Impactul quercetinei în cancerul pancreatic: o prezentare generală asupra efectelor sale terapeutice

Pentru mai multe informatii contactati emailtina.xiang@wecistanche.com
Cancer pancreatic(PC) este un cancer malign letal, iar ratele de mortalitate ale acestuia au crescut la nivel mondial. Diagnosticul acestui cancer este complicat, deoarece nu prezintă adesea simptome, iar majoritatea pacienților prezintă o tumoare iremediabilă cu o rată de supraviețuire de 5-ani după diagnostic. În ceea ce privește tratamentul, s-au ridicat și multe preocupări, deoarece majoritatea tumorilor se găsesc în stadii avansate. În prezent, alimente bogate în compuși anticancer au fost utilizate pentru a controla PC. Printre astfel de molecule bioactive, compușii flavonoizi au demonstrat abilități anticancer excelente, cum ar fiquercetină, care a fost utilizat ca medicament adjuvant sau alternativ la tratamentul PC prin mecanisme biologice inhibitoare sau stimulatoare, inclusiv autofagie, apoptoză, reducerea sau inhibarea creșterii celulare, EMT, stresul oxidativ și creșterea sensibilității la agenții de chimioterapie. Recunoașterea faptului că acest produs natural are efecte benefice asupra tratamentului cancerului a stimulat interesul cercetătorilor pentru studii mai ample de utilizare a medicamentelor din plante în scopuri anticancer. În plus, din cauza costului scump și a ratei mari de efecte secundare ale medicamentelor anticancerigene, s-au încercat utilizarea quercetinei, dar și a altorflavonoidepentru prevenirea și tratarea PC. Pe baza unor studii conexe, s-a constatat căquercetinăcompusul are efecte semnificative asupra liniilor celulare canceroase, precum și asupra modelelor animale. Prin urmare, poate fi utilizat ca un medicament suplimentar pentru a trata o varietate de tipuri de cancer, în specialcancer pancreatic. Această revizuire are ca scop discutarea efectelor terapeutice alequercetinăprin țintirea căii de semnalizare moleculară și identificarea anticreșterii, proliferarea celulară, stresul antioxidant, EMT, inducerea caracteristicilor apoptotice și autofagice.

1. Introducere

Cancer pancreatic(PC) este un cancer din ce în ce mai frecvent al tractului gastrointestinal (GIT), cu rate de supraviețuire mai mici de 5 la sută la 5 ani de la diagnosticare și aproximativ 50 la sută din toți pacienții mor peste 6 luni de la diagnostic. Potrivit estimărilor din Statele Unite, PC va deveni a doua cea mai frecventă cauză de deces prin cancer în următorii douăzeci până la treizeci de ani. Cu toate acestea, prognosticul pacienților cu tumori localizate și respectabile rămâne sărac, cu o rată de supraviețuire de numai 20% după intervenție chirurgicală [1]. În plus, în conformitate cu evaluările GLOBOCAN 2018, PC, care reprezintă aproximativ 459,000 cazuri noi și 432,000 decese este a șaptea principală cauză de deces prin cancer la nivel mondial [2]. În Europa, se presupune că PC va depăși rapid cancerul de sân ca a treia cauză de deces prin cancer după cancerul colorectal și pulmonar [3].

PC este caracterizată ca o tumoare a pancreasului exocrin și adenocarcinom ductal; cu toate acestea, un subgrup minor de pacienți reprezintă, de asemenea, tumori neuroendocrine. Într-adevăr, neoplazia pancreatică intraepitelială sau leziunile precursoare sunt factorii operativi în dobândirea modificărilor genetice care declanșează adenocarcinomul ductal pancreatic (PDA) perceptibil [4]. Din păcate, simptomele PC nu încep până în stadiile avansate ale cancerului și sunt de obicei vagi, incluzând greață, vărsături, dureri abdominale severe și scădere în greutate. În plus, studiile anterioare au arătat că diabetul de tip 2, antecedentele familiale, obezitatea și consumul de tutun sunt factorii de risc majori pentru PC [1–5]. Prin urmare, studiile sunt îndreptate spre prevenirea PC. O gamă largă de studii recente au explorat caracteristicile anticancer ale substanțelor fitochimice și au indicat că polifenolii,flavonoide, iar flavonele pot fi ocupate împotriva diverselor tipuri de cancer [6]. Flavonoidele sunt metaboliți secundari ai plantelor cu activități farmacologice (Tabelul 1). Prin urmare, fructele sau legumele, cum ar fi cacao și cafea, sunt surse valoroase deflavonoide[7, 8]. Pe baza structurii chimice, gradului de oxidare și nesaturarea lanțului de legătură, flavonoidele sunt clasificate în 6 clase principale: izoflavonoide, flavone, flavanoli, flavanone, flavonoli și antocianidine [9].Quercetinăiar kaempferolul sunt unele dintre cele mai frecvent întâlnite flavonoli [10]. Quercetina (C15H10O7) este numită de IUPAC (Uniunea Internațională de Chimie Pură și Aplicată) după cum urmează: 3,3,4,5,7- pentahidroxiflflavonă și 2-(3,4-dihidroxifenil) -3,5,7-trihidroxicromen-4-unu [11]. S-a documentat căquercetinăoferă activități antifungice, antioxidante, citotoxice, hepatoprotectoare și anticancerigene [12]. Mai exact, atât quercetina, cât și derivații săi pot preveni bolile legate de cancer prin reglarea căilor de semnalizare celulară. Cu toate acestea, proprietățile antiinflamatorii și antioxidante ale quercetinei sunt principalii factori pentru activitatea sa ca inhibitori ai ciclului celular, iar efectul de inducere a apoptozei al quercetinei are un rol cheie anticancerigen [13, 14]. De remarcat, quercetina este o fitochimică generală în programul alimentar obișnuit al oamenilor din întreaga lume, deoarece poate fi găsită pe scară largă în alimentele zilnice, cum ar fi ceaiul, cafeaua, diferite legume, nuci și fructe [15]. Quercetina și derivații săi prezintă efecte inhibitoare biologice asupra progresiei ciclului celular canceros; prin urmare, căile metabolice ale quercetinei sunt considerate un factor semnificativ în reacția adaptativă a plantelor. O serie de studii recente s-au concentrat asupra conținutului de quercetină al fructelor și legumelor în scopurile sale terapeutice [16–19]. În plus, așa cum s-a menționat de Harwood și colab. [20], accesibil comercialquercetinăpoate fi consumat pe cale orală la o doză de 1 g pe zi, care este absorbită până la 60 la sută și suficient de sigură. În acest sens, această recenzie își propune să discute proprietățile anticancerigene ale quercetinei împotriva PC, având în vedere costul său scăzut în comparație cu medicamentele de sinteză. În plus, sunt rezumate și cele mai recente tendințe privind caracteristicile quercetinei și mecanismele lor moleculare în terapia cancerului. Prin urmare, diferite studii de cercetare au analizat mecanismele probabile prin care quercetina își exercită efectele antitumorale împotrivacancer pancreaticcelule. Deoarece nu există niciun articol de recenzie pe acest subiect bazat pe căutările noastre, ne-am propus să discutăm efectele terapeutice ale quercetinei împotrivacancer pancreaticcelule pentru prima dată.

2. Cancer pancreatic(PC)

În prezent, cu o rată medie de supraviețuire de {{0}}ani, PC este estimată a fi a doua cauză a deceselor cauzate de cancer până în 2030 în Statele Unite [21–23]. Posibilitatea de a dezvolta PC este de aproximativ 1,5% la ambele sexe [23], în ciuda faptului că apare în principal la vârstnici, între 70 și 80 de ani, mai ales în forme nelocalizate și incurabile [21, 24]. PC rămâne adesea nedetectabil până când se transformă într-o tumoare metastatică [25]. Deși etiologia PC nu a fost complet înțeleasă, se știe că mai mulți factori de risc genetici și de mediu cresc riscul, inclusiv fumatul, obezitatea, dietele bogate în grăsimi animale, fibroza chistică și predispozițiile genetice [26]. Potrivit lui Huang et al. [27], cea mai mare incidență și mortalitate a PC sunt în țările cu indice de dezvoltare umană foarte ridicat sau cu rate standardizate pe vârstă (ASR) sau în țările cu o prevalență mai mare a consumului de alcool, fumatului, hipertensiunii arteriale, inactivitatii fizice, obezității și înalte. colesterolul. Cele mai mari rate de incidență ale PC au fost raportate în Europa de Vest (ASR, 8,3), America de Nord (ASR, 7,6) și Europa Centrală și de Est (ASR, 7,5). Incidența PC are un raport bărbați/femei de 1,4: 1,0. Informații mai detaliate despre incidența și mortalitatea PC în funcție de regiune și sex sunt prezentate în referința principală [27].

Un diagnostic mai devreme ar fi de mare ajutor în tratamentul cu succes al acestei malignități, în ciuda prezenței rare a simptomelor în rândul indivizilor. În ceea ce privește tratamentul, chirurgia, chimioterapia și radioterapia sunt cele mai frecvente strategii terapeutice aplicate pentru tratamentul PC. De fapt, cursul standard de tratament este intervenția chirurgicală după terapia adjuvantă; totuși, apare în cele din urmă recurența de 70-80 procente din tumorile rezecate. Pacienții care sunt eligibili pentru rezecție chirurgicală reprezintă doar aproape 10-15 procente din toți pacienții cu PC avansat. Cu majoritatea pacienților diagnosticați în stadii ulterioare, chimioterapia rămâne singura opțiune de tratament pentru PC. 5-Fluorouracilul (5-FU) și gemcitabina (GMC), singure sau în combinație cu radiații, sunt regimul standard de chimioterapie pentru tratamentul PC, chiar dacă rata de răspuns este de obicei sub 31 la sută . GMC are unele avantaje față de 5-FU, cum ar fi capacitatea de a ameliora majoritatea simptomelor bolii și un avantaj modest de supraviețuire; cu toate acestea, nu a putut extinde rata medie de supraviețuire mult peste 6 luni, ca și alte chimioterapice [28, 29]. Prin urmare, având în vedere succesul limitat al terapiilor standard actuale, este nevoie urgentă de căutarea unor strategii și agenți de tratament noi și eficienți.

3. Fitochimice care apar în mod natural în scopuri anticancerigene

Diverse studii observaționale și prospective au relevat o asociere indirectă între consumul de fructe și legume cu apariția unor tipuri de cancer și potențialul mare al compușilor naturali de a schimba istoria naturală a carcinogenezei [30–32]. Plantele cu unii compuși bioactivi non-nutrienți izolați, caracterizați și identificați ca fitochimici au fost din ce în ce mai căutate pentru capacitatea lor de a trata diferite boli, în special cancerul [33–41]. Se pare că produsele naturale oferă încă cele mai bune opțiuni pentru a găsi noi componente eficiente în tratamentul bolilor umane [42]. În plus, dezvoltarea tehnologiilor științifice, cum ar fi mineritul genomului, ingineria genetică și utilizarea nanoparticulelor ca purtători [43] îmbunătățește descoperirea de noi medicamente în terapia cancerului [44]. Cuvântul „fitochimic” se referă la substanțe chimice din plante (fito în greacă). Multe dintre aceste substanțe fitochimice ar putea regla o gamă largă de căi de semnalizare celulară care sunt implicate în stresul oxidativ, creșterea, proliferarea, diferențierea și moartea [37, 45-48]. De exemplu, ele prezintă proprietăți antioxidante prin afectarea căii Nrf2-Keap1, după activare, Nrf2 se translocă în nucleu, se leagă de ARE (elemente de răspuns la antioxidant) sau EpRE (elemente de răspuns electrofil) și crește expresia ATP. pompe dependente de eflux de medicamente, enzime de detoxifiere și antioxidanți endogeni [49]. Aceste evenimente conduc în cele din urmă la protecția celulelor împotriva ROS (specii reactive de oxigen) [50, 51]. Fitochimicele ar putea, de asemenea, suprima progresia tumorii și induce apoptoza în celulele pre-neoplazice sau neo-plazice prin afectarea ciclului celular, a căilor de semnalizare JAK-STAT, NF-κB și citocromului C [52, 53]. Unul dintre substanțele fitochimice este garcinolul, o benzofenonă poliizoprenilată care poate inhiba calea STAT-3 prin suprimarea kinazelor din amonte (c-Src, JAK1 și JAK2) din celulele HNSCC. Garcinolul inhibă, de asemenea, activarea NF-kB prin suprimarea activării TGF- și a inhibitorului IKB kinazei (IKK) în celulele HNSCC [54]. În plus, Li și colab. a arătat că garcinolul previne creșterea tumorilor xenogrefe HNSCC umane la șoarecii masculi atimici nu/nu [54]. Se poate concluziona că garcinolul are potențiale efecte antitumorale în carcinomul capului și gâtului prin suprimarea multiplelor cascade proinflamatorii. Proteina activatoare 1 (AP-1) ca factor cheie de transcripție în controlul mai multor procese celulare este implicată în tulburările inflamatorii și cancerul. Câțiva compuși naturali, cum ar fi kaempferida, resveratrolul, apigenina, izorhamnetina, citrifolinozida A, viscolina, curcumina șiquercetinăpoate modula căile de semnalizare asociate AP-1-pentru prevenirea și intervenția cancerului [55].

Printre multitudinea de fitochimice biologic active cu potențial anticancerigen, acestea sunt clasificate chimic în fenolici, carotenoizi, fitosteroli, compuși organosulfurați și compuși care conțin azot [56, 57]. Agenții fenolici sunt caracterizați structural cu unul (acizi fenolici) sau mai multe inele aromatice (polifenoli) cu una sau mai multe grupări hidroxil (OH) [58]. Compușii fenolici pot fi împărțiți în flavonoide și nonflavonoide [59]. Flavonoidele, inclusiv glicozidele, agliconele și derivații metilați, cuprind jumătate din compușii fenolici [60]; flavonoidele sunt subgrupate în flavone, flavanone, flavanonoli, flavanoli, flavonoli, izoflavone, calcone și antocianidine [61, 62]. Nonflflavonoidele au, de asemenea, câteva subgrupe care includ stilbene, acizi fenolici, lignani, cumarine și taninuri [63] (Figura 1).

4. Flavonoide și efecte anticancerigene: accent cheie pe quercetină

Aparținând clasei de compuși flavonoizi polifenolici și subclasei flavonolilor, quercetina este omniprezentă în alimentele zilnice, inclusiv în diverse plante, legume, nuci, semințe, fructe, ceai și vin roșu [64, 65]. Cu toate acestea, fructele și plantele sunt studiate ca surse promițătoare de quercetină [17, 66–68]. Querce staniu cuprinde structura caracteristică a flavonoidelor (coloana vertebrală C6-C{3-C6) în care două inele benzenice sunt legate printr-o 3-pironă heterociclică de carbon [69, 7{{3{{ 31}}}}]. Quercetina are doi farmacofori antioxidanti în această structură, care îi permit să acționeze ca un agent de captare a radicalilor liberi și să se alăture ionilor de metal de tranziție [69]. Aranjamentul ideal al catecolului și grupului OH la C3, poziția în structura quercetinei, se adaugă, de asemenea, la capacitatea sa de captare a radicalilor liberi [69, 71]. Înlocuirea diferitelor sale grupe OH conferă quercetinei diferite funcții biochimice și farmacologice [72]. S-a estimat că aportul mediu zilnic de quercetină ar putea fi de aproximativ 25 mg [20]. Biodisponibilitatea quercetinei se bazează pe forma sa metabolică din alimente [73]. Quercetina poate fi găsită ca stare liberă sau agliconă și forme conjugate, în care interacționează cu mai multe molecule, inclusiv lipide, carbohidrați, alcooli și grupări sulfat pentru a forma derivații săi, inclusiv quercetină prenilată, eteri de quercetină, glicozidă de quercetină și sulfat de quercetină. 72]. La plante, forma quercetinei este cărcetină glucoză (conjugate quercetină-glucoză). Glucozidele de quercetină sunt supuse hidrolizei pentru a forma aglicona de quercetină în urma absorbției în membrana apicală a enterocitelor. Apoi, transferazele enterocitare metabolizează agliconul de quercetin în formele glucuronidate, sulfonilate și metilate [73]. Acești metaboliți de quercetină atunci când sunt transportați în ficat sunt supuși altor procese de conjugare pentru a genera Que-3- glucuronid și quercetin{-3′-sulfat [73–75]. Concentrația plasmatică maximă a quercetinei variază de la 3,5 la 5,0 μM odată ce a fost absorbită sub formă de glucozide. Cu toate acestea, concentrația plasmatică maximă este mai mică de 0,33 μM atunci când este absorbită în formă neconjugată, prezentând o absorbție mai puțin eficientă [76].

Quercetina are numeroase beneficii asupra sănătății umane, inclusiv efecte anticancerigene, antioxidante, antidiabetice, antiulceroase, antiinflamatoare, antivirale, antialergice, antihipertensive și antiinfecțioase, cardioprotectoare, gastroprotectoare și imunomodulatoare [69, 77]. Cu impactul specific asupra celulelor tumorale și fără nici un impact asupra celor normale și netransformate, quercetina a fascinat mulți cercetători să investigheze potențialul său ca adjuvant pentru suprimarea stresului oxidativ, proliferarea și metastazele [78]. Mai multe studii au arătat impactul inhibitor al quercetinei împotriva cancerelor pancreatice, colorectale, de prostată, pulmonare, ovariane, nazofaringiene, de sân și de rinichi [79–85]. O serie de studii clinice recente au analizat efectul quercetinei asupra PC. În acest sens, Liu et al. [86] au explorat efectele anticancer și acțiunile mecaniciste ale quercetinei în celulele canceroase rezistente la GMC. În acest sondaj, au fost studiate liniile celulare BxPC-3, PANC-1 și HepG2 și Huh-7. Testele de proliferare au prezentat că quercetina a avut efecte citotoxice asupra liniilor celulare rezistente la GMC, inclusiv HepG2 și PANC-1, iar analiza citometrică în flux a specificat un efect proapoptotic demn de remarcat asupra acestor linii celulare. Tratamentul cu GMC, împreună cu quercetina, a provocat efecte anticancer crescute în comparație cu GMC singur, iar quercetina a condus la oprirea fazei S în liniile celulare rezistente. Hoca et al. [5] a investigat efectul quercetinei și resveratrolului asupra tranziției epitelial-mezenchimale (EMT) a CD133 plus și CD133−cancer pancreaticcelule. Celulele CD133 plus au fost obținute din celulele PANC-1 prin sistemul MiniMACS. Celulele CD133 plus și CD133- PANC{-1 au fost tratate cu diferite concentrații de resveratrol și quercetină. Testele de imunocitochimie folosind anticorpi cum ar fi TNF-, ACTA-2, N-caderina, IL{-1 și vimentina au fost aplicate pentru evaluarea proprietăților anticancer și antimetastatice ale resveratrolului și quercetinei. Rezultatele au arătat că intensitatea imunocolorării celulelor CD133 plus a fost mai puternică decât cea a celulelor CD133-. Imunoreactivitățile ACTA-2, N-cadherină și IL{-1 au fost semnificativ scăzute, în timp ce imunoreactivitățile vimentinei și TNF-au crescut în celulele CD133 plus tratate cu quercetină. În plus, quercetina a fost mai eficientă decât resveratrolul în inhibarea metastazelor. Guo și colab. [87] au studiat potențialul terapeutic al quercetinei în țintirea semnalizării ariciului sonic (SHH) a PDA. Efectele quercetinei asupra apoptozei, migrației și invazieicancer pancreaticcelulele (PCC) au fost evaluate în modele de șoarece cu xenogrefă PDA. Conform rezultatelor, quercetina a inhibat proliferarea PCC prin reglarea în jos a expresiei c-Myc și a suprimat EMT prin reducerea nivelului de TGF- 1, care a inhibat migrarea și invazia PCC. Tratamentul cu quercetină a redus creșterea PDA și metastaza la modelele de șoareci nuzi prin scăderea activității SHH. În plus, SHH a activat semnalizarea TGF- 1/Smad2/3 și a stimulat EMT prin inducerea expresiei Snail1 și Zeb2 care a instigat o inversare parțială a inhibării mediate de quercetină a migrației și invaziei PCC.

4.1. Mecanisme moleculare care stau la baza efectelor mediate de quercetină în cancer

4.1.1. Efect în autofagie și inducerea apoptozei. Conform lui Pang et al. [88], quercetina poate afecta CD36 și poate scădea rata de deces a PC prin facilitarea absorbției acizilor grași, îmbunătățirea aderenței celulare, stimularea unui răspuns imunitar și reglarea trombospondinei-1. Mai mult, tendințele anterioare au indicat că quercetina are activitate pro-apoptotică în suprimarea proteinei Bcl-2 și în reglarea genei p53; cu toate acestea, inhibarea transcripției Bcl-2 ar putea preveni dezvoltarea tumorilor [12]. Într-un studiu ilustrativ, Serri et al. [89], au investigat efectul GMC cu nanoparticule biodegradabile (NP) încărcate în quercetină pe liniile celulare PC. NP-urile fabricate decorate cu acid hialuronic (HA) și încărcate cu quercetină și GMC au prezentat citotoxicitate dezvoltată pe liniile celulare PANC-1 și Mia-PaCa{-2 în comparație cu medicamentele goale și NPS nedecorate cu HA pe suprafata. Rezultatele au indicat că NPS care expune HA poate crește activitatea antiinflamatoare a Que, ceea ce a condus la o reducere a nivelurilor de expresie a interleukinei (IL) în liniile celulare și a crescut preliminar cu lipopolizaharide (LPS). Într-un alt sondaj, Lan et al. [90] au arătat că quercetina accelerează moartea celulelor și chemosensibilitatea celulelor PC umane. Rezultatele au arătat că atenuarea unui receptor pentru produsele finale de glicație avansată (RAGE) de către ARNsi specific RAGE a intensificat autofagia și apoptoza prin suprimarea axei PI3K/AKT/mTOR în MIA Paca-2 și celulele rezistente la GMC (MIA Paca). -2 celule GMCR). Mai mult, quercetina a redus expresia RAGE și a facilitat apoptoza, autofagia și chemosensibilitatea la GMC în celulele MIA Paca-2 GMCR, ceea ce sugerează că s-a obținut o citotoxicitate suplimentară prin adăugarea de quercetină în tratamentul cu GMC. Yu și colab. [91] a arătat că quercetina a inițiat activități inhibitoare împotriva celulelor PATU-8988 și PANC{-1 și a redus eliberarea metaloproteinazei matriceale (MMP). În acest studiu, au folosit activarea STAT-3 și IL-6 pentru a analiza efectele tratamentului cu quercetină asupra malignității celulelor. Secreția de MMP și tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) au stimulat calea de semnalizare STAT-3, în timp ce quercetina a inversat EMT și invazia induse de IL-6-. Ca principale descoperiri, acest studiu a arătat că quercetina este un agent eficient în tratamentul PC, deoarece blochează calea de semnalizare STAT-3, ceea ce duce la suprimarea EMT și a metastazelor. În plus, Nwaeburu și colab. [92] au explorat efectul quercetinei asupra expresiei miARN în celulele PC și au concluzionat că tratamentul cu quercetină a indus expresia miR- 200b{-3p în liniile celulare AsPC1, care are un rol crucial în cazul neregulat. diviziunea celulelor PDA prin reglarea semnalizării notch (Figura 2).

4.1.2. Efect în proliferare și creștere celulară. Inhibarea proliferării celulelor PC ar putea semnifica un mecanism distinct al efectelor anticancer ale quercetinei (Tabelul 2). În acest fel, Pham et al. [93] au studiat efectul quercetinei asupra cititorilor epigenetici dereglați, inclusiv proteinele bromodomain și extra terminal (BET), modele in vitro și xenogrefă de PC. Conform rezultatelor, după tratamentul cu inhibitori BET și quercetină, capacitatea de proliferare și formare de sfere a celulelor canceroase a fost redusă, iar apoptoza a fost stimulată. În plus, quercetina a diminuat proteina nucleară hnRNPA1 care controlează traducerea ARNm și exportul proteinelor antiapoptotice, in vivo și a crescut efectele inhibitorului BET la suprimarea proliferării celulelor și a creșterii tumorii. Într-un alt studiu, Nwaeburu și colab. [94] a explorat influența quercetinei asupra proliferării celulelor PC prin activarea inhibitorului Notch Numbl ca genă țintă let-7c. Xenotransplantul in vivo al celulei PDA și după injectarea IV de let-7c a provocat o reducere remarcabilă a masei tumorale în modelul de ou de pui fertilizat. Analiza chimică imunohisto a demonstrat că let{11}}c a suprareglat Numbl și marcatorii Notch și de progresie rezervați. Descoperirile ilustrează faptul că lea-7c indusă de Que scade diviziunile celulelor canceroase și creșterea tumorii.

4.1.3. Efect în stresul oxidativ. Homeostazia redox este foarte importantă pentru funcția celulară, iar ROS au un rol esențial în semnalizarea celulară. Cu toate acestea, perturbarea sistemului antioxidant ar putea duce la niveluri intracelulare excesive de ROS, cum ar fi radicalii liberi hidroxi și H2O2 [95]. Nivelurile intracelulare excesive de ROS au ca rezultat leziuni oxidative ale multor macromolecule biologice care includ lipide, proteine ​​și material genetic, dând naștere unor afecțiuni patologice, cum ar fi cancerul, inflamația, ateroscleroza, angiogeneza, precum și îmbătrânirea [96-100]. Prin urmare, este de mare valoare ajutarea celulelor să mențină homeostazia redox, care poate fi asigurată prin consumul de componente nutriționale naturale, cum ar fi Que.

Cu numeroasele grupări OH și orbitalii π conjugați care îi permit să doneze hidrogen sau electroni și astfel să elimine anionul superoxid (•O2−) și H2O2. Quercetina este considerată un antioxidant remarcabil de captare a radicalilor liberi [101]. Querce staniu ar putea genera radicalul semi-chinonă și H2O2 prin reacția cu •O2−, scăzând în același timp nivelurile de H2O2 în prezența peroxidazelor și menținând celulele în siguranță împotriva daunelor H2O2 [64]. Semichinona este unul dintre produșii reactivi de oxidare potențial dăunători și întreprinde o a doua reacție de oxidare cu Que, producând chinonă suplimentară (Que-Quinone; QQ) [64]. QQ este considerat vinovat pentru peroxidarea lipidelor, precum și pentru deteriorarea proteinelor și ADN-ului cu o afinitate mai mare de a reacționa cu lipidele, proteinele și ADN-ul [64, 102]. QQ cu reactivitate ridicată față de tioli ar putea arila tiolii proteici, afectând mai multe enzime vitale; cu toate acestea, generează aducti oxidați cu glutation (GSH) relativ stabili, inclusiv 8-glutationil-quercetin (8-GSQ), 6-glutationil-quercetin (6-GSQ) și 2 ′-glutationil-quercetină (2′-GSQ) când există GSH redus [103, 104]; această reacție este reversibilă și aductii de glutationil-quercetină ar putea fi constant disociați în QQ și GSH [105]. În consecință, concentrații mari de GSH în celule, quercetina oxidată formează GSQ prin reacția cu GSH, neutralizând toxicitatea QQ. Cu toate acestea, quercetina oxidată reacționează cu tiolii proteici, în timp ce în celule există concentrații mai mici de GSH, arătând efectul prooxidant al quercetinei [105, 106]. Prin urmare, concentrația de GSH în celule determină dacă efectul antioxidant al quercetinei ar putea prevala asupra efectului său pro-oxidant. Într-adevăr, nivelurile ridicate de GSH limitează citotoxicitatea quercetinei și îi permit să-și arate activitatea antioxidantă, dar nu și activitatea prooxidantă [107]. În plus, s-a demonstrat că quercetina induce sinteza GSH [108, 109]. Mai mult, quercetina exercită, de asemenea, activitate antioxidantă prin activarea factorului nuclear eritroid 2-factorul 2 (Nrf2), precum și a țintelor sale din aval, care sunt vitale pentru menținerea hemostazei redox celulare [110, 111].

4.1.4. Efect în tranziția epitelial-mezenchimală (EMT). Un proces fiziologic, tranziția epitelial-la-mezenchimală (EMT), are o funcție cheie în dezvoltarea embrionară a mamiferelor și echilibrul celular și tisular; totuși, are și un rol important în tumorigeneză și progresia tumorii [112]. În timpul EMT, celulele epiteliale suferă unele modificări, inclusiv pierderea polarității celulare, dezactivarea joncțiunilor dintre celule și conexiunile adezive și obținerea capacităților de penetrare și migrare [113, 114]. EMT poate fi monitorizată de markeri proteici, inclusiv E- și N-cadherină, Snail și Vimentin [114, 115]. Mai mult, MMP-urile strâns legate de EMT sunt introduse recent ca markeri EMT și ca factor predispozant pentru aceasta, oferind o condiție adecvată pentru infiltrarea tumorii și metastaze prin degradarea matricei extracelulare (ECM) și a membranei bazale (BM) din apropierea exteriorului tumorii [116]. , 117]. Impactul quercetinei asupra EMT în celulele PC a fost investigat de câteva studii. Într-un studiu, s-a arătat că tratamentul cu quercetină ar putea scădea secreția de EMT și MMP în linia celulară PATU-8688 PC [91]. Quercetina a redus nivelul de expresie a mRNA și a proteinei de N-cadherină, Slug, Vimentin Zeb1, Twist și Snail, indicând potențialul quercetinei de a inversa procesul EMT; cu toate acestea, a crescut expresia E-caderinei [91]. Quercetina a inhibat, de asemenea, expresiile proteinelor MMP2 și MMP7 [91]. În plus, s-a indicat că quercetina și-a exercitat efectele inhibitoare asupra EMT, invaziei și metastazelor în celulele PC prin suprimarea căii de semnalizare STAT-3 [91]. Un alt studiu a arătat că quercetina a reprimat EMT prin suprimarea căilor de semnalizare SHH și TGF-/Smad, implicate în promovarea EMT prin inducerea expresiilor Zeb2 și Snail1 [87]. Quercetina a reglat în jos expresiile genelor Vim (codifică vimentină) și Acta2 (codifică -SMA) și expresia genei Cdh1 (codifică E-cadherina) a reglat în sus în celulele PANC-1 și Patu8988; la tratamentul cu quercetină, nivelurile de proteine ​​ale colagenului de tip I, N-caderinei, -SMA și vimentinei au fost reduse; cu toate acestea, nivelul proteic al E-caderinei a fost crescut în celule [87]. Quer cetina a scăzut expresia TGF- 1 și cea a EMT-TF-urilor (factori de transcripție care induc EMT) Snail1 și Zeb2 [87]. EMT-TF-urile (Snail1 și Zeb2) sunt ținta cheie în aval a căii de semnalizare TGF{- 1/Smad2/3 care suprimă expresia E cadherinei [118, 119]. În plus, translocarea nucleară și fosforilarea Smad2 și Smad3 au fost, de asemenea, suprimate de quercetină [87]. S-a raportat că după activarea de către TGF- 1 și formarea de complexe heteromerice cu Smad4, Smad2 și Smad3 se translocă în nucleu și induc expresia EMT-TF-urilor [120]. De asemenea, a fost indicat că quercetina poate inhiba EMT în celulele stem PC prin suprimarea expresiei N-caderinei [5]. Quercetina a reglat în jos expresia Twist2, o proteină implicată în EMT, în celulele stem PC [121], sugerând inhibarea EMT de către quercetină [122].

4.1.5. Efect în chimio-sensibilitate. Prin eficacitatea îmbunătățită în combinație cu alți agenți dietetici, quercetina a fost investigată ca un adjuvant promițător pentru a crește eficacitatea numeroaselor chimioterapice [122, 123]. Lan, Chen, Kuo, Lu și Yen [90] au arătat că quercetina poate scădea viabilitatea celulară, poate promova autofagia și poate crește apoptoza prin suprimarea receptorilor pentru produsele finale de glicație avansată (RAGE) în celulele PC rezistente la GMC, cu un impact mai mare o dată. însoțit de GMC. Rezultatele au arătat că tăcere RAGE a promovat citotoxicitatea indusă de GMC în celulele GEMR MIA Paca-2 și MIA Paca-2 prin axa PI3K/AKT/mTOR [90]. Ca tăcere RAGE, quercetina a redus expresia RAGE, ceea ce a condus la oprirea ciclului celular, apoptoză, autofagie și a promovat eficacitatea GEM în celulele MIA Paca-2 GEMR [90], propunând quercetina ca un amplificator al eficacității chimioterapiei medicamentelor. împotriva PC-ului. Într-un alt studiu, quercetina a promovat apoptoza indusă de ligand de inducere a apoptozei (TRAIL) legată de factorul de necroză tumorală în celulele PC rezistente la TRAIL [124] și a scăzut expresia celulară a proteinei inhibitoare asemănătoare FLICE (cFLIP), în timp ce a activat c-Jun N -kinaza terminală (JNK), ducând la degradarea proteazomală a cFLIP și în cele din urmă făcând celulele PC mai susceptibile la apoptoza indusă de TRAIL [124]. De asemenea, sa raportat că quercetina a scăzut viabilitatea liniilor celulare PC, inclusiv PANC-1, MiaPaCa- 2 și BxPC-3 [125, 126]. Odată combinată cu alte chimioterapice, cum ar fi GMC sau 5-FU, quercetina ar putea afecta eficacitatea chimioterapiei în funcție de liniile celulare aplicate, fie pentru a suprima proliferarea celulelor canceroase, fie pentru a nu avea impact asupra celulelor canceroase [125, 126]. Borska și colab. [127] a indicat că quercetina a indus apoptoza și a suprimat proliferarea celulară atât în ​​liniile celulare EPP85-181P sensibile la daunorubicină, cât și în liniile celulare EPP85-181RDB PC rezistente. Quercetina a avut efecte sinergice cu daunorubicina atât în ​​celulele sensibile, cât și în cele rezistente [127]. Ei au arătat, de asemenea, că tratamentul cu quercetină ar putea scădea expresia glicoproteinei P [128].

5. Concluzie

Consumul de alimente combinat cu agenți terapeutici a fost considerat o cheie pentru tratarea cu succes a mai multor boli, inclusiv cancerul. Terapiile convenționale, cum ar fi componentele naturale, pe lângă alte metode terapeutice, datorită costului lor mai mic și efectelor secundare, au fost luate în considerare din ce în ce mai mult de către cercetători. Mai exact, quercetina exercită un efect anti-cancer împotriva celulelor canceroase PC prin medierea apoptozei, dar studii recente au indicat, de asemenea, că quercetina afectează diferite căi de transducție a semnalului pentru a reduce progresia cancerului. Quercetina suprimă expresia căilor de semnalizare a N-caderinei, MMP-9, STAT-3 și poate inhiba EMT, invazia și metastaza. Quercetina mărește chemosensibilitatea la gemcitabină încancer pancreaticcelule prin efectul inhibitor asupra expresiei RAGE. Între timp, are o accesibilitate largă, eficacitate și toxicitate scăzută în comparație cu alți compuși studiați, ceea ce îl face un agent atrăgător în tratamentul cancerului. Mai recent, quercetina a fost introdusă și aplicată ca un medicament promițător în tratamentul diferitelor tipuri de cancer singur sau în combinație cu alți agenți chimioterapeutici. Sunt necesare studii clinice viitoare bine concepute pentru a ajuta oamenii de știință să evalueze siguranța și potențialul quercetinei împotriva PC.

Parina Asgharian,1,2 Abbas Pirpour Tazehkand,3 Saiedeh Razi Soofiyani,4,5 Kamran Hosseini,6,7 Miquel Martorell ,8 Vahideh Tarhriz ,5 Hossein Ahangari ,9 Natália Cruz-Martins, 10,11,12 Javad Sharifi-R , 13 Zainab M. Almarhoon , 14 Alibek Ydyrys, 15 Ablaikhanova Nurzhanyat, 16 Arailym Yessenbekova 16 și William C. Cho 17
1 Drug Applied Research Center, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Iran
2 Departamentul de Farmacognozie, Facultatea de Farmacie, Universitatea de Științe Medicale din Tabriz, Tabriz, Iran
3 Departamentul de Biochimie și Laboratoare Clinice, Facultatea de Medicină, Universitatea de Științe Medicale din Tabriz, Tabriz, Iran
4 Unitatea de dezvoltare a cercetării clinice a Centrului educațional, de cercetare și tratament Sina, Universitatea de Științe Medicale din Tabriz, Tabriz, Iran
5 Centrul de Cercetare în Medicină Moleculară, Institutul de Biomedicină, Universitatea de Științe Medicale din Tabriz, Tabriz, Iran
6 Comitetul de cercetare al studenților, Universitatea de Științe Medicale din Shiraz, Shiraz, Iran
7 Departamentul de Medicină Moleculară, Facultatea de Științe și Tehnologii Medicale Avansate, Universitatea de Științe Medicale din Shiraz, Shiraz, Iran
8 Departamentul de Nutriție și Dietetică, Facultatea de Farmacie și Centrul pentru o viață sănătoasă, Universitatea din Concepción, 4070386 Concepción, Chile
9 Departamentul de Știința și Tehnologia Alimentației, Facultatea de Nutriție și Știința Alimentelor, Universitatea de Științe Medicale din Tabriz, Tabriz, Iran
10Departamentul de Biomedicină, Facultatea de Medicină, Universitatea din Porto, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Porto, Portugalia 11Institutul de Cercetare și Inovare în Sănătate (i3S), Universitatea din Porto, Porto, Portugalia
12Institutul de Cercetare și Formare Avansată în Științe și Tehnologii ale Sănătății (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, Portugalia
13Facultad de Medicina, Universidad del Azuay, Cuenca, Ecuador
14Departamentul de Chimie, Colegiul de Științe, Universitatea King Saud, PO Box 2455, Riyadh 11451, Arabia Saudită
15Centrul de Cercetare Biomedicală, Universitatea Națională Kazahă Al-Farabi, Av. Al-Farabi. 71, 050040 Almaty, Kazahstan
16Departamentul de Biofizică, Biomedicină și Neuroștiință, Universitatea Națională Kazahă Al-Farabi, Av. Al-Farabi. 71, 050040 Almaty, Kazahstan
17Departamentul de Oncologie Clinică, Spitalul Queen Elizabeth, Kowloon, Hong Kong, China

Corespondența ar trebui adresată lui Vahideh Tarhriz; t.tarhriz@yahoo.com, Hossein Ahangari; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com, Javad Sharifi-Rad; javad.sharififirad@gmail.com și William C. Cho; chocs@ha.org.hk
Primit 8 iulie 2021; Revizuit la 9 septembrie 2021; Acceptat 16 octombrie 2021; Publicat 3 noiembrie 2021
Editor academic: Felipe L. de Oliveira
Copyright © 2021 Parina Asgharian et al. Acesta este un articol cu ​​acces deschis distribuit sub Licența de Atribuire Creative Commons, care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea fără restricții pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată corespunzător.

Disponibilitatea datelor

Datele utilizate pentru a susține concluziile acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere.

Conflicte de interes

Autorii nu declară interese concurente.

Contribuțiile autorilor

Parina Asgharian și Abbas Pirpour Tazehkand au contribuit în mod egal la această lucrare.

Mulțumiri

Autorii recunosc Centrul de Cercetare în Medicină Moleculară, Institutul de Bio-Medicine, Universitatea de Științe Medicale din Tabriz și Unitatea de Dezvoltare a Cercetării Clinice a Centrului Educațional, de Cercetare și Tratament Sina, Universitatea de Științe Medicale din Tabriz, Tabriz, Iran. Această lucrare a fost susținută și finanțată de Universitatea de Științe Medicale din Tabriz, Tabriz, Iran (număr grant: 68344).

Referințe

[1] JD Mizrahi, R. Surana, JW Valle și RT Shroffff, „Cancerul pancreatic”, The Lancet, voi. 395, nr. 10242, p. 2008– 2020, 2020.
[2] F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre și A. Jemal, „Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries”, CA: a Cancer Journal for Clinicians, voi. 68, nr. 6, p. 394–424, 2018.
[3] RL Siegel, KD Miller și A. Jemal, „Cancer statistics, 2016”, CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 66, nr. 1, p. 7–30, 2016.
[4] A. Scarpa, FX Real și C. Luchini, „Genetic unrelatedness of co-ocurring pancreatic adenocarcinoams and IPMNs challenge views current management of clinical management”, Gut, voi. 67, nr. 9, p. 1561–1563, 2018.
[5] M. Hoca, E. Becer, H. Kabadayı, S. Yücecan și HS Vatansever, „Efectul resveratrolului și quercetinei asupra tranziției epitelial-mezenchimale în celulele stem ale cancerului pancreatic”, Nutriție și Cancer, voi. 72, nr. 7, p. 1231–1242, 2020.
[6] A. Vafadar, Z. Shabaninejad, A. Movahedpour, et al., „Quercetin and cancer: new insights in its therapeutic effects on the ovarian cancer cells”, Cell & Bioscience, voi. 10, pp. 1–17, 2020.
[7] SM Nabavi, D. Šamec, M. Tomczyk, și colab., „Flavonoid biosynthetic pathways in plants: versatile targets for metabolic engineering”, Biotechnology Advances, voi. 38, p. 107316, 2020.
[8] A. Scarano, M. Chieppa și A. Santino, „Looking at flavonoid biodiversity in horticultural crops: a colored mine with nutritional benefits”, Plants, voi. 7, nr. 4, p. 98, 2018.
[9] A. Durazzo, M. Lucarini, EB Souto, et al., „Polifenoli: o privire de ansamblu concisă asupra chimiei, apariției și sănătății umane”, Phytotherapy Research, voi. 33, nr. 9, p. 2221– 2243, 2019.
[10] DM Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas și J. Bernatoniene, „Flavonoids as anticancer agents”, Nutrients, voi. 12, nr. 2, p. 457, 2020.
[11] WM Dabeek și MV Marra, „Dietary quercetin and kaempferol: bioavailability and potential cardiovascular-related bioactivity in humans”, Nutrients, voi. 11, nr. 10, p. 2288, 2019.
[12] A. Davoodvandi, M. Shabani Varkani, CC Clark și S. Jafarnejad, „Quercetin as an anticancer agent: focus on esophageal cancer”, Journal of Food Biochemistry, voi. 44, nr. 9, articolul e13374, 2020.
[13] B. Salehi, L. Machin, L. Monzote, et al., „Potențialul terapeutic al quercetinei: noi perspective și perspective pentru sănătatea umană”, ACS Omega, voi. 5, nr. 20, p. 11849–11872, 2020.
[14] SR Soofifiyani, K. Hosseini, H. Forouhandeh, și colab., „Quercetin as a novel therapeutic abordare pentru limfom”, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, voi. 2021, 15 pagini, 2021.
[15] R. Shafabakhsh și Z. Asemi, „Quercetin: un compus natural pentru tratamentul cancerului ovarian”, Journal of ovarian research, voi. 12, nr. 1, pp. 1–9, 2019.
[16] S. Bhagat, M. Rathore, S. Kachhwaha și HK Sharma, „Scrutarea fitochimică, determinarea conținutului total de fenol, conținutul total de flavonoide și estimarea cantitativă a rutinei și quercetinei folosind RP-HPLC în fructele de Capparis decidua ( Forsk.) Edgew. Ind. J. Pure app," Biosci, voi. 9, p. 254–261, 2021.
[17] Y. Zeng, Y. Li, J. Yang și colab., „Rolul terapeutic al componentelor funcționale în alliums pentru prevenirea bolilor cronice la ființele umane”, Medicina complementară și alternativă bazată pe dovezi, voi. 2017, 13 pagini, 2017.
[18] M. Górecki și E. Hallmann, „Conținutul antioxidant al cafelei și activitatea sa in vitro ca efect al metodei sale de producție și al timpului de prăjire și preparare”, Antioxidants, voi. 9, nr. 4, p. 308, 2020.
[19] AMO Amoussa, L. Zhang, C. Lagnika, et al., „Efectele metodelor de preîncălzire și uscare asupra piridoxinei, compușilor fenolici, acizilor ginkgolici și capacității antioxidante a nucilor de Ginkgo biloba”, Journal of Food Science, vol. 86, nu. 9, p. 4197–4208, 2021.
[20] M. Harwood, B. Danielewska-Nikiel, J. Borzelleca, G. Flamm, G. Williams și T. Lines, „O revizuire critică a datelor legate de siguranța quercetinei și lipsa de dovezi de {{ 2}}toxicitate in vivo_, inclusiv lipsa proprietăților genotoxice/carcinogene”, Food and Chemical Toxicology, vol. 45, nr. 11, pp. 2179–2205, 2007. [21] RS Mateos și KC Conlon, „Cancerul pancreatic”, Surgery (Oxford), voi. 34, nr. 6, p. 282–291, 2016.
[22] CE DeSantis, J. Ma, A. Goding Sauer, LA Newman și A. Jemal, „Breast cancer statistics, 2017, racial disparity in mortality by state”, CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 67, nr. 6, p. 439–448, 2017.
[23] L. Rahib, BD Smith, R. Aizenberg, AB Rosenzweig, JM Fleshman și LM Matrisian, „Proiectarea incidenței cancerului și a deceselor până în 2030: povara neașteptată a cancerelor tiroidiene, ficatului și pancreasului în Statele Unite”, Cercetarea Cancerului, voi. 74, nr. 11, p. 2913–2921, 2014.

[24] M. Hidalgo, „Cancerul pancreatic”, New England Journal of Medicine, voi. 362, nr. 17, p. 1605–1617, 2010.
[25] P. Maisonneuve, „Epidemiologia și povara cancerului pancreatic”, La Presse Médicale, voi. 48, nr. 3, p. e113–e123, 2019.
[26] P. Ramakrishnan, WM Loh, SC Gopinath, et al., „Fitochimice selective care vizează celulele stelate pancreatice ca noi agenți anti-fibrotici pentru pancreatita cronică și cancerul pancreatic”, Acta Pharmaceutica Sinica B, voi. 10, nr. 3, p. 399– 413, 2020.
[27] J. Huang, V. Lok, CH Ngai, et al., „Povara mondială a, factorii de risc pentru și tendințele cancerului pancreatic”, Gastroenterology, voi. 160, nr. 3, pp. 744–754, 2021. [28] S. Shore, M. Raraty, P. Ghaneh și J. Neoptolemos, „Chemotherapy for pancreatic cancer”, Alimentary Pharmacology & Therapeutics, voi. 18, nr. 11-12, pp. 1049–1069, 2003.
[29] SR Boreddy și SK Srivastava, „Chimioprevenirea cancerului pancreatic prin substanțe fitochimice”, Cancer Letters, voi. 334, nr. 1, pp. 86–94, 2013.
[30] MM Manson, „Prevenirea cancerului – potențialul dietei de a modula semnalizarea moleculară”, Trends in Molecular Medicine, voi. 9, nr. 1, p. 11–18, 2003.
[31] P. Knekt, J. Kumpulainen, R. Järvinen, et al., „Aportul de flavonoide și riscul de boli cronice”, The American Journal of Clinical Nutrition, voi. 76, nr. 3, p. 560–568, 2002.
[32] Y. Bagheri, A. Barati, S. Nouraei, et al., „Studiu comparat al administrării gavage și intraperitoneală a gamma orizanol în atenuare/atenuare într-un model animal de șobolani a leziunii induse de ischemie renală/reperfuzie”, Iranian Journal of Basic Medical Sciences, voi. 24, p. 175, 2021.
[33] NJ Temple, T. Wilson și DR Jacobs Jr., Nutritional Health: Strategies for Disease Prevention, Springer Science & Business Media, 2012.
[34] RH Liu, „Beneficiile pentru sănătate ale fructelor și legumelor provin din combinații aditive și sinergice de fitochimice”, The American Journal of Clinical Nutrition, voi. 78, nr. 3, p. 517S–520S, 2003.
[35] JM Pezzuto, „Agenți anticancer derivati ​​din plante”, Biochemical Pharmacology, voi. 53, nr. 2, p. 121–133, 1997.
[36] BB Aggarwal, AB Kunnumakkara, KB Harikumar, ST Tharakan, B. Sung și P. Anand, „Potențialul de fitochimice derivate din condimente pentru prevenirea cancerului”, Planta Medica, voi. 74, nr. 13, p. 1560–1569, 2008.
[37] Y.-J. Surh, „Chimioprevenirea cancerului cu fitochimice dietetice”, Nature Reviews Cancer, voi. 3, nr. 10, p. 768– 780, 2003.
[38] DR Mans, AB Da Rocha și G. Schwartsmann, „Descoperirea și dezvoltarea medicamentelor anticancer în Brazilia: colectarea țintită a plantelor ca strategie rațională pentru a achiziționa compuși anti-cancer candidați”, The Oncologist, voi. 5, nr. 3, p. 185–198, 2000.
[39] J. Wang, R. Zhu, D. Sun și colab., „Captarea intracelulară a nanoparticulelor lipidice solide încărcate cu curcumină prezintă activități antiinflamatorii superioare celor ale curcuminei prin calea de semnalizare NF-κB”, Journal of Biomedical Nanotechnology, vol. 11, nr. 3, p. 403–415, 2015.
[40] S. Fazel Nabavi, R. Thiagarajan, L. Rastrelli et al., „Curcumin: a natural product for diabet and its complications”, Current Topics in Medicinal Chemistry, voi. 15, nr. 23, p. 2445–2455, 2015.