Reevaluarea disfuncției metabolice în neurodegenerare: concentrarea asupra funcției mitocondriale și a semnalizării calciului partea 1

Abstract

Mecanismele celulare și moleculare care conduc neurodegenerarea rămân prost definite. Eșecurile recente ale studiilor clinice, diagnosticele dificile, etiologia incertă și lipsa terapiilor curative ne-au determinat să reexaminăm alte ipoteze ale patogenezei neurodegenerative.

Bolile neurodegenerative sunt greu de prevenit, cum ar fi Alzheimer, Parkinson și Alzheimer. Aceste boli pot afecta grav memoria și calitatea vieții pacienților.

Deși aceste boli nu pot fi prevenite, putem lua măsuri pentru a încetini dezvoltarea și impactul lor. Unele studii au arătat că menținerea corpului și a creierului sănătoși ne poate ajuta să luptăm mai bine cu aceste boli și să ne protejăm memoria.

Tehnicile de relaxare care pun accentul pe concentrare și gândire profundă, cum ar fi meditația și yoga, pot ajuta la îmbunătățirea memoriei și la îmbunătățirea sănătății creierului. În plus, socializarea, participarea la activități de grup, citirea și învățarea de noi cunoștințe ne pot ajuta, de asemenea, să ne menținem creierul activ și puternic.

Menținerea unui stil de viață sănătos, cum ar fi o dietă echilibrată, un somn adecvat, exerciții fizice adecvate și evitarea drogurilor și a alcoolului, ne poate ajuta, de asemenea, să ne menținem corpul sănătos. Un corp sănătos va perfuza mai bine creierul, luptă astfel eficient împotriva bolilor neurodegenerative.

Deși aceste măsuri nu pot garanta că suntem imuni la bolile neurodegenerative, ele ne pot ajuta să ne îmbunătățim memoria, să ne protejăm sănătatea creierului și să ne ofere mai multă încredere și curaj atunci când ne confruntăm cu aceste provocări. În orice caz, ar trebui să avem o atitudine pozitivă și să facem tot posibilul pentru a menține un stil de viață sănătos și a ne proteja creierul.

Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidarii și a reacțiilor inflamatorii din creier, protejând astfel sănătatea sistemul nervos. În plus, Cistanche poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a capacității de învățare și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, apariția disfuncțiilor cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe Cunoaștere pentru a îmbunătăți memoria pe termen scurt

Rapoarte recente stabilesc că dereglarea mitocondrială și a calciului apare devreme în multe boli neurodegenerative (NDD), inclusiv boala Alzheimer, boala Parkinson, boala Huntington și altele. Cu toate acestea, dovezile moleculare cauzale ale contribuțiilor mitocondriale și metabolice la patogeneză rămân insuficiente.

Aici rezumăm datele care susțin ipoteza că disfuncția mitocondrială și metabolică rezultă din diverse etiologii ale neuropatologiei.

Oferim o revizuire actuală și cuprinzătoare a literaturii și interpretăm că metabolismul mitocondrial defectuos este în amonte și primar pentru agregarea proteinelor și alte ipoteze dogmatice ale NDD.

În cele din urmă, identificăm lacunele în cunoștințe și propunem modularea terapeutică a schimbului de mCa2+ și a funcției mitocondriale pentru a atenua tulburările metabolice și a trata NDD.

Cuvinte cheie: Mitocondrii, Metabolism, Calciu, Neurodegenerare, boala Alzheimer, boala Parkinson, boala Huntington.

Introducere

Creierul consumă 20% din ATP-ul corpului în repaus, deși reprezintă doar 2% din masa corporală [1]. Cerințele de energie ridicată ale creierului susțin neurotransmisia, declanșarea potențialului de acțiune, dezvoltarea sinapselor, menținerea celulelor creierului, plasticitatea neuronală și activitățile celulare necesare pentru învățare și memorie [2,3]. În neuroni, cea mai mare parte a energiei este consumată pentru transmiterea sinaptică.

Semnalizarea potențialului de acțiune reprezintă a doua cea mai mare nevoie metabolică și se estimează că 400-800 de milioane de molecule de ATP sunt folosite pentru a restabili gradientul electrochimic (Na+ out, K+ in, la nivelul membranei plasmatice) după producerea potențialului de acțiune simplă [4].

Cererea energetică a neuronilor are ca rezultat o dependență substanțială de mitocondrii pentru producerea de ATP prin fosforilarea oxidativă (OxPhos) [4]. Orice disfuncție a mitocondriilor poate reduce capacitatea energetică a OxPhos și poate provoca trecerea ametabolică de la OxPhos la glicoliză (efect Warburglike) ca o încercare compensatorie de a menține ATP celular în contextul stresului neurodegenerativ [5,6].

Cu toate acestea, o schimbare pe termen lung a OxPhos la glicoliză poate duce la o criză bioenergetică și face neuronii mai vulnerabili la stresul oxidativ și moartea celulelor neuronale [7,8].

Bolile neurodegenerative (BND) sunt caracterizate prin numeroase caracteristici celulare, inclusiv pierderea neuronilor, disfuncția neuronală în anumite regiuni ale creierului, agregarea proteinelor distincte, clearance-ul proteinelor afectate, disfuncția mitocondrială, stresul oxidativ, neuroinflamația, defecte de transport axonal și moartea celulară. .

Mulțimea de patologii celulare sugerează că există mecanisme moleculare comune/centrale care conduc NDD [9, 10]. Pe lângă producția de ATP, temitocondria este un epicentru al multor căi metabolice și al funcțiilor celulare importante, inclusiv reglarea fină a semnalizării calciului intracelular (iCa2+), reglarea morții celulare, sinteza lipidelor, semnalizarea ROS și calitatea celulară. control [11].

Perturbarea funcției mitocondriale și a metabolismului pare să stea la baza mai multor NDD, cum ar fi boala Alzheimer (AD), boala Parkinson (PD), boala Huntington (HD) și altele [12, 13].

În prezent, cele mai multe terapii pentru NDD oferă doar o ameliorare simptomatică și nu rămân medicamente care să inhibe neurodegenerarea [14-16]. Se crede că alterările mitocondriale/energetica cerebrală afectată sunt prezente în stadiul asimptomatic al bolii înainte de apariția simptomelor clinice [14, 17, 18]. Acest lucru susține ideea că defectele metabolice mitocondriale pot fi conducători sau chiar inițiatori ai procesului neurodegenerativ.

În plus, mai multe terapii care îmbunătățesc funcția mitocondrială au fost raportate a fi eficiente în modelele NDD [19-21].

Calciul mitocondrial (mCa2+) este un regulator critic al funcției mitocondriale. În matrice, mCa2+ reglează strâns activitatea ciclului TCA și mărește producția metabolică. Cu toate acestea, un exces de mCa2+ poate afecta respirația mitocondrială, poate crește producția de specii reactive de oxigen (ROS) și poate activa moartea celulară [22].

Aici, ipotezăm că disfuncția mCa2+ este un eveniment celular comun precoce care afectează metabolismul mitocondrial și determină și exacerba neuropatologia.

Definirea bazei moleculare a funcției mitocondriale și a metabolismului în NDD va ajuta la definirea unor noi evenimente și căi celulare și apariția lor temporală în progresia NDD pentru a identifica noi obiective terapeutice pentru diferite afecțiuni neurologice.

Aici, am văzut progresele recente în înțelegerea noastră a rolului esențial al metabolismului mitocondrial și am discutat despre modul în care semnalizarea mCa{0}} afectată poate fi cauzală și centrală în neurodegenerarea.

Dovezi pentru afectarea metabolismului mitocondrial în NDD

Strategiile de combatere a NDD au fost, în general, fără succes și se concentrează pe reducerea simptomelor și modificarea bolii. Atât studiile clinice, cât și cele experimentale sugerează că metabolismul energetic afectat se corelează cu diverse defecte neurologice, evidențiind noi oportunități terapeutice [14]. Aici subliniem diferite defecte metabolice mitocondriale care sunt strâns legate de progresia neurodegenerării.

Boala Alzheimer (AD)AD este cea mai comună formă de demență și se caracterizează prin pierderea ireversibilă a memoriei din cauza disfuncției neuronale, deconectivitate și moarte celulară.

FamilialAD (FAD) este cauzată de mutații patogene ale proteinei precursoare de amiloid (APP) sau presenilinei (PS1 și PS2), care duc la supraproducție, clivaj necorespunzător și acumularea de beta-amiloid (A).

Fenotipurile bolilor de prognostic sunt asociate cu formarea de plăci A, încurcături neurofibrilare (NFT, constând din proteina microtubulilor tau), insuficiență sinaptică, sinteza redusă a neurotransmițătorului acetilcolină și inflamație cronică [9].

Cele mai multe strategii terapeutice s-au concentrat pe metabolismul A și clearance-ul datorită datelor preclinice și clinice extinse în sprijinul unui rol cauzal în progresia AD [23, 24].

Conform „ipotezei cascadei amiloide”, o agregare poate iniția o serie de evenimente, inclusiv patologia tau, stresul oxidativ, inflamația, dereglarea calciului neuronal (Ca2+) și modificările metabolice, care culminează cu pierderea celulelor neuronale și patogeneza AD. [25]. Cu toate acestea, această ipoteză nu explică pe deplin etiologia formelor sporadice de AD (SAD) care reprezintă 90-95% din demența asociată AD.

O ipoteză alternativă este că proteina tau asociată microtubulilor devine hiperfosforilată, rezultând defecte de transport axonal ale organitelor (inclusiv mitocondriile), disfuncție sinaptică și moarte celulară [26]. În țesutul cerebral cortical de la pacienții cu AD și modelele de șoarece, tau este raportat că interacționează cu transportoare și complexe mitocondriale, rezultând disfuncție mitocondrială și patologie AD [27, 28].

Cu toate acestea, pare să existe o corelație limitată între severitatea declinului cognitiv și formarea plăcii de amiloid sau tau [29, 30], sugerând că metabolismul și procesarea A/tau ar putea să nu fie cauza sau cel puțin cauza singulară a bolii. În concordanță cu studiile anterioare, datele de secvențiere a ARN-ului de la pacienții cu AD sugerează, de asemenea, că A și tauacumularea ar putea să nu fie mediatori ai bolii [31,32].

De asemenea, studiile clinice ale terapiilor care vizează A/tauproducția, metabolismul și clearance-ul au arătat în mod universal o eficacitate redusă, ceea ce face probabil ca există alte mecanisme proximale ale patogenezei AD [33, 34]. Disfuncția mitocondrială pare a fi o apariție primară în AD care precede depunerea A, sinaptică. degenerarea și formarea NFT.

În sprijinul acestui concept, celulele hibride citoplasmatice (cibrizi) generate din mitocondriile plachetare ale pacienților cu SAD au fost raportate ca având o deficiență în complexul I și complex IV al lanțului de transport de electroni (ETC), potențialul redus al membranei mitocondriale (Δψm), morfologia mitocondrială alterată, creșterea O oligomerizare de generație și tau (revizuită în [35]).

Microscopia electronică cu transmisie (TEM) a arătat mitocondrii mai mici, cu structura crestae alterată și o scădere a conținutului mitocondrial atât la șoarecii cu AD, cât și la pacienți [36–38].

În plus, fibroblastele derivate de la pacienții cu SAD au prezentat, de asemenea, dinamica mitocondrială afectată, bioenergetică și dereglarea Ca2+ [17, 39]. Această modificare a morfologiei mitocondriilor în AD se poate datora unei schimbări a echilibrului de fisiune/fuziune temitocondrială și unei scăderi a inbiogenezei [40]. Important, dovezile experimentale sugerează că modificările bioenergetice din AD preced formarea plăcilor A [41].

Datele care susțin deficitele metabolice în AD au fost publicate pentru prima dată la începutul anilor 1980 din studiile 2-[18F] fuoro2-deoxi-D-glucoză (FDG) cu emisie de pozitroni (PET), care au arătat o reducere a metabolismului glucozei în cortexul parietal, temporal și frontal al pacienților cu AD [42–44].

Țesutul cerebral postmortem izolat de la pacienții cu AD prezintă o activitate metabolicenzimă mitocondrială redusă pentru piruvat dehidrogenază (PDH) [45,46], alfa-cetoglutarat dehidrogenază (-KGDH) [46], izocitrat dehidrogenază (ICDH) [47] și complex IV sau citocrom-c. -oxidază (COX) [48–50]. În plus, activitatea sucnat dehidrogenazei (SDH) și malat dehidrogenazei (MDH) este crescută în creierul pacientului cu AD[51].

Datele cu microarray [52] și analiza bioinformatică a celor două seturi de date transcriptom [53] sugerează o reducere semnificativă a genelor OxPhos codificate nuclear în hipocampul pacienților cu AD.

Date mai recente confirmă deteriorarea activității ATP sintazei din cauza pierderii subunității proteice care conferă sensibile la oligomicină în creierul pacienților cu FAD și SAD [54]. Diminuarea funcției PDH, așa cum s-a observat în AD, limitează trecerea piruvatului în ciclul TCA, provocând acumularea de piruvat. si favorizarea metabolismului anaerob.

Metabolismul anaerob duce la producerea de acid lactic și reduce în continuare disponibilitatea acetil-CoA, care scade ulterior OxPhos. Aceste observații sugerează o schimbare metabolică de la OxPhos la glicoliză poate apărea odată cu progresia AD.

Această schimbare este probabil un răspuns compensatoriu pentru creșterea producției de energie prin glicoliză, ceea ce este demn de remarcat în contextul disfuncției mitocondriale [5, 6]. Interesant este că activitatea PDH, -KGDH și ICDH sunt toate raportate a fi controlate de calciu, sugerând o legătură clară între nivelurile mCa2+și patogeneza AD, care va fi discutată în secțiunea următoare.

Un studiu recent indică, de asemenea, că reducerea absorbției mitocondriale de piruvat în celulele care exprimă FAD-PS2-poate provoca deteriorări în bioenergetică și sinteza mitocondrială de ATP [13].

Mecanismul pentru piruvat mitocondrial defectuos este asociat cu hiperactivarea glicogen-sintazei-kinazei-3 (GSK3), care scade asocierea hexokinazei 1 cu mitocondriile și destabilizază complecșii purtători mitocondrialpiruvat [13].

În mod similar, -KGDH este sensibil la stresul oxidativ și activitatea sa redusă în fibroblastele mutante PS1 (M146L) sugerează un posibil mecanism pentru deficiențe metabolice dependente de ROS [18, 55]. Stresul oxidativ, așa cum se observă în creierul AD [56], este raportat că crește expresia SDHA (una dintre cele patru subunități codificate nuclear ale complexului II, SDH) [57,58] și activitatea MDH [59].

În concluzie, modificările enzimelor metabolice cheie pot compromite capacitatea neuronilor de a genera ATP prin OxPhos și pot fi mai devreme un motor al stresului celular în AD.

Dincolo de compromisul energetic, reducerea aportului de acetil-CoA cauzată fie de o reducere a metabolismului glucozei, fie de reducerea activității PDH afectează sinteza neurotransmițătorului acetilcolină (ACh).

AChis generat din colină și acetil-CoA de către colinacetiltransferază. După sinteză, ACh este transportat printr-un proces consumator de ATP și stocat în veziculele sinaptice [60].

Pierderea sintezei ACh în AD are ca rezultat o neurotransmisie colinergică defectuoasă [61, 62]. Aceasta oferă o altă legătură tangibilă între compromisul energetic și disfuncția neuronală în AD.

For more information:1950477648nn@gmail.com