Reevaluarea disfuncției metabolice în neurodegenerare: concentrarea asupra funcției mitocondriale și a semnalizării calciului, partea 5

Stresul oxidativ

Metabolismul afectat în NDD este legat de producerea de RNS și ROS. Semnele distinctive multiple ale NDD, inclusiv disfuncția mitocondrială, proteinele pliate greșit și inflamația sunt consecințe cunoscute ale producției crescute de RNS/ROS [274].

Metabolismul este un proces chimic din corpul uman care controlează echilibrul multor funcții ale vieții. Când metabolismul este afectat, acesta poate afecta sănătatea și funcția fizică a unei persoane. Cu toate acestea, când vine vorba de memorie, metabolismul afectat o poate răni doar în cazuri severe.

În cele mai multe cazuri, impactul metabolismului afectat asupra memoriei nu este evident. Putem vedea această relație doar atunci când există o schimbare semnificativă a metabolismului. De exemplu, tulburările metabolice duc adesea la leziuni neuronale, care pot afecta memoria și capacitatea cognitivă a unei persoane.

Cu toate acestea, nu vrem să ne gândim negativ la această problemă. În comparație cu metabolismul și memoria afectate, ar trebui să ne gândim mai mult la cum să îmbunătățim metabolismul și memoria. Iată câteva sugestii eficiente:

În primul rând, acordați atenție alegerii alimentelor sănătoase din dieta dvs., cum ar fi consumul mai multor legume, fructe și cereale. Acest lucru poate ajuta organismul să absoarbă mai mulți nutrienți și să promoveze funcționarea normală a metabolismului.

În al doilea rând, dormi suficient. Lipsa somnului poate afecta metabolismul și, de asemenea, poate reduce memoria și capacitatea cognitivă.

În al treilea rând, faceți exerciții adecvate. Exercițiul moderat poate crește rata metabolică, poate promova sănătatea cardiopulmonară și, de asemenea, poate îmbunătăți funcția fizică și a creierului.

În cele din urmă, memoria este o abilitate plastică. Prin învățare și formare continuă, ne putem îmbunătăți memoria și capacitatea cognitivă. Deși metabolismul afectat ne poate răni, atâta timp cât îl îmbunătățim în mod corect, putem încă trăi o viață sănătoasă, fericită și împlinită. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche poate regla și echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelurilor de acetilcolină și a factorilor de creștere, care sunt foarte importanți pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche poate, de asemenea, să îmbunătățească fluxul sanguin și să promoveze livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul obține suficientă nutriție și energie, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic acum pentru a îmbunătăți funcția creierului

Relația dintre disfuncția mitocondrială, semnalizarea aberantă a ROS și neurodegenerarea a fost revizuită în altă parte [275]. Se crede că producția crescută de RNS în NDD apare ca urmare a concentrației crescute de ICa2+, care crește producția de oxid nitric (NO) de către oxidezintaza neuronală. (nNOS) și oxid nitric sintază endotelial (eNOS).

Excesul de NO promovează, la rândul său, disfuncția mitocondrială, care poate exacerba compromisul bioenergetic și poate accelera neurodegenerarea [276].

Acest lucru poate apărea prin S-nitrozilarea reversibilă a reziduurilor de cisteină a proteinelor importante pentru homeostazia mitocondrială, cum ar fi Parkin și Drp1, precum și proteine ​​precum Protein disulfid izomeraza (PDI) care ajută la asigurarea plierii adecvate a proteinelor (revizuit în [276]).

Canalele de oxid nitric reacționează și cu superoxidul pentru a forma peroxinitrit, care modifică ireversibil reziduurile de tirozină prin nitrarea tirozinei [277]. Oxidul de azot inhibă numeroase proteine ​​implicate în metabolism, oferind o legătură mecanică între nivelurile crescute de ICa2+ și metabolismul alterat în NDD.

NO atenuează glicoliza și oxidarea acizilor grași prin S-nitrozilarea inhibitoare a enzimelor cheie în aceste căi, cum ar fi GAPDH [274, 276]. Astfel de efecte ar împiedica metabolizarea prin limitarea aportului de carbon în ciclul TCA.

În plus, a fost observată S-nitrozilarea ciclului TCA a enzimacitrat sintetazei, aconitazei, izocitrat dehidrogenazei, alfa-cetoglutarat dehidrogenazei, succinil-CoA sintetazei, succinat dehidrogenazei și malat dehidrogenazei [278, 279] și este adesea inhibitoare[280], .

În special, izocitrat dehidrogenaza este o etapă limitatoare a aratei în cadrul ciclului TCA [282], iar S-nitrozilarea inhibitorie a acestei enzime ar putea limita fluxul ciclului TCA și metabolismul mitocondrial general. În aval de ciclul TCA, S-nitrozilarea poate inhiba complexele ETC I [283–285], IV [286] și V (ATP sintetaza) [287]. Nitrarea tirozinei inhibă, de asemenea, toți complecșii ETC [288, 289].

Astfel, producția excesivă de RNS în NDD poate afecta metabolismul mitocondrial prin acțiune directă asupra mai multor ținte și căi. Rămân multe de stabilit cu privire la rolul specific al stresului mitocondrial RNS în progresia NDD.

Unele studii recente susțin o legătură între creșterea producției de NO și alterarea activității mitocondriale. Celulele stem pluripotente induse care exprimă mutația A53T în -sinucleină, care provoacă PD familială, prezintă o scădere a respirației mitocondriale, care este atribuită S-nitrozilării aberante a factorului de transcripție MEF2C, ceea ce duce la deprecierea expresiei PGC1[290].

Un efect similar al MEF2 S-nitrosylation anormal este asociat cu neurodegenerarea în AD [291]. Orice afectare inițială a activității respiratorii mitocondriale poate declanșa producția în exces de ROS și RNS, ceea ce duce la un stres oxidativ sau nitrozativ suplimentar [112, 292, 293] care se alimentează pentru a afecta metabolismul mitocondrial.

Potrivit acestei noțiuni, creșterea producției de ROS de către ETC este într-adevăr observată în neurodegenerare [274, 294]. În timp ce creșterea producției de ROS în NDD poate fi o consecință directă a creșterii concentrației de mCa2+, este tentant să speculăm că creșterea producției celulare de NO. poate contribui și la acest efect prin inițierea disfuncției ETC.

În cele din urmă, este de remarcat faptul că există și date care susțin un rol neuro-protector pentru oxidul nitric în unele NDD.

După cum au fost analizate de Calabrese și colab., în contextul fiziologiei normale, NO poate exercita efecte neuroprotectoare prin mai multe mecanisme, inclusiv stimularea căilor de semnalizare pro-survivalAkt și proteina de legare a elementelor care răspund la AMP ciclic (CREB), S-nitrozilarea receptorului NMDA pentru a limita absorbția celulară de Ca2+ și excitotoxicitatea, inhibarea S-nitrozilării caspazelor și reglarea în sus a hemoxigenazei 1 pentru a stimula producția de antioxidanti celulari [295].

Reglementarea transcripțională

Mai multe observații indică faptul că modificările programelor transcripționale contribuie la modificarea metabolismului în NDD. Expresia energiei cheie și a metabolismului genelor, cum ar fi componentele ETC, este redusă atât la nivelul ARNm, cât și la nivelul proteinei din creierul AD autopsiat [262].

În plus, reprimarea transcripțională a PGC-1, un coactivator al transcripției cu un rol central în biogeneza mitocondrială, este observată în modelele de șoarece ale HD [270]. Aceste exemple ilustrează un fenomen general, comun pentru NDD, de scădere a transcripției genelor implicate în metabolismul mitocondrial și oxidativ [296].

Mai rămâne multă muncă pentru a determina mecanismele responsabile, dar unele dovezi susțin ideea că restaurarea transcripției este benefică pentru NDD. În mod specific, activarea factorilor de transcripție, inclusiv CREB, NF-kB și NRF2, reprezintă modele inmurine protectoare ale acestor boli (revizuite în [174, 297]).

Este interesant de observat că exercițiile fizice și activitatea aerobă pot activa unii dintre acești factori de transcripție neuroprotectori [174]. Astfel, o întrebare interesantă este dacă locomoția afectată și activitatea fizică redusă în unele NDD diminuează activarea programelor transcripționale benefice și, astfel, conduc la alte defecte de transcripție și metabolice.

Un exemplu al modului în care transcripția genetică metabolică poate fi perturbată în NDD este prin afectarea receptorului activat de proliferarea peroxizomului (PPAR)-coactivator 1 (PGC-1).

După cum a fost revizuit în altă parte [298], PGC-1 este activat de AMPK în perioadele de stres metabolic și, împreună cu factorul de transcripție NRF-1crește expresia genelor nucleare implicate în biogeneza mitocondrială [299, 300] .

PGC-1 reglează, de asemenea, genele mitofagice [301, 302] și, prin urmare, poate afecta controlul calității mitocondriale, cifra de afaceri și conținutul net mitocondrial. NDD-urile sunt în general asociate cu expresia redusă a PGC-1, care reprezintă probabil un mecanism comun pentru afectarea metabolică în aceste boli.

Expresia redusă a PGC-1 este observată la pacienții cu Alzheimer și modelul de șoarece TG2576 al AD (expresia transgenică a mutației suedeze APP)[303].

Formele mutante de presenilin asociate cu AD familială sunt asociate cu expresia redusă a PGC-1[304], în timp ce restaurarea in vitro a PGC-1 în liniile celulare AD îmbunătățește funcția generală [303, 305].

Acest lucru sugerează că funcția PGC-1 diminuată și, probabil, afectarea mitocondrială ulterioară, contribuie la patogenia AD. Dovezi similare pentru reducerea activității PGC-1 sunt raportate în boala Parkinson.

Pacienții cu PD prezintă o expresie redusă a genelor țintă PGC-1, cum ar fi componentele ETC [306]. În modelele celulare și animale, pierderea PGC-1 crește susceptibilitatea la PD [307,308], în timp ce supraexprimarea PGC-1 protejează împotriva morții neuronale [306, 309]. Lucrări recente indică faptul că proteina PARIS (gena ZFN746), care este în mod normal ubiquitinată de Parkin, poate reprima expresia PGC-1 [310].

Astfel, pierderea Parkinului în PD poate provoca acumularea PARIS și reglarea în jos a PGC-1 . În sprijinul acestei noțiuni, injectarea stereotactică de PARIS recombinant în substanța neagră a șoarecilor provoacă moartea neuronală, dar aceasta este prevenită prin injectarea simultană de PGC recombinant exogen-1 [310]. Împreună, aceste date susțin ideea că reglarea în jos a PGC-1 este secundară mutațiilor genei NDD cauzatoare, dar reduce conținutul mitocondriilor și perturbă controlul calității, favorizând astfel disfuncția neuronală și progresia bolii.

Boala Huntington este mai strâns legată de defecte în semnalizarea PGC-1 decât alte NDD. Ștergerea PGC-1 la șoareci cauzează neurodegenerarea și recapitulează simptomele HD [311, 312], iar inducerea PGC-1 poate salva simptomele HD la șoareci[313].

În mod previzibil, pacienții cu HD și modelele de șoarece prezintă o expresie redusă PGC-1 și o expresie redusă a mitocondrialgenelor [314]. Aceste caracteristici pot fi explicate prin legarea proteinei mutante huntingtin de promotorul PGC-1, care reprimă transcripția PGC-1 [270].

Ștergerea PGC-1 în modelele de șoarece HD exacerbează neurodegenerarea, în timp ce supraexprimarea striatală a PGC-1 este suficientă pentru a proteja împotriva atrofiei neuronale [270]. În general, PGC-1 joacă probabil un rol central în progresia NDD și, prin urmare, este o țintă terapeutică atractivă.

Semnalizarea insulinei

Mai multe studii susțin o asociere între semnalizarea alterată a insulinei și NDD. Metabolismul alterat al glucozei este comun atât în ​​AD, cât și în PD [174, 315], iar ambele boli sunt legate de diabetul de tip 2 [316–318].

Într-adevăr, mulți dintre aceiași factori de risc pentru dezvoltarea obezității sau diabetului (lipsa activității fizice, consumul excesiv de calorii etc.) predispun la dezvoltarea NDD, în special AD și PD [319].

Variante ale genelor căii insulinsignaling, cum ar fi AKT [320] și GSK3 [321], cresc riscul de PD. Astfel, diminuarea răspunsului la insulină și utilizarea afectată a glucozei pot contribui la afectarea metabolismului neuronal la unii pacienți cu NDD. Aceasta reprezintă o dovadă suplimentară că o scădere a sănătății metabolice poate iniția dezvoltarea NDD.

Transportatorii de glucoză GLUT1 (insensibil la insulină) și GLUT3 (sensibil la insulină) sunt scazuți în creierul AD [322, 323]. Aceste modificări pot limita absorbția de glucoză din creier și pot contribui la tulburări cognitive în AD[324].

Un raport care reduce expresia GLUT1 în modelele ADmouse și înrăutățește sarcina de amiloid, neurodegenerarea și funcția cognitivă [325] susține această idee. În plus, deficiența de insulină favorizează fosforilarea tau și dezvoltarea patologiei neurofibrilare[326], întărind noțiunea că semnalizarea insulinei perturbă. promovează progresia AD.

În acord, metabolismul afectat al glucozei este o caracteristică bine documentată a creierului PD [174] și niveluri mai scăzute de oxidare a piruvatului sunt observate în fibroblastele PD [111]. Aceste efecte sunt recapitulate în modelele animale ale PD [327–329] și pot reflecta semnalizarea afectată a insulinei.

Activarea AKT, o țintă clasică în aval a semnalizării insulinei, este redusă în substanța nigra a PDbrains și în modelele celulare in vitro ale PD [330-333].

Mutațiile genetice ale proteinelor legate de PD, inclusiv DJ-1 și PINK1, sunt, de asemenea, asociate cu semnalizarea AKT diminuată [334] și oferă dovezi suplimentare pentru modificarea răspunsului la insulină în această boală. În măsura în care semnalizarea alterată a insulinei/AKT limitează metabolismul carbonului (adică, glucoza) în neuroni, ar limita intrarea de combustibil în ciclul TCA și ar scădea producția mitocondrială de ATP [335].

Energia mitocondrială limitată poate fi doar o consecință a diminuării absorbției sau utilizării glucozei în PD. Neuronii dopaminergici nu tolerează înfometarea de glucoză [336], iar privarea de glucoză in vitro este suficientă pentru a provoca agregarea -sinucleinei și moartea neuronilor dopaminergici [337].

Aceste date susțin ideea că utilizarea afectată a glucozei este un factor precoce al patologiei PD și poate duce nu numai la afectarea metabolismului mitocondrial, ci și la amiloidoză și moarte neuronală.

Metabolismul alterat al glucozei este o caracteristică precoce a HD, chiar dacă expresia transportatorilor de glucoză este normală în stadiile inițiale ale bolii [153, 338, 339].

Acest defect se explică prin localizarea diminuată a transportatorilor de glucoză la nivelul membranei plasmatice neuronale[340]. Interesant este că defecte ale metabolismului sunt observate înainte de atrofia striatală, iar metabolismul redus al glucozei se corelează puternic cu progresia HD [341–343].

Finanțarea care crește expresia GLUT3 sau a enzimelor implicate în metabolismul glucozei poate proteja împotriva progresiei HD [344, 345] întărește acest punct de vedere.

For more information:1950477648nn@gmail.com