Reevaluarea disfuncției metabolice în neurodegenerare: concentrarea asupra funcției mitocondriale și a semnalizării calciului partea 3

Diverse alte modificări ale funcției mitocondriale au fost raportate în HD. Recent, o examinare a celulelor stem pluripotente induse de HDD (iPSC) și a celulelor stem neuronale diferențiate a evidențiat o morfologie alterată a mitocondriilor (structură rotundă și fragmentată), respirație mitocondrială mai scăzută, niveluri scăzute de ATP și activitate complexă III, activarea apoptozei și glicoliza crescută. 168].

Boala Huntington este o tulburare genetică care afectează sistemul nervos al pacientului. Deși boala Huntington poate avea un impact mare asupra sănătății fizice și psihice a pacientului, aceasta nu înseamnă că aceștia nu pot menține un anumit nivel de memorie.

Mulți oameni cu boala Huntington sunt încă capabili să-și mențină memoria normală în stadiile incipiente. Studiile au arătat că diagnosticarea și tratamentul precoce pot ajuta la păstrarea abilităților cognitive și a memoriei pacienților. În plus, exercițiile regulate ale creierului, extinderea învățării și menținerea unei atitudini optimiste pot ajuta, de asemenea, pacienții cu boala Huntington să mențină o memorie stabilă.

Cu toate acestea, pe măsură ce boala Huntington progresează, abilitățile cognitive și de memorie ale pacienților vor fi afectate mai grav. Dar chiar și așa, există încă metode și strategii care să-i ajute pe pacienți să mențină cât mai mult posibil un standard de viață normal. De exemplu, membrii familiei și îngrijitorii pot dezvolta planuri zilnice de activitate pentru a oferi pacienților asistența necesară, astfel încât aceștia să poată înfrunta viața cu mai multă încredere.

În general, relația dintre pacienții cu boala Huntington și memorie este complexă și variată. Deși pacienții cu boala Huntington pot avea probleme cognitive și de memorie, ei nu sunt neputincioși. Prin tratament activ și strategii de stil de viață, pacienții își pot menține nivelurile cognitive și de memorie cât mai stabile posibil. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria, iar Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece Cistanche este un material medicinal tradițional chinezesc cu multe efecte unice, dintre care unul este îmbunătățirea memoriei. Efectul Cistanche provine din diferitele ingrediente active pe care le conține, inclusiv acid tanic, polizaharide, glicozide flavonoide etc. Aceste ingrediente pot promova sănătatea creierului în multe feluri.

Faceți clic pe cunoaște 10 moduri de a îmbunătăți memoria

Analiza proteomică a celulelor stem embrionare HD umane nediferențiate a constatat o scădere a proteinelor cheie implicate în ETC înainte de diferențele observabile în proteina huntingtin [169]. Aceste studii sugerează că funcția mitocondrială este afectată la începutul patogenezei HD.

De asemenea, disfuncția mitocondrială este legată de excitotoxicitatea mediată de glutamat în HD, care este legată de defecte ale homeostaziei mCa2+. Studiile indică anomalii precoce ale mCa2+ care contribuie la patologia HD [170]. De exemplu, mitocondriile de la pacienții cu HD au o probabilitate crescută de deschidere a mPTP, umflare mitocondrială, stres oxidativ și supraîncărcare mCa2+ [170, 171].

Ca și în alte NDD, transportul axonal afectat este, de asemenea, raportat în HD [172] și poate fi cauzat de disfuncția mitocondrială și producerea afectată de ATP. Aceste descoperiri susțin un rol proeminent în defectele mitocondriale și metabolice în patogeneza HD.

În total, numeroase studii susțin că disfuncția mitocondrială și deficiențele energetice apar înaintea simptomelor patologice manifeste și par a fi esențiale în determinarea progresiei diferitelor NDD.

Emitem ipoteza că disfuncția metabolică și mitocondrială este rezultatul disfuncției ICa2+ și remodelării mecanismului de schimb de mCa2+, care, deși inițial a vrut să fie compensatorie, provoacă o serie de evenimente care culminează cu neurodegenerarea (Fig. 2). ).

Mecanismele moleculare ale metabolismului alterat în NDD

Mai sus am subliniat dovezi experimentale care leagă metabolismul energetic afectat de inițierea sau progresia NDD. Acest lucru a condus la ipoteza că defectele producției de energie mitocondrială inițiază o cascadă de evenimente care provoacă moartea celulelor neuronale observată în NDD [173].

Cu toate acestea, lucrări suplimentare au ridicat posibilitatea ca defectele primare ale altor procese celulare să afecteze secundar bioenergetica mitocondrială și să contribuie la patogeneza NDD [10, 174].

Mecanismele potențiale care pot modifica metabolismul în NDD (Fig. 3) și semnificația unui astfel de metabolism modificat pentru etiologia NDD, sunt discutate mai jos.

Semnalizarea calciului

Semnalizarea calciului este necesară pentru funcția neuronală și reglează o serie de procese, inclusiv excitabilitatea neuronală, eliberarea neurotransmițătorilor, metabolismul mitocondrial și moartea celulară.

Prin urmare, controlul strict asupra iCa2+ fux este esențial pentru activitatea coordonată și homeostazia neuronală. După cum sa discutat mai sus, homeostazia Ca2+ modificată a fost raportată în NDD și poate contribui la disfuncția neuronală și la moarte (revizuită în [175]).

Această secțiune discută impactul manipulării modificate a Ca2+ în diferite compartimente subcelulare și impactul acestuia asupra metabolismului.

calciu intracelular

Perturbarea homeostaziei globale ICa2+ modifică conținutul de Ca2+în compartimente, inclusiv ER și mitocondrii. Ambele organele sunt implicate în fiziopatologia NDD, astfel că nivelurile modificate de ICa2+ pot contribui la progresia NDD. Într-adevăr, supraîncărcarea Ca2+ este o caracteristică larg acceptată a NDD și este o cauză probabilă a disfuncției și a morții populației neuronale afectate de aceste boli [176].

Conținutul crescut de ICa2+ este o caracteristică comună a AD și este deosebit de pronunțat în neuronii care conțin NFT[177]. ICa2+ crescute în AD poate exercita efecte dăunătoare prin modificarea semnalizării dependente de Ca2+-.

Două exemple de proteine ​​dependente de Ca2+-în neuroni sunt fosfatazăcalcineurina și proteinkinaza II dependentă de Ca{2+/calmodulină (CaMKII). Calcineurina modificată și semnalizarea CaMKII au fost legate de afectarea memoriei, pierderea sinaptică și neurodegenerarea, toate caracteristicile progresiei AD [178].

Astfel de descoperiri au inspirat „ipoteza Ca2+a AD”, care propune că dereglarea celulară a Ca2+ este un factor central al progresiei bolii [179,180].

În timp ce dereglarea Ca2+ precede probabil neurodegenerarea, mai multe rapoarte descriu mecanisme prin care A crește direct conținutul de ICa2+, sugerând o buclă de feedback pozitiv avicios care întărește supraîncărcarea Ca2+.

În primul rând, A poate promova producția de ROS și oxidarea ulterioară a lipidelor membranare care pot perturba transportul ionilor celulari [181]. În al doilea rând, peptidele A pot forma pori permeabili al Ca2+-în membrana plasmatică, permițând un influx direct de Ca2+ în neuron [182].

Această idee este susținută de observația că neuritele cu mai mult A au niveluri mai mari de ICa2+ [183]. Se propune, de asemenea, să stimuleze absorbția Ca2+ prin canalele Ca2+ de tip L [184], dar această noțiune este încă dezbătută [185].

În cele din urmă, A poate hiperactiva receptorul NMDA, ducând la supraîncărcarea celulară de Ca2+ [186]. Manipularea dereglată a Ca2+ este, de asemenea, implicată în fiziopatologia PD [187].

Neuronii cu mutații -sinucleine au permeabilitatea ionică crescută a membranei plasmatice, posibil datorită formării porilor de către mutantul -sinucleină [188]. Inhibarea farmacologică a canalelor Ca2+ de tip Cav1.3L este protectoare în modelele animale de PD [189], sugerând că creșterea activității canalelor ionice contribuie la intrarea în exces de ICa2+.

Calciul operat de depozit este, de asemenea, afectat în PD și duce la epuizarea conținutului de ER Ca2+ [175].

De asemenea, dereglarea neuronală Ca2+ este o caracteristică comună a HD [190]. mHtt poate stimula receptorii NMDA în neuronii striatali spinoși medii, ceea ce poate duce la un exces de ICa2+ [176].

De asemenea, mHtt se leagă și potențează semnalizarea receptorului IP3, sporind eliberarea Ca2+ din ER [191]. Toate aceste efecte combinate tind să epuizeze ER de Ca2+ și în cele din urmă pot îmbunătăți intrarea Ca{2+ operată de magazin [192], creând un ciclu continuu care promovează o încărcare crescută de ICa2+.

calciu ER

Modificările în manipularea iCa2 în NDD-uri pot cauza modificări secundare ale încărcării ER Ca2+. ER joacă un rol critic în reglarea energiei celulare prin eliberarea reglată de Ca2+ în apropierea locurilor de contact ER-mitocondrial.

Pe scurt, aceste situsuri discrete de apoziție ER-mitocondrială (examinate mai jos sub „MAM” sau membrane asociate mitocondriale) creează un microdomeniu în care concentrația de Ca2+ poate crește la niveluri cu 20 ori mai mari decât în ​​citosolul în vrac. 193, 194].

Această concentrație mare de Ca2+ localizată este necesară pentru activarea mașinii de absorbție a mCa2+ (declanșarea lortCU) și transferul eficient de Ca2+ ER-la-mitocondrie [195].

Transportul între organele Ca2+ este deosebit de important în reglarea homeostaziei ICa2+ în neuroni și este implicat nu numai în homeostazia energetică, ci și în traficul veziculelor și eliberarea neurotransmițătorilor [196,197].

Astfel, orice perturbare structurală a site-urilor de contact ER-mitocondriale în NDD și perturbarea ulterioară a transferului de Ca2+ ER-mitocondrial au potențialul de a exacerba stresul de Ca2+ și de a accelera progresia bolii.

În plus, conținutul modificat ER Ca2+ și lansarea ER Ca2+vor afecta conținutul mCa2+. După cum sa discutat în secțiunea următoare, conținutul de mCa2+ insuficient sau excesiv poate afecta metabolismul și semnalizarea mitocondrială, subliniind astfel importanța manipulării modificate a ER Ca2+ pentru bioenergetica celulară în NDD.

Calciul mitocondrial

Având în vedere rolul central al mCa2+ în reglarea metabolismului celular și a supraviețuirii, nu este surprinzător faptul că manipularea alterată a mCa2+ este raportată în modelele NDD celulare.

NDD-urile sunt universal asociate cu supraîncărcarea mCa2+, care poate afecta metabolismul celular prin inducerea stresului oxidativ, care în sine poate afecta OxPhos; și prin inducerea mPTP, care compromite producția de ATP prin prăbușirea Δψm [198, 199].

În AD, supraîncărcarea mCa2+ poate rezulta din transferul excesiv de Ca2+ ERto-mitocondrial indus de oligomerii A [200]. Există, de asemenea, rapoarte că A acumulează inmitocondriile și interacționează cu ciclofilina D, regulatorul matricei mPTP, crescând astfel tranziția permeabilității [201, 202] și afectând energia mitocondrială într-o manieră independentă de Ca2+-.

Rezultatele mai recente din laboratorul nostru indică faptul că efuxul mCa2+ este compromis în AD, din cauza reglării în jos a NCLX, care promovează în continuare supraîncărcarea mCa2+ [77].

Semne de supraîncărcare mCa2+ sunt observate în modelele celulare de PD induse de exprimarea -sinucleinei mutante.

Acestea includ pierderea Δψm, structura cristei și conținutul de ATP, caracteristici care sunt exacerbate de exprimarea simultană a mutantului PINK1 și salvate de blocarea farmacologică a absorbției mCa2+ [203].

-sinucleina se poate acumula în mitocondrii și poate crește conținutul de mCa2+, ceea ce duce la creșterea producției de ROS [204]. Cu toate acestea, rapoarte contradictorii [205] sugerează că efectele -sinucleinei asupra homeostazei mCa2+ pot fi mai nuanțate.

În unele cazuri, -sinucleina poate fi benefică prin promovarea contactelor ER-mitocondriale pentru a îmbunătăți transferul de Ca2+ ER-mitocondrial și pentru a sprijini bioenergetica mitocondrială [206].

A fost sugerată modificarea procesului de gestionare a mCa2+ în HD, dar rapoartele existente au dat concluzii diferite în acest sens. Cititorul este referit la o recenzie recentă a lui Cali et al. [198] pentru o discuție mai detaliată.

Membrane asociate mitocondriale

Membranele asociate mitocondriale (MAM) sunt regiuni în care ER este aproape de membrana mitocondrială exterioară pentru a permite diafonia între aceste organite.

MAM-urile sunt deosebit de importante pentru schimbul de Ca2+ și fosfolipide, ambele influențând funcția ER/mitocondrială și, prin urmare, au efecte profunde asupra metabolismului celular și homeostaziei generale (revizuite în [207]).

MAM-urile sunt necesare pentru sinteza lipidelor cum ar fi fosfatidilcolina[208], mitocondria servind ca loc de generare a fosfatidiletanolaminei (PE), o producție intermediară de fosfatidilcolină.

PE este crucială pentru morfologia și funcția mitocondrială generală[209]. MAM-urile sunt, de asemenea, îmbogățite pentru proteine ​​implicate în fisiunea și fuziunea mitocondrială [210, 211] și astfel pot influența dinamica, morfologia și biogeneza mitocondriale.

De asemenea, MAM-urile sunt locuri importante pentru reglarea mitofagiei și eliminarea mitocondriilor defecte [212].

For more information:1950477648nn@gmail.com