Reevaluarea disfuncției metabolice în neurodegenerare: concentrarea asupra funcției mitocondriale și a semnalizării calciului, partea 4

MAM-urile sunt adesea găsite la sinapse, unde pot modula activitatea sinaptică [213]. Transferul eficient de Ca2+ ER-la-mitocondrie este necesar pentru producția de ATP și poate fi deosebit de important pentru satisfacerea cerințelor energetice ridicate ale transmisiei sinaptice [214] și/sau servește ca un mecanism important pentru tamponarea Ca2+ sinaptic.

Memoria umană este foarte importantă, ceea ce ne poate ajuta să învățăm noi cunoștințe, să stăpânim abilități și să ne amintim experiențe bune din trecut. Activitatea sinaptică joacă, de asemenea, un rol foarte important în dezvoltarea și întreținerea memoriei.

Sinapsele sunt conexiunile dintre neuroni și sunt părțile cheie pentru transmiterea informațiilor între neuroni. Activitatea sinaptică nu poate doar să promoveze conexiunea dintre neuroni, ci și să sporească viteza de transmisie și puterea semnalului între neuroni. Un astfel de proces se numește plasticitate sinaptică.

Plasticitatea sinaptică poate fi împărțită în persistență presinaptică pe termen lung și pe termen scurt, care conține procese fiziologice foarte importante de învățare și memorie. Persistența presinaptică pe termen scurt se bazează pe conexiuni pe termen scurt între neuroni, în timp ce persistența presinaptică pe termen lung necesită un timp mai lung pentru a acționa.

Prin urmare, oamenii pot promova activitatea sinaptică în diferite moduri pentru a-și îmbunătăți memoria. De exemplu, exercițiile fizice regulate și exercițiile fizice pot promova apariția plasticității sinaptice și pot îmbunătăți conexiunea dintre neuroni. În același timp, muzica și lectura pot stimula activitatea neuronală și oferă mai multe oportunități de învățare și memorie.

Pe scurt, în viața de zi cu zi, ar trebui să ne concentrăm pe promovarea apariției activității sinaptice și pe îmbunătățirea memoriei noastre în diferite moduri. O atitudine pozitivă și un stil de viață sănătos pot promova, de asemenea, activitatea sinaptică, oferind o mai bună protecție și sprijin pentru corpul și creierul nostru. Să lucrăm împreună pentru a ne îmbunătăți stilul de viață și memoria. Se poate observa că trebuie să ne îmbunătățim memoria. Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria deoarece are efecte antioxidante, antiinflamatorii și anti-îmbătrânire, care pot ajuta la reducerea oxidării și inflamației la nivelul creierului, protejând astfel sănătatea sistemului nervos. În plus, Cistanche poate promova, de asemenea, creșterea și repararea celulelor nervoase, sporind astfel conectivitatea și funcția rețelelor neuronale. Aceste efecte pot ajuta la îmbunătățirea memoriei, a capacității de învățare și a vitezei de gândire și pot preveni, de asemenea, apariția disfuncțiilor cognitive și a bolilor neurodegenerative.

Faceți clic pe Know pentru a crește puterea memoriei

Membranele ER și mitocondriale sunt ținute în apoziție la MAM printr-o rețea de proteine ​​tether [215, 216], dintre care unele au fost implicate în NDD. Legăturile ER-mitocondriale includ structura ER-mitocondria encounter (ERMES), care a fost identificată în drojdie [217].

Omoloagele mamiferelor ale complexului ERMES sunt încă în curs de validare, dar pot include receptorul IP3, proteina de sortare a grupurilor de acid fosforic-2 (PACS-2), proteina 31 asociată cu receptorul celulei B (Bap31), PDZD8 în ER, proteina de fisiune mitocondrială Fis1 și proteina exterioară a membranei mitocondriale VDAC [218].

PDZD8 este necesar pentru legarea ER-mitocondriilor, iar pierderea PDZD8 este suficientă pentru a afecta neuronii mamiferelor din dinamica Ca2+ ER-mitocondrială [219]. Mitofusin 2 a fost, de asemenea, propus ca o legătură MAM [220], dar această idee rămâne controversată [221, 222].

Adezivii suplimentari propuși includ proteinele legate de legarea oxisterolului ORP5 și ORP8, care pot interacționa cu proteina mitocondrială care interacționează cu proteina tirozinfosfatază 51 (PTPIP51) [223].

Proteina de legare a sinaptojaninei2 de proteină OMM (SYNJ2BP) și proteina de legare a ribozomilor de proteină ER 1 (RRBP1) sunt propuse pentru a media interacțiuni specifice între ER și mitocondrii aspre [224].

În cele din urmă, un complex de legare care poate avea o importanță deosebită în NDD este format din proteina B asociată cu proteinele membranare asociate veziculelor ER (VAPB) și PTPIP51 mitocondrial [225, 226].

Contactele ER-mitocondriale modificate în NDD pot contribui la patologia bolii [227, 228]. Pierderea MAMtethers poate perturba transferul de Ca2+ ER-mitocondrial și, prin urmare, poate afecta metabolismul mitocondrial, ducând la epuizarea energiei celulare și la activarea autofagiei [229,230].

Întreruperea MAM în NDD ar putea duce, de asemenea, la compromis energetic prin afectarea sintezei fosfolipidelor importante pentru membranele mitocondriale, cum ar fi ascardiolipina [208, 231, 232].

Această specie este îmbogățită în membrana interioară loritocondrială și este critică pentru funcția corectă a ETC și ATP sintaza [233-236]. În cele din urmă, asociațiile mitocondriale reglează mai multe procese care sunt de obicei perturbate în NDD, cum ar fi manipularea Ca2+, inflamația, transportul axonal și funcția mitocondrială [237].

Aceste observații susțin ipoteza că modificarea comunicării ER-mitocondriale este un mecanism comun care stă la baza NDD-urilor. Proteinele legate de AD APP și -secretaza sunt toate îmbogățite la MAM [238]. Observațiile privind metabolismul alterat al lipidelor și manipularea Ca2+ atât în ​​FAD, cât și în SAD sugerează că aceste proteine ​​pot fi asociate cu disfuncția MAM [228, 239].

Manipularea modificată a iCa2+ în AD ar putea rezulta din transferul îmbunătățit de ER-mitocondrialCa2+. Finanțarea conform căreia concentrația ER Ca2+ este crescută în AD susține acest punct de vedere.

În cele din urmă, lipidohomeostazia alterată care rezultă din disfuncționalitatea ER/legătura mitocondrială poate afecta, de asemenea, energisina mitocondrială AD. MAM ale țesutului cerebral și celulelor AD prezintă o hidroliză crescută a sfingomielinei prin sfingomielinază, ceea ce duce la creșterea conținutului de ceramide [240].

Conținutul crescut de ceramide în AD pare suficient pentru a afecta respirația mitocondrială [241, 242], deoarece reducerea farmacologică a nivelurilor de ceramide în modelele AD poate salva respirația mitocondrială [240].

Mecanismele specifice prin care conținutul crescut de ceramide în membranele mitocondriale poate afecta funcția respiratorie și bioenergetica celulară au fost detaliate în altă parte [173].

În plus, contactele și semnalizarea ER-mitocondriale modificate sunt raportate în PD, ceea ce îi face pe unii să propună că MAM-urile perturbate contribuie semnificativ la patogenia PD [228, 237].

Proteinele care sunt implicate în PD familială, cum ar fi -sinucleina, PINK1 și Parkinall, modifică semnalizarea ER-mitocondrială [243–245]. Cu toate acestea, consecințele specifice ale acestor modificări asupra patologiei PD sunt încă obiectul unei investigații active[207].

Proteina -sinucleina se localizează la MAM [245] și se crede că influențează semnalizarea Ca2+ [205, 206] și metabolismul lipidic [246], conducând în cele din urmă la funcția ER și mitocondrială defectuoasă [206].

În timp ce -sinucleina de tip sălbatic promovează contactele ER-mitocondriale[206], asocierea mutantului PD familial -sinucleină cu MAM este întreruptă. Această modificare poate reprezenta un mecanism pentru structura și funcția MAM compromisă în PD [246].

Cu toate acestea, date contradictorii sugerează că supraexpresia fie a sinucleinei de tip sălbatic, fie a mutantei poate perturba contactele ER-mitocondriale prin legarea de VAPB pe membrana ER și interferând cu interacțiunile VAPBPTPIP51 [245].

Întreruperea acestui complex tether poate afecta energia mitocondrială deoarece compromite schimbul de Ca2+ între cele două organite[245]. Mecanisme similare pot explica modul în care mutațiile DJ-1 contribuie la PD cu debut precoce [247].

DJ-1 este în mod normal localizat la MAM unde promovează asocierea ER-mitocondrială și facilitează absorbția mCa2+ [248]. MutantDJ-1, așa cum se vede în PD, poate perturba structura MAM, contactele ERmitocondriale, absorbția mCa{2+ și bioenergetica mitocondrială [249].

În plus, mutațiile în Parkin și PINK1 pot iniția patogeneza PD prin efecte atMAMs. PINK și Parkin sunt recrutați în locurile de contact între ER și mitocondriile defecte pentru a-și coordona clearance-ul autofagic [244, 250].

Astfel, defectivePINK sau Parkin pot perturba mecanismele de control al calității mitocondriale care se bazează pe interacțiunile MAM. În timp, acest lucru ar putea afecta metabolismul celular și ar putea contribui la patologia PD datorită acumulării de mitocondrii disfuncționale.

Defecte structurale mitocondriale

Structura mitocondrială este determinată de un echilibru precis între fuziunea mitocondrială și fisiunea și dinamica membranei, care sunt mediate de mai multe proteine, inclusiv mitofuzina 1 (MFN1), mitofusina 2 (MFN2), atrofia optică 1 (OPA1), proteina 1 legată de dinamină (DRP1) , factorul de fisiune mitocondrială (MFF) și proteina de fisiune 1 [251].

În timpul postului sau înfometării, mitocondriile au tendința de a fuziona [252] datorită inhibării Drp1 de către PKA și AMK [253, 254]. Aceste modificări ale structurii mitocondriale modifică ansamblul complexului respirator și afectează cuplarea dintre respirație și sinteza ATP [252], crescând astfel eficiența producției de ATP atunci când combustibilul este limitat.

Fisiunea și fuziunea mitocondrială defectuoasă au fost implicate în NDD [251], iar structura și morfologia mitocondrială anormală sunt raportate în AD, PD și HD [255]. Fragmentarea mitocondrială crescută este observată în aceste condiții.

La prima vedere, această constatare ar putea indica faptul că neuronii din NDD sunt bine aprovizionați cu combustibili metabolici și sunt pe deplin capabili să-i descompună pentru a satisface cerințele celulare pentru ATP.

Cu toate acestea, fragmentarea mitocondrială crescută poate reflecta sau chiar contribui la disfuncția metabolică în NDD. Celulele se adaptează la înfometarea prelungită defectelor orcronice ale metabolismului cu mitofagie crescută, ceea ce necesită fragmentare mitocondrială [256].

Prin urmare, fragmentarea mitocondrială în exces poate reflecta stimuli crescuti pentru mitofagie în NDD (adică, utilizarea redusă a combustibilului și/sau disfuncția mitocondrială).

Acest lucru este probabil cuplat cu deficiențe ale mașinilor temitofagice și acumularea ulterioară de organele fragmentate. Conform modelului în care fuziunea mitocondrială îmbunătățește producția de ATP, modificarea dinamicii mitocondriale care favorizează fuziunea ar putea limita bioenergetica mitocondrială și ar exacerba stresul metabolic în NDD.

Sunt propuse mai multe mecanisme pentru a explica acumularea de mitocondrii fragmentate în NDD. În AD, unele rapoarte indică faptul că conținutul net de ADNmt și expresia proteinei ETC sunt crescute [257, 258], ceea ce sugerează o creștere netă a conținutului mitocondrial celular. Acest lucru poate apărea cu o creștere a biogenezei mitocondriale și/sau o scădere a clearance-ului mitocondriilor defecte, fragmentate.

De exemplu, șoarecii transgenici mutanți APP arată o reglare în sus a genelor ETC și s-a demonstrat că A crește conținutul de mtDNA celular [258, 259]. Pe de altă parte, alte studii raportează conținut redus de mtDNA nt și expresia genei ETC în creierul AD [260–262].

Aceste dezacorduri reflectă probabil diferențe în stadiul bolii examinat în aceste rapoarte. Am observat o scădere ușoară, dar nesemnificativă, dependentă de vârstă a conținutului mitocondrial la șoarecii AD comparativ cu șoarecii martor[77].

În cele din urmă, experimentele pe modele animale de AD au evidențiat creșterea S-nitrozilării Drp1, care provoacă hiperactivarea Drp1 și fragmentarea mitocondrială excesivă [263].

Efecte similare ale Drp1 hiperactivat au fost găsite în probele de creier postmortem de la pacienții cu AD [263]. Acumularea de mitocondrii fragmentate în PD ar putea rezulta fie din mutații primare ale genelor asociate PD, cum ar fi PINK și Parkin [264], fie din mediul patogen asociat cu progresia bolii. .

PINK și Parkin cooperează pentru a identifica mitocondriile defecte și pentru a le viza pentru degradare prin mitofagie [265]. Prin urmare, clearance-ul afectat și eventuala acumulare de mitocondrii disfuncționale pot fi o consecință principală a mutațiilor PD.

PINK1 controlează, de asemenea, plasticitatea structurală a joncțiunilor cristei mitocondriale prin fosforilarea proteinei interne a membranei mitocondriale MIC60/mitoflin [266].

Mutația în PINK1 ar putea afecta interacțiunea PINK1-Mic60 și ar putea preveni recrutarea Parkinului în mitocondriile deteriorate din PD. În plus, producția excesivă de specii reactive de azot (RNS) în PD poate contribui la acumularea mitocondriilor fragmentate prin modificarea activității proteinelor implicate în fisiunea/fuziunea mitocondrială și mitofagie.

De exemplu, S-nitrozilarea Parkinei își scade activitatea ubiquitin ligazei E3 [267], ducând la stabilizarea țintei sale, Drp1, care promovează fisiunea mitocondrială [268].

În mod similar, S-nitrozilarea lui PINK1 poate afecta mitofagia [269] și, prin urmare, permite mitocondriilor fragmentate să se acumuleze. Mecanismele din spatele structurii mitocondriale modificate în HD au primit mai puțină atenție.

Studiile pe modelul de șoarece atransgenic care exprimă HTT uman mutant sugerează reprimarea transcripțională directă a PGC1, care ar putea afecta biogeneza mitocondrială [270].

Ca și în AD, creșterea S-nitrozilării și activarea Drp1 este observată în modelele de șoarece cu HD [271] și provoacă o fragmentare mitocondrială excesivă similară cu cea observată în creierul HD [272].

Lucrări recente sugerează că HTT mutant afectează mitofagia neuronilor [273], ceea ce ar favoriza, de asemenea, acumularea de mitocondrii disfuncționale în HD.

For more information:1950477648nn@gmail.com