunea mitocondrială [24]. Heminul potențează, de asemenea, activarea microglială și agravează leziunile inflamatorii după hemoragia intracerebrală [25,26]. În acest studiu, hemina a fost utilizată pentru a simula ICH în aneuronși cocultura microglia BV2. Am demonstrat că heminul eraneurotoxiceși microglia activată. Tratamentul cu 2FL a redus activarea IBA1 mediată de hemină și a restabilit imunoreactivitatea MAP2. Datele noastre sugerează că 2FL este antiinflamator șineuroprotectorîntr-un model celular de ICH.

Anterior, am demonstrat că infuzia locală de colagenază a dus la ICH și bradikinezie la șobolani [13]. În acest studiu, un model animal similar a fost utilizat pentru a examina efectul protector al 2FL in vivo. Am demonstrat că aplicarea sistemică a 2FL timp de 5 zile a îmbunătățit mișcările locomotorii la șobolanii ICH. Deoarece inflamația joacă un rol critic în progresia ICH [7,8,27], am găsit, de asemenea, activarea microgliei în creierul ICH. 2FL a redus IBA1-ir și a restabilit parțial ramificarea microgliei în creierul ICH lezionat. Mai mult, am constatat că 2FL reglează expresia factorilor de inflamație a microgliei/macrofagelor M2 (anti-inflamatorii) în creierul de șobolan ICH. Aceste date sugerează că 2FL a suprimat activarea microgliei mediată de ICH în creierul lezionat.

ICH promovează migrarea celulelor imune periferice, cum ar fi celulele T CD4 plus și CD8 plus, către creierul lezionat [28,29]. Am raportat anterior expresia markerilor de celule T citotoxice în creierul ICH [13]. În plus, infiltrarea maximă a celulelor T CD4 a fost între zilele 3 și 4 după leziunea ischemică la șoareci [30]. În acest studiu, am demonstrat că ICH a crescut CD4 plus infiltrarea limfocitelor în striatul lezionat în ziua 5 la șobolani; Infiltrarea celulelor CD4 a fost atenuată semnificativ de 2FL. Aceste date susțin ideea că 2FL inhibă migrarea celulelor T de la periferie la creierul ICH.

Cistanche are efect neuroprotector

Studiile anterioare au indicat că 2FL are efecte protectoare la periferie. În enterocitele umane, 2FL a atenuat inducerea CD14 [18] și expresia IL-8, IL{-1b și MIP-2 [31]. 2FL atenuează, de asemenea, severitatea enterocolitei necrozante în intestinele neonatale de șoarece [32]. În acest studiu, am demonstrat că 2FL are antiinflamatoare șineuroprotectorefecte în creierul ICH. Alte studii susțin, de asemenea, că 2FL a îmbunătățit învățarea și potențarea hipocampului pe termen lung la rozătoare [17], precum și a prevenit moartea celulelor în creierul ischemic [19]. Aceste date sugerează că 2FL are efecte benefice multiple împotriva SNC și a inflamației și degenerării periferice.

ICH poate induce secundarneurodegenerareprin stres ER [33]. De exemplu, calea PERK a fost activată în creierul ICH, așa cum este evidențiată de reglarea în sus a p-eIF2& și ATF4 [34]. Stresul ER rezultat a fost indus în continuareneuronaleapoptoza si moartea celulara. De asemenea, am raportat că expresia PERK, IRE1, CHOP, SigmaR1 și caspaza-3 a fost îmbunătățită în creierul ICH. 2FL a inhibat semnificativ aceste răspunsuri. Mecanismele detaliate care stau la baza reglementării stresului ER de către 2FL justifică investigarea.

Există câteva limitări ale acestui studiu. Nu am folosit dimensiunea hematomului pentru a evalua rezultatul după terapia 2FL. După cum sa indicat anterior, cuantificarea zonei hematomului pe secțiunile histologice este de obicei laborioasă și uneori subiectivă [35]. O nouă abordare a fost dezvoltată recent pentru a permite măsurători precise și eficiente ale volumului hematomului cerebral [35]. Va fi de interes să se determine asocierea volumului hematomului cu îmbunătățirea activității locomotorii după tratamentul 2FL folosind această nouă abordare. Studiul nostru a fost realizat pe modele celulare și animale ale ICH. Sunt necesare studii suplimentare pe primate neumane și studii prospective randomizate ale tratamentului cu 2FL la subiecți umani înainte de utilizarea sa clinică.

Laptele uman este considerat cea mai bună sursă de nutriție pentru nou-născuți și sugari în curs de dezvoltare. Dincolo de nutriția sa, laptele uman conține și compuși benefici [36], cum ar fi 2FL. În acest studiu, am demonstrat că 2FL, o componentă bioactivă din laptele uman, are efecte protectoare împotriva ICH. 2FL poate avea implicații clinice pentru tratamentul ICH.

beneficiul extractului de cistanche

4. Materiale și Metode

4.1. animale

Masculi adulți și șobolani Sprague-Dawley însărcinați în timp au fost achiziționați de la BioLASCO, Taipei, Taiwan. Utilizarea animalelor a fost aprobată de Comitetul de Cercetare pe Animale al Institutelor Naționale de Cercetare în Sănătate din Taiwan (NHRI-IACUC106101-A). Toate experimentele pe animale au fost efectuate în conformitate cu Ghidul Institutului Național de Sănătate pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator (publicațiile NIH nr. 8023, revizuite în 1978).

4.2. Materiale

2′-Fucosilactoza a fost furnizată de Advanced Protein Technologies Corp. (Suwon-si, provincia Gyeonggi-do, Coreea). Albumină serică bovină, hidrat de cloral, ser fetal bovin, L-glutamat, paraformaldehidă, poli-D-lizină, hemină și Triton X-100 au fost achiziționate de la Sigma (St. Louis, MO, SUA). Alexa Fluor 488 (anticorp secundar), supliment B27, mediu Eagle modificat de la Dulbecco,NeurobazalMediul și tripsina au fost achiziționate de la Invitrogen (Carlsbad, CA, SUA). Anticorpul anti-CD4 a fost achiziționat de la Proteintech (Rosemont, IL, SUA). Anti-MAP2 a fost achiziționat de la Millipore (Burlington, VT, SUA). Anticorpul anti-IBA1 a fost achiziționat de la Wako (Richmond, VA, SUA).

4.3. Neuronul cortical primar de șobolan (PCN) și cocultura microglielor

Corticală primarăneuronCulturile (PCN) au fost preparate din țesuturi de cortex embrionare (E14–15) obținute de la fetușii șobolanilor Sprague-Dawley gestați la termen. După îndepărtarea vaselor de sânge și a meningelor, cortexele reunite au fost tripsinizate (0.{05 la sută; Invitrogen, Carlsbad, CA, SUA) timp de 20 de minute la temperatura camerei. După ce s-au clătit tripsina cu mediu Eagle's modificat de Dulbecco preîncălzit (Invitrogen, Carlsbad, CA, SUA), celulele au fost disociate prin triturare, numărate și placate în plăci de cultură celulară 96-godeu (5,0 × 104/godeu) preacoperite. cu poli-D-lizină (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, SUA). Mediul de cultură a fost format dinneurobazalmediu suplimentat cu 2% FBS inactivat termic, 0,5 mmol/L L-glutamină, 0.{025 mM L-glutamat și 2% B27 (Invitrogen, Carlsbad, CA, SUA). Culturile au fost menținute la 37 О C într-o atmosferă umidificată de 5% CO2 și 95% aer. Culturile au fost hrănite prin schimbul a 50 procente din mediu cu mediu de hrănire (mediu neurobazal), 0,5 mmol/L L-glutamina și 2% B27 cu un supliment antioxidant în zilele in vitro ( DIV) 3 și 5. Microglia BV2 au fost cultivate separat, detașate cu 0,05% acid tripsin-etilendiaminotetraacetic (EDTA, Invitrogen) și centrifugate la 100 x g timp de 5 minute. Celulele BV2 au fost resuspendate în mediul de hrănire care conține supliment B27 fără antioxidanți (一AO, de la Invitrogen, Carlsbad, CA, SUA). Densitatea celulelor supraviețuitoare a fost numărată utilizând un test cu albastru tripan; celulele au fost placate pe godeurile placate cu PCN la o concentrație de 3,0 × 103/godeu pe DIV 7, așa cum s-a descris anterior [37]. Coculturile au fost alimentate cu mediu 一AO pe DIV 7 și 10. Pe DIV 10, culturile au fost tratate cu glutamat cu 2FL sau vehicul. La 48 de ore după tratamentul medicamentos, celulele au fost fixate cu 4% paraformaldehidă (PFA, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, SUA) timp de 1 oră la temperatura camerei.

efectele neuroprotectoare ale cistanchei: tratează boala Parkinson

4.4. Imunocitochimie

După îndepărtarea soluției de 4% PFA, celulele au fost spălate cu PBS. Celulele fixe au fost tratate cu o soluție de blocare (5% BSA și 0,1% Triton X{-100 în PBS) timp de 1 oră. Celulele au fost incubate timp de 1 zi la 4°C cu un anticorp monoclonal de șoarece împotriva MAP2 (1:500; Millipore, Billerica, MA, SUA) și anticorp policlonal de iepure împotriva IBA1 (1:500; Wako, Richmond, VA, SUA) , înainte de clătire de trei ori în PBS. Anticorpul primar legat a fost vizualizat utilizând AlexaFluor 488 capră anti-șoarece sau AlexFluoro 568 capră anti-iepure anticorp secundar (Invitrogen, Carlsbad, CA, SUA). Imaginile au fost obținute folosind o cameră DS-Qi2 (Nikon, Tokyo, Japonia) atașată la un microscop inversat NIKON ECLIPSE Ti2 (Nikon, Tokyo, Japonia) de către observatori orbi. Densitatea pixelilor MAP2-ir sau IBA1-ir a fost analizată utilizând software-ul NIS Elements AR 5.11 (Nikon).

4.5. Interventie chirurgicala

Șobolanii au fost găzduiți într-un ciclu de 12 ore întuneric (19:00 până la 7:00) și 12 ore de lumină (7:00 până la 19:00). Animalele au fost anesteziate și plasate într-un cadru stereotaxic. Colagenaza de tip VII (0.5 U/uL × 1.0 uL, C{{{10}}, Sigma Aldrich, St. Louis, MO, SUA) a fost injectată stereotactic în striatul drept (coordonate: 0.{0 mm rostral și 3,0 mm lateral față de bregma, 5,5 mm sub craniu) la 0,4 uL/min peste 5 min în ziua 0. Apoi, 2FL (400 mg/kg/zi × 5 zile) sau vehicul a fost administrat ip din ziua 1 până în ziua 5. Animalele au fost sacrificate în ziua 5 pentru analiza histologică și PCR.

4.6. Măsurarea Comportamentului Locomotorie

Locomoția a fost măsurată în ziua 5 folosind un monitor de activitate în infraroșu (Accuscan, Columbus, OH, SUA). Șobolanii au fost plasați individual într-o cameră de comportament în infraroșu 3D (42 × 42 × 21 cm) timp de 120 de minute. Au fost măsurate șase variabile: (i) activitatea verticală (VACTV, numărul total de întreruperi ale fasciculului care au avut loc la senzorii verticali), (ii) distanța totală parcursă (TOTDIST, distanța, în centimetri, parcursă de animale), (iii) ) timpul de mișcare verticală (VTIME), (iv) activitatea orizontală (HACTV, numărul total de întreruperi ale fasciculului care au avut loc la senzorii orizontali), (v) timpul de mișcare orizontală (MOV-TIME) și (vi) numărul de mișcări verticale (VMOVNO).

4.7. Imunohistochimie

Animalele au fost anesteziate și perfuzate transcardic cu soluție salină urmată de 4% PFA în tampon fosfat (PB; 0,1 mol/L; pH 7,2); au fost post-fixate timp de 18–20 ore și apoi transferate la 20% zaharoză în 0,1 M PB timp de cel puțin 16 ore. Secțiuni în serie ale creierului

au fost tăiate la o grosime de 30 um folosind un criostat (model: CM 3{050 S; Leica, Heidelberg, Germania). Secțiunile de creier au fost clătite în PB și au fost blocate cu 4% albumină serică bovină (Sigma-Aldrich) cu 0,3% Triton X-100 (Sigma-Aldrich) în 0,1 mM PB. Feliile de creier au fost apoi incubate cu anticorpi primari împotriva CD4 (policlonal 1:100, protein tech, Rosemont, SUA) sau IBA1 (monoclonal 1:100, Wako, Richmond, VA, SUA) la 4 О C peste noapte. Secțiunile au fost clătite în 0,1 mM PB și incubate în soluție de anticorp secundar Alexa Fluor 488 (1:500; Molecular Probes, Eugene, OR, SUA). Secțiunile de control au fost incubate fără anticorpul primar. Secțiunile creierului au fost montate pe lame și acoperite cu lame. Analiza confocală a fost efectuată folosind un microscop Nikon D-ECLIPSE 80i (Nikon Instruments, Inc., Tokyo, Japonia) și software-ul EZ-C1 3.90 (Nikon, Tokyo, Japonia). Densitatea optică a imunoreactivității IBA1 sau CD8 a fost cuantificată în două secțiuni cerebrale consecutive cu o comisură anterioară vizualizată la fiecare animal. Două microfotografii au fost făcute de-a lungul regiunii peri-lezionate per felie de creier; Densitatea optică IBA1 sau CD4 a fost analizată folosind software-ul NIS Elements AR 3.2 (Nikon) și a fost mediată în fiecare creier pentru analiza statistică. Toate măsurătorile imunohistochimice au fost efectuate de observatori orbi.

efecte neuroprotectoare ale cistanchei: boala antiparkinson

4.8. PCR cu transcripție inversă cantitativă (RT-PCR)

Au fost colectate țesuturi striate din emisferele lezionate și nelezionate. ARN-urile totale au fost izolate utilizând reactiv TRIzol (ThermoFisher, #15596-018, Waltham, MA, SUA), iar cADN-urile au fost sintetizate din 1 ug de ARN total prin utilizarea unui kit de sinteză RevertAid H Minus First-Strand cADN (Thermo Scientific , #K1631, Waltham, MA, SUA). Nivelurile de ADNc pentru CD86, CD206, TGF, PERK, IRE1, CHOP, Sigmar1, BIP, ATF6, caspază3, actină și GAPDH au fost determinate utilizând seturi de primer-sonde ale bibliotecii de probe universale specifice sau primeri specifici genei (Tabel 2). Probele au fost amestecate cu TaqMan Fast Advanced Master Mix (Life Technologies, #4444557, Carlsbad, CA, SUA) sau SYBR (Luminaris Color HiGreen Low ROX qPCR Master Mix; ThermoScientific, Waltham, MA, SUA). PCR cantitativă în timp real (qRT-PCR) a fost efectuată utilizând sistemul QuantStudio™ 3 Real-Time PCR (ThermoScientific, Waltham, MA, SUA). Expresia genelor țintă a fost normalizată în raport cu genele endogene de referință (mediile beta-actină și GAPDH) folosind un algoritm delta-delta-Ct modificat. Toate experimentele au fost efectuate în dublu exemplar.

4.9. Statistici

Datele sunt prezentate ca medie 士 SEM. Pentru comparații statistice a fost utilizat un test t neîmperecheat sau un ANOVA cu una sau două sensuri, cu un nivel de semnificație de p < 0,05.="" în="" cazul="" unor="" comparații="" multiple,="" a="" fost="" efectuat="" un="" test="" newman-keuls="">

Contribuții autor: T.-WH, scrierea manuscrisului, chirurgia animalelor și colectarea și/sau asamblarea datelor; K.-JW, chirurgia animalelor si colectarea si/sau asamblarea datelor; Y.-SW, PCR, colectare și/sau asamblare de date; E.-KB, cultura celulară, imunocitochimia și analiza datelor; YS și JY, 2′ -FL sinteza, analiza și interpretarea datelor și furnizarea de materiale de studiu; S.-JY, conceptualizare și design, scrierea manuscrisului, suport administrativ și aprobarea finală a manuscrisului. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțare: acest studiu a fost susținut parțial de Institutul Național de Cercetare în Sănătate, Taiwan (NP-109-PP{-02) și Ministerul Științei și Tehnologiei, Taiwan (MOST 106-2320-B{{3 }}MY2; CEL MAI 108-2320-B-400-023).

Declarația Comitetului de revizuire instituțională: Studiul a fost realizat în conformitate cu liniile directoare ale Declarației de la Helsinki și aprobat de Comitetul de Cercetare Animală al Sănătății Naționale

Institutele de cercetare din Taiwan (NHRI-IACUC106101-A).

Declarație de consimțământ informat: Nu se aplică.

Declarația de disponibilitate a datelor: Datele care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă.

Mulțumiri: Autorii îi mulțumesc lui Yun Wang pentru comentariile sale critice. Conflicte de interese: YS și JY sunt angajați ai Advanced Protein Technologies.

beneficiu cistanche: neuroprotecție

Referințe

1. Goulart, AC; Bensenor, IM; Fernandes, TG; Alencar, AP; Fedeli, LM; Lotufo, PA Decesul unui caz de accident vascular cerebral timpuriu și de un an în Sao Paulo, Brazilia: aplicarea STEPS pentru accident vascular cerebral al Organizației Mondiale a Sănătății. J. AVC Cerebrovasc. Dis. 2012, 21, 832–838. [CrossRef]

2. Kojic, B.; Burina, A.; Hodzic, R.; Pasic, Z.; Sinanovic, O. Factorii de risc influențează supraviețuirea pe termen lung după un accident vascular cerebral hemoragic. Med. Arc. 2009, 63, 203–206.

3. Feigin, VL; Lawes, CM; Bennett, DA; Barker-Collo, SL; Parag, V. Incidența mondială a accidentelor vasculare cerebrale și mortalitatea timpurie a cazurilor raportate în 56 de studii pe populație: O revizuire sistematică. LancetNeurol. 2009, 8, 355–369. [CrossRef]

4. De Miguel-Yanes, JM; Lopez-de-Andres, A.; Jimenez-Garcia, R.; Hernandez-Barrera, V.; de Miguel-Diez, J.; Mendez-Bailon, M.; Perez-Farinos, N.; Munoz-Rivas, N.; Carabantes-Alarcon, D.; Lopez-Herranz, M. Incidența și rezultatele accidentului vascular cerebral hemoragic

în rândul adulților din Spania (2016–2018) în funcție de sex: un studiu retrospectiv, de cohortă, observațional, cu scoruri de propensitate.

J. Clin. Med. 2021, 10, 3753. [CrossRef]

5. Marrugat, J.; Arboix, A.; Garcia-Eroles, L.; Salas, T.; Vila, J.; Castell, C.; Tresserras, R.; Elosua, R. Incidența estimată și rata de letalitate a bolii cerebrovasculare ischemice și hemoragice în 2002 în Catalonia. Rev. Esp. Cardiol. 2007, 60, 573–580. [CrossRef] [PubMed]

6. Arboix, A.; Garcia-Eroles, L.; Massons, J.; Oliveres, M.; Targa, C. AVC lacunar hemoragic. Cerebrovasc. Dis. 2000, 10, 229–234. [CrossRef]

7. Keep, RF; Hua, Y.; Xi, G. Hemoragie intracerebrală: Mecanisme de leziune și ținte terapeutice. LancetNeurol. 2012, 11, 720–731. [CrossRef]

8. Sheth, KN; Rosand, J. Dirijarea sistemului imunitar în hemoragia intracerebrală. JAMANeurol. 2014, 71, 1083–1084. [CrossRef] [PubMed]

9. Chu, X.; Wu, X.; Feng, H.; Zhao, H.; Tan, Y.; Wang, L.; Ran, H.; Yi, L.; Peng, Y.; Tong, H.; et al. Cuplarea dintre interleukină-1R1 și complexul de necrozomi implică induse de heminăneuronalenecroptoză după hemoragie intracraniană. Stroke 2018, 49, 2473–2482. [CrossRef]

10. Gram, M.; Sveinsdottir, S.; Ruscher, K.; Hansson, SR; Cinthio, M.; Akerstrom, B.; Ley, D. Hemoglobina induce inflamația după hemoragia intraventriculară prematură prin formarea methemoglobinei. J.Neuroinflam. 2013, 10, 100. [CrossRef]

11. Tschoe, C.; Bushnell, CD; Duncan, PW; Alexander-Miller, MA; Wolfe, SQNeuroinflamațiedupă hemoragia intracerebrală și potențiale ținte terapeutice. J. Stroke 2020, 22, 29–46. [CrossRef]

12. Wang, J. Cercetări preclinice și clinice privind inflamația după hemoragia intracerebrală. Prog.Neurobiol. 2010, 92, 463–477. [CrossRef]

13. Yu, S.-J.; Wu, K.-J.; Wang, Y.-S.; Song, J.-S.; Wu, C.-H.; Jan, J.-J.; Bae, E.; Chen, H.; Shia, K.-S.; Wang, Y. Efectul protector al antagonistului CXCR4 CX807 într-un model de șobolan de accident vascular cerebral hemoragic. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7085. [CrossRef]

14. Mosca, F.; Gianni, ML Lapte uman: Compoziție și beneficii pentru sănătate. Pediatr. Med. Chir. 2017, 39, 155. [CrossRef]

15. Donovan, SM; Comstock, SS Oligozaharidele laptelui uman influențează imunitatea sistemică și mucoasei neonatale. Ann. Nutr. Metab. 2016, 69, S42–S51. [CrossRef]

16. Oliveros, E.; Ramirez, M.; Vazquez, E.; Barranco, A.; Grant, A.; Delgado-Garcia, JM; Buck, R.; Rueda, R.; Martin, MJ Suplimentarea orală de 2 -fucosilactoză în timpul alăptării îmbunătățește memoria și învățarea la șobolani.′ J. Nutr. Biochim. 2016, 31, 20–27. [CrossRef]

17. Vazquez, E.; Barranco, A.; Ramirez, M.; Grant, A.; Delgado-Garcia, JM; Martinez-Lara, E.; Blanco, S.; Martin, MJ; Castanys, E.; Buck, R.; et al. Efectele unei oligozaharide din laptele uman, 2′-fucosilactoză, asupra potențialării hipocampului pe termen lung și a capacităților de învățare la rozătoare. J. Nutr. Biochim. 2015, 26, 455–465. [CrossRef] [PubMed]

18. El, Y.; Liu, S.; Kling, DE; Leone, S.; Lawlor, NT; Huang, Y.; Feinberg, SB; Hill, DR; Newburg, DS Oligozaharida 2′-fucosilactoza din laptele uman modulează expresia CD14 în enterocitele umane, atenuând astfel inflamația indusă de LPS. Gut 2016, 65, 33–46. [CrossRef] [PubMed]

19. Wu, K.-J.; Chen, Y.-H.; Bae, E.-K.; Song, Y.; Min, W.; Yu, S.-J. Oligozaharida 2′-fucosilactoza din laptele uman reduceneurodegenerareîn accident vascular cerebral. Transl. Rez. cursă 2020, 11, 1001–1011. [CrossRef] [PubMed]

20. Wang, T.; Lu, H.; Li, D.; Huang, W. Activarea SERPINE1 mediată de TGF-beta1-este implicată în leziunile apoptotice și inflamatorii induse de hemină în celulele HT22.Neuropsihiatru. Dis. Trata. 2021, 17, 423–433. [CrossRef]

21. Dang, TN; Bishop, GM; Dringen, R.; Robinson, SR Metabolismul și toxicitatea heminei în astrocite. Glia 2011, 59, 1540–1550. [CrossRef]

22. Robinson, SR; Dang, TN; Dringen, R.; Bishop, GM Toxicitate pentru hemin: o sursă prevenibilă de leziuni cerebrale după un accident vascular cerebral hemoragic. Redox Rep. 2009, 14, 228–235. [CrossRef]

23. Gutteridge, JM; Smith, A. Protecția antioxidantă prin hemopexină a peroxidării lipidelor stimulate de hem. Biochim. J. 1988, 256, 861–865. [CrossRef]

24. Dai, J.; Wu, P.; Xu, S.; Li, Y.; Zhu, Y.; Wang, L.; Wang, C.; Zhou, P.; Shi, H. Modificări ale ultrastructurii mitocondriale în celulele SH-SY5Y în timpul apoptozei induse de hemină.Neuroraport2017, 28, 551–554. [CrossRef]

25. Lin, S.; Yin, Q.; Zhong, Q.; Lv, F.-L.; Zhou, Y.; Li, J.-Q.; Wang, J.-Z.; Su, B.-Y.; Yang, Q.-W. Hem activează leziunile inflamatorii mediate de TLR4-prin calea de semnalizare MyD88/TRIF în hemoragia intracerebrală. J. Neuroinflamm. 2012, 9, 46. [CrossRef]

26. Wang, Y.-C.; Zhou, Y.; Fang, H.; Lin, S.; Wang, P.-F.; Xiong, R.-P.; Chen, J.; Xiong, X.-Y.; Lv, F.-L.; Liang, Q.-L.; et al. Heterodimerul receptorului Toll-like 2/4 mediază leziunea inflamatorie în hemoragia intracerebrală. Ann. Neurol. 2014, 75, 876–889. [CrossRef] [PubMed]

27. Kuramatsu, JB; Huttner, HB; Schwab, S. Progrese în managementul hemoragiei intracerebrale. J. Neural. Transm. 2013, 120, S35–S41. [CrossRef]

28. Suzuki, S.; Kelley, RE; Dandapani, BK; Reyes-Iglesias, Y.; Dietrich, WD; Duncan, RC Răspunsul acut de leucocite și temperatură în hemoragia intracerebrală hipertensivă. Stroke 1995, 26, 1020–1023. [CrossRef] [PubMed]

29. Wang, J.; Dore, S. Inflamație după hemoragie intracerebrală. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2007, 27, 894–908. [CrossRef]

30. Stevens, SL; Bao, J.; Hollis, J.; Lessov, NS; Clark, WM; Stenzel-Poore, MP Utilizarea citometriei în flux pentru a evalua modificările temporale ale celulelor inflamatorii în urma ischemiei cerebrale focale la șoareci. Brain Res. 2002, 932, 110–119. [CrossRef]

31. Yu, ZT; Nanthakumar, NN; Newburg, DS Oligozaharida 2′-fucosilactoza din laptele uman stinge inflamația indusă de Campylobacter jejuni în celulele epiteliale umane HEp-2 și HT{-29 și în mucoasa intestinală de șoarece. J. Nutr. 2016, 146, 1980–1990. [CrossRef] [PubMed]

32. Bun, M.; Sodhi, CP; Yamaguchi, Y.; Jia, H.; Lu, P.; Fulton, WB; Martin, LY; Prindle, T.; Nino, DF; Zhou, Q.; et al. Oligozaharida 2′-fucosilactoza din laptele uman atenuează severitatea enterocolitei necrozante experimentale prin îmbunătățirea perfuziei mezenterice în intestinul neonatal. Br. J. Nutr. 2016, 116, 1175–1187. [CrossRef] [PubMed]

33. Thangameeran, SIM; Tsai, S.-T.; Hung, H.-Y.; Hu, W.-F.; Pang, C.-Y.; Chen, S.-Y.; Liew, H.-K. Un rol pentru stresul reticulului endoplasmatic în hemoragia intracerebrală. Cells 2020, 9, 750. [CrossRef] [PubMed]

34. Huang, Q.; Lan, T.; Lu, J.; Zhang, H.; Zhang, D.; Lou, T.; Xu, P.; Ren, J.; Zhao, D.; Soare, L.; et al. DiDang tang inhibă apoptoza mediată de stresul reticulului endoplasmatic indusă de privarea de oxigen-glucoză și hemoragia intracerebrală prin blocarea căilor GRP78-IRE1/PERK. Față. Pharmacol. 2018, 9, 1423. [CrossRef]

35. Zhang, Z.; Cho, S.; Rehni, Alaska; Quero, HN; Dave, KR; Zhao, W. Evaluarea automată a volumului hematomului rozătoarelor supuse unui accident vascular cerebral hemoragic intracerebral experimental prin abordarea segmentării Bayes. Transl. Rez. cursă 2020, 11, 789–798. [CrossRef]

36. Bode, L. Oligozaharide din lapte uman: prebiotice și altele. Nutr. Rev. 2009, 67, S183–S191. [CrossRef]

37. Yu, S.-J.; Wu, K.-J.; Bae, E.; Wang, Y.-S.; Chiang, C.-W.; Kuo, L.-W.; Harvey, BK; Greig, NH; Wang, Y. Post-tratamentul cu poziție reduce stresul reticulului endoplasmatic și neurodegenerarea în creierul accident vascular cerebral. iScience 2020, 23, 100866. [CrossRef]