Reevaluarea disfuncției metabolice în neurodegenerare: concentrarea asupra funcției mitocondriale și a semnalizării calciului partea 2

controlul, agregarea proteinelor, disfuncția celulară progresivă și neurodegenerarea. Câteva dintre dehidrogenazele mitocondriale menționate mai sus (PDH, -KGDH și ICDH) sunt cunoscute a fi reglate de concentrația de Ca2+ din matricea mitocondrială [63–65].

Proteina este unul dintre cei mai importanți nutrienți pentru corpul uman și este strâns legată de funcția cognitivă și memoria creierului nostru. Proteina este o macromoleculă compusă din mai mulți aminoacizi. Joacă multe roluri importante în organism, cum ar fi constituirea unității de bază a compoziției celulare, participarea la metabolism, transportarea oxigenului și menținerea funcției imune. În procesul de cunoaștere și memorie, procese importante, cum ar fi sinteza neurotransmițătorilor și neurotransmițătorilor, precum și reglarea expresiei genelor, necesită participarea proteinelor.

În plus, cercetările științifice au arătat și că există o legătură inseparabilă între agregarea proteinelor și memorie. Un studiu important a constatat că o proteină neuronală numită tau din creier se va agrega în mod anormal în creierul pacienților cu boli neurodegenerative precum boala Alzheimer și boala Alzheimer, care este, de asemenea, una dintre principalele manifestări ale acestor boli. Acest lucru arată că în ceea ce privește menținerea memoriei și a sănătății creierului, plierea corectă și structura stabilă a proteinelor este foarte importantă pentru funcționarea normală a celulelor și a creierului.

Cum ne asigurăm că consumăm suficiente proteine ​​pentru a menține un organism sănătos și un nivel intelectual? Este foarte simplu. Trebuie doar să consumăm suficiente proteine ​​în dieta noastră zilnică. Alimentele bogate în proteine, cum ar fi puiul, peștele, fasolea și produsele lactate, pot fi sursa principală a dietei noastre zilnice. Structura rezonabilă a dietei și aportul echilibrat de nutriție nu numai că ne pot garanta sănătatea și funcționarea corpului, dar joacă și un anumit rol în menținerea sănătății creierului și în completarea memoriei.

Pe scurt, proteinele sunt un nutrient important care este indispensabil sănătății umane și dezvoltării intelectuale. Aportul adecvat și structura științifică a dietei pot asigura că organismul uman absoarbe suficiente proteine ​​și asigură dezvoltarea și funcționarea normală a creierului și a corpului. Ar trebui să acordăm o atenție pozitivă aportului de proteine ​​și impactului acestuia asupra sănătății creierului. Se poate observa că trebuie să îmbunătățim memoria. Cistanche poate îmbunătăți semnificativ memoria, deoarece Cistanche poate, de asemenea, regla echilibrul neurotransmițătorilor, cum ar fi creșterea nivelurilor de acetilcolină și a factorilor de creștere, care sunt foarte importanți pentru memorie și învățare. În plus, Cistanche poate, de asemenea, să îmbunătățească fluxul sanguin și să promoveze livrarea de oxigen, ceea ce poate asigura că creierul obține suficientă nutriție și energie, îmbunătățind astfel vitalitatea și rezistența creierului.

Faceți clic pe cunoașteți suplimentele pentru a crește memoria

Reacțiile catalizate de dehidrogenazele mitocondriale reglate Ca{0} sunt etape limitatoare ale vitezei din ciclul TCA și, prin urmare, conținutul de Ca2+liber din matricea mitocondrială este un regulator major al producției metabolice.

Activitatea PDH crește la defosforilarea subunității sale E1, care este mediată de fosfataza sensibilă Ca2+-(PDP1) [64]. În neuroni, influxul de Ca2+ prin canalele de Ca2+ dependente de tensiune este necesar pentru fuziunea veziculelor sinaptice cu membrana plasmatică și eliberarea de neurotransmițători în fanta sinaptică [66, 67].

Comunicarea neuronală prin transmiterea sinaptică este un proces care necesită energie, iar mitocondriile au un rol critic în acest proces prin furnizarea de ATP (prin OxPhos) și prin tamponarea Ca2+/iCa{2+ sinaptică pentru a modula eliberarea neurotransmițătorului[68] .

Reglarea eficientă și tamponarea ICa2+ este esențială pentru a preveni excitotoxicitatea neuronală. Mitocondriile și reticulul endoplasmatic (ER) sunt ambele modulatori semnificativi ai semnalizării ICa2+ și rolul ER în tamponarea neuronală ICa2+ este bine cunoscut [69, 70].

Cu toate acestea, înțelegerea noastră despre tamponarea mCa2+ în neuroni este limitată și evoluează. Ca2+ intră în matricea mitocondrială prin canalul uniportor de calciu mitocondrial (mtCU) [71, 72] și este extrudat prin schimbătorul mitocondrial Na+/Ca2+ (NCLX) [73, 74].

Orice disfuncție a schimbului de mCa2+ sau a capacității de tamponare a matricei poate duce la deteriorări ale homeostaziei mitocondriale de Ca{2+, rezultând supraîncărcare mCa{2+, stres oxidativ, disfuncție metabolică și moarte celulară care poate cauza sau precedă AD patologie [75–78].

Noi și alții am raportat că disfuncția mitocondrială și metabolică este un factor principal care contribuie la patogenia AD, disfuncția observabilă înainte de apariția agregatelor A și a NFT [18, 77, 79, 80].

Am găsit modificări în expresia genelor de manipulare mCa2+ în probe izolate din creierul pacienților cu SAD post-mortem și în modelul de șoarece transgenic triplu al AD (3xTg-AD) înainte de patologia AD observabilă [77].

Observațiile noastre sugerează că supraîncărcarea mCa2+ cauzată de o remodelare dependentă de vârstă a mecanismelor de schimb de mCa2+ contribuie la progresia AD prin promovarea disfuncției metabolice și mitocondriale.

De asemenea, am găsit o scădere a OxPhoscapacity în liniile celulare APPswe (mutația suedeză K670N, M671L), oferind dovezi suplimentare ale metabolismului mitocondrial afectat în AD [77].

Este important, salvarea genetică a capacității de eflux neuronal mCa2+ prin expresia NCLX la șoarecii 3xTg-AD a fost suficientă pentru a bloca patologia asemănătoare AD dependentă de vârstă [77].

Folosind strategii de proteomică comparativă cantitativă la șoarecii AD, alte grupuri au raportat modificări semnificative în proteomul mitocondrial, inclusiv ciclul acidului citric, OxPhos, metabolismul piruvaților, glicoliza, stresul oxidativ, transportul ionic, apoptoza și sinteza proteinelor mitocondriale cu mult înainte de debutul fenotipului AD [79] –81].

Alte dovezi ale dereglării mCa2+ din metabolomică într-un model A-transgenic C. elegan (GRU102), în care autorii au arătat o reducere a fluxului ciclului TCA înainte de apariția depunerilor semnificative de A, cu cea mai mare reducere observată a activității -KGDH .

Eliminarea -KGDH la viermii de control a provocat reduceri atât ale respirației bazale, cât și ale respirației maxime, precum cea observată în modelul de viermi AD [18].

Aceste observații sugerează că activitatea redusă a -KGDH singură este suficientă pentru a recapitula deficitele metabolice observate în AD și este în conformitate cu un studiu al lui Yao și colab.[46] în care 3-șoarecii 3xTg-AD în vârstă de o lună s-au dovedit că au respirație mitocondrială și activitate PDH reduse, împreună cu generarea crescută de ROS [46]. În total, aceste date indică faptul că dereglarea mCa2+ este probabil un eveniment timpuriu în AD.

Mitocondriile sunt foarte dinamice și prezintă un metabolism specific tipului celular în creier [37, 82]. Axonalmitocondriile par mici și rare, în timp ce mitocondriile dendritice sunt alungite și mai dens împachetate [82].

Pentru a asigura o alimentare adecvată cu energie, în special în regiunile distale ale axonilor, mitocondriile trebuie poziționate corespunzător. Într-adevăr, mitocondriile sunt supuse transportului axonal bidirecțional, inclusiv transportul anterograd (de la corpul celular la axon) și transportul retrograd (de la axonul la corpul celular) [83, 84].

Transportul axonal este mediat de proteinele motorii hidrolizatoare ATP (kinesin-I pentru anterograd și dinein pentru retrograd) pentru a deplasa încărcătura de-a lungul căilor microtubulilor [85] și defectele de transport par să prezinte semne distinctive evidente ale AD [86, 87).

Defectele în transportul anterograd duc la o aprovizionare insuficientă de ATP la sinapsă, ducând la foamete și disfuncție sinaptică, o caracteristică patologică precoce a AD [36].

În mod similar, transportul retrograd defectuos poate duce la acumularea de mitocondrii deteriorate, ceea ce poate compromite mecanismele de control al calității mitocondriale, ceea ce se observă și în AD [88].

Recent, datele de la modelul de șoarece APP-PS1 au arătat o reducere a densității mitocondriilor neuronale din jurul plăcilor de amiloid, sugerând o deteriorare a transportului mitocondrial și/sau a controlului calității în AD [37].

Mai mult, mai multe studii indică faptul că transportul axonal al proteinelor asociate cu AD devine defect la începutul progresiei bolii, rezultând acumularea de încărcătură toxică care provoacă agregarea proteinelor, umflături axonale și disfuncție neuronală [36, 87].

Mecanismele care reglează transportul axonal nu sunt complet înțelese, dar unele studii sugerează că acesta este mediat de interacțiunea proteinei motorii kinesinei cu proteinele mitocondriale adaptatoare, Miro și Milton (cunoscute sub numele de familia proteinei trafickinesin (TRAK)) [89].

Miro este o GTPază cu două domenii EF care leagă Ca2+ care este localizată pe membrana mitocondrială exterioară (OMM) și are un rol esențial în reglarea dependentă de Ca2+-a transportului mitocondrial. În mod intrigant, Miro1 poate servi și ca senzor citoplasmatic de Ca2+ și poate crește absorbția mCa{2+ prin interacțiunea cu domeniul N-terminal al MCU [90, 91].

S-a demonstrat că o creștere a mCa2+ inhibă transportul axonal mitocondrial și blocarea influxului mCa2+ în mitocondrii prin inhibarea directă a MCU crește traficul mitocondrial în axoni [90].

În timp ce mecanismele moleculare multiple contribuie probabil la patogenia AD, datele sugerează că supraîncărcarea neuronalmCa2+ este un mediator principal al progresiei AD, determinând metabolismul mitocondrial afectat și producția de ATP, transportul mitocondrial și deschiderea crescută a porilor de tranziție a permeabilității mitocondriale (mPTP) (Fig. 1). Aceasta, la rândul său, are ca rezultat pierderea funcției sinaptice, depunerea de amiloid, patologia tau și moartea celulelor.

boala Parkinson (PD)

PD este al doilea cel mai frecvent NDD care afectează % din populația cu vârsta peste 60 de ani [92]. Se caracterizează clinic prin disfuncții motorii, cum ar fi tremurături (tremurături involuntare), bradikinezie (încetinirea mișcărilor), rigiditate (rezistență la mișcare) și akinezie, precum și tulburări non-motorii, cum ar fi depresia, anxietatea, oboseala și demența.

Aceste simptome sunt cauzate de o diminuare a neurotransmițătorului dopamină din cauza degenerării neuronilor dopaminergici în partea compactă a substanței negre din mijlocul creierului și depunerea de incluziuni proteice intraneuronale cunoscute sub denumirea de corpi Lewy care sunt compuse în principal din -sinucleină [93]. Majoritatea cazurilor de PD sunt sporadice, fără o cauză singulară cunoscută.

PD familială este asociată cu mutații în multe gene, inclusiv SNCA (-sinucleină)[94], PRKN (parkin) [95], PARK7 (DJ-1) [96], LRRK2 (kinaza 2 repetitivă bogată în leucină) [97 ] și PINK1 (kinaza 1 indusă de omologul tensinei și fosfatazei (PTEN) [98].

Studiile sugerează că mutațiile homozigote în Parkin sunt cea mai frecventă cauză a PD juvenilă, dar rolul lor în PD idiopatică este neclar.

Mutațiile în Parkin nu sunt asociate în mod fiabil cu patologia corpului Lewy. Examinarea post-mortem a pacienților cu mutații Parkin arată un fenotip clinic de pierdere neuronală dopaminergică și glioză, dar lipsită de patologia corpului Lewy.

Cu toate acestea, acest lucru rămâne controversat, deoarece câteva rapoarte de caz demonstrează prezența patologiei Lewy la pacienții cu mutații Parkin. Sunt necesare studii suplimentare pentru a defini dacă patologia corpului Parkin și Lewy se află pe căi liniare (revizuit în [99]).

Terapia medicamentoasă pentru PD este limitată și se concentrează în primul rând pe creșterea nivelului de dopamină prin administrarea de l-3,{4-dihidroxifenilalanină (L-DOPA sau Levodopa), care este metabolizată în dopamină după trecerea barierei hemato-encefalice [100]. , 101].

Cu toate acestea, această terapie numai eficientă în stadiile incipiente ale bolii, oferă o ameliorare simptomatică cu multe efecte secundare adverse și este insuficientă pentru a bloca progresia PD [15, 102], sugerând o nevoie crucială de noi terapii eficiente [103, 104] .

Deși mecanismele exacte ale patogenezei PD nu sunt clare, multe evenimente moleculare posibile au fost propuse pentru a contribui la acest proces. Disfuncția mitocondrială și bioenergetica celulară afectată au apărut ca mecanisme probabile care conduc patogenia PD în mai multe studii [105, 106]. Neuronii dopaminergici consumă de 20 de ori mai multă energie decât alți neuroni din cauza structurii lor anatomice (axoni extinși, lungi și ramificati), a numărului mai mare de locuri de eliberare a transmițătorului și a activității lor de stimulare a ritmului [107].

Cererea energetică ridicată a neuronilor dopaminergici îi face mai susceptibili la disfuncția tomitocondrială și în cele din urmă la moartea celulelor în comparație cu alte celule neuronale [108, 109]. Defectele respirației mitocondriale sunt susținute de descoperirile de utilizare redusă a glucozei la pacienții cu PD [110], precum și de oxidarea redusă a piruvatului în fibroblastele derivate de la pacienții cu PD [111], ceea ce sugerează o intrare redusă a acetil-CoA în ciclul TCA. Primul studiu care arată că defectele respirației mitocondriale pot fi cauzalină PD a apărut la începutul anilor 1980. În acest studiu, inhibarea experimentală a complexului I (NADH-ubichinonă reductază) a ETC a fost suficientă pentru a provoca parkinsonism [112, 113].

Acest lucru este susținut în mod constant de observațiile unei reduceri profunde a activității ETC, în principal complexul I, în substanța neagră, trombocite și mușchii scheletici ai pacienților cu PD [114]. În plus, inhibitorii complexului I, cum ar fi MPP+ (1-metil-4-fenilpiridiniu), 6-hidroxidopamina, rotenona și annonacina alelicit fenotipurile asemănătoare PD, sugerând că disfuncția mitocondrială este suficientă pentru a promova disfuncția neuronală. în PD [115–117].

Complexul I este un punct cheie de intrare a electronilor în lanțul respirator și este responsabil pentru 40% din producția de ATP mitocondrial [118, 119]. Pe lângă complexul I, a fost raportată și o reducere a activității complexului II și III și a factorului de transcripție ADN mitocondrial (ADNmt), TFAM, la pacienții cu PD[120–122].

Capacitatea redusă de ETC în PD poate determina o reducere semnificativă a ATP [123], ducând la o criză de energie celulară care poate afecta diferite procese, inclusiv (1) pompe de protoni dependente de ATP care conduc acumularea veziculoasă de dopamină [124, 125]; (2) transportul axonal al mărfurilor [126]; (3) dinamica mitocondrială (fuziune, fisiune, turnover, biogeneză și transport) [127, 128]; și (4) sisteme de degradare a proteinelor dependente de ATP (de exemplu ubiquitin-proteazom și autofagie) [129, 130].

În plus, deficiența complexului I și III în PD este legată de producția crescută de radicali liberi care afectează și mai mult funcția mitocondriilor, conduc agregarea proteinelor și culminează cu moartea celulară [131-133].

Dopamina este foarte instabilă și sechestrată în interiorul veziculelor sinaptice prin intermediul transportorului de monoamine vezicular dependent de ATP.

Dacă nu este sechestrată, este metabolizată de monoaminoxidază la metabolitul toxic al dopaminei 3,4 dihidroxifenilacetaldehidă, care contribuie la stresul oxidativ, mPTPopening și moartea celulelor neuronale dopaminergice [134].

În ultimele decenii, s-a descoperit că multe mutații genetice asociate cu PD provoacă modificări ale funcției și metabolismului mitocondrial, susținând ideea că disfuncția mitocondrială este implicată în pierderea celulelor neuronale asociate cu PD familială și invers [98]. Sinucleina mutantă se localizează la interior. membrana mitocondrială [135] inhibă activitatea complexului I și promovează stresul oxidativ [136].

Interacțiunea -sinucleinei cu mitocondriile poate duce la eliberarea citocromecului, creșterea nivelului mCa2+, modificări ale morfologiei mitocondriale și o scădere a respirației mitocondriale.

Interacțiunea -sinucleină-mitocondrială poate, de asemenea, să inhibe clearance-ul autofagic și să crească propensiunea de agregare (revizuită în [137]). Un studiu recent a sugerat că deteriorările mitocondriale apar odată cu formarea corpului Lewy [138].

În plus, pierderea mutațiilor funcției în DJ-1 provoacă dereglări ale OxPhos și ansamblul complexului I care duc la scăderea producției de ATP, stres oxidativ și glicoliză crescută [139, 140].

Aceste constatări ridică posibilitatea ca disfuncția mitocondrială să fie o agregare cauzală a proteinelor neadaptative. În plus, Parkina, ca o ubiquitin ligază E3, este direct implicată în degradarea proteazomală a agregatelor proteice.

Localizează tomitocondriile și previne eliberarea citocromului c, umflarea mitocondrială și acumularea de -sinucleină, care poate proteja neuronii dopaminergici de disfuncția mitocondrială și neuronală [141-143].

Parkina și PINK1 sunt necesare pentru controlul calității mitocondriale [144, 145]; astfel, se presupune că pierderea funcției Parkin/PINK1 cauzează acumularea de mitocondrii disfuncționale care afectează funcția neuronală.

Lucrările anterioare au arătat că neuronii cu deficit de PINK1 prezintă un reflux mCa2+ dependent de NCLX redus, rezultând supraîncărcarea matricei Ca2+ și mPTPopening ulterioară, stres oxidativ mitocondrial, Δψm mai scăzut și OxPhos diminuat [146].

În plus, fibroblastele derivate de la pacienții cu mutații PINK1 au prezentat, de asemenea, metabolism mitocondrial afectat, Δψm scăzut și respirație scăzută, ceea ce a fost legat de o disponibilitate redusă a substratului [147].

În plus, activarea NCLX prin fosforilarea dependentă de protein kinaza A (PKA) a serinei 258, un presupus situs de reglare a NCLX, crește refluxul mCa2+ și protejează neuronii cu deficit de ROZ{-1 de disfuncția mitocondrială și moartea celulară [148] .

Această paradigmă se potrivește cu rapoartele anterioare în care mCa2+ supraîncărcarea cauzată de absorbția crescută a mCa2+ (prin ERK1/2-reglarea dependentă de MCU) a cauzat degenerescenta dendritică într-un model de PD familial cu debut tardiv (mutație în LeucineRich Repeat Kinase 2) [149] și un raport al supraexpresiei MCU care provoacă moartea celulelor excitotoxice [78].

Pe aceeași linie, inhibarea MCU este protectoare la modelele de pești zebră de PD [150, 151]. Aceste constatări sugerează că supraîncărcarea mCa2+ contribuie la progresia PD.

În rezumat, dovezile crescânde susțin centralitatea funcției mitocondriale afectate și a metabolismului atât în ​​PD sporadic, cât și familial, rezultând stres oxidativ, disfuncție ETC, control defectuos al calității mitocondriale, agregare proteică, disfuncție celulară progresivă și neurodegenerare.

boala Huntington (HD)

HD is an autosomal-dominant neurodegenerative disease resulting from an expansion of cytosine–adenine–guanine (CAG) repeats (>35 bp) în secvența de codificare a genei huntingtin (HTT).

Proteina huntingtin mutantă (mHtt) este predispusă la clivaj proteolitic, pliere greșită și agregare. Din punct de vedere clinic, HD se caracterizează prin disfuncții motorii, cognitive și comportamentale progresive datorate în mare parte pierderii neuronilor spinoși medii ai acidului -aminobutiric (GABAergic) în striat [152].

Ipoteza deteriorării energetice a HD a fost propusă pentru prima dată la începutul anilor 1980 din observații clinice, care au evidențiat defecte în utilizarea glucozei din creier și pierderea în greutate la pacienții cu HD [153, 154].

În mod constant, dovezi convingătoare din studiile PET sugerează o utilizare scăzută a glucozei în creierul HD [155, 156], sugerând un defect al metabolismului. În plus, în comparație cu o populație de control, copiii presimptomatici cu HD, fără simptome manifeste, au evidențiat un indice de masă corporală mai scăzut, sugerând dereglarea energiei și tulburări în creșterea anabolică [157].

La pacienții cu HD, multe enzime cheie ale ciclului TCA, ETC prezintă o expresie redusă, inclusiv PDH, SDH, complexul II, III și IV [158]. În plus, pacienții cu HD cresc producția de lactat în faza pre-simptomatică a HD, indicând o posibilă reducere a metabolismului mitocondrial oxidativ și o schimbare metabolică de la OxPhos la glicoliză [159-162].

Inhibarea ireversibilă a SDH prin administrarea cronică de acid 3-nitro propionic atât la rozătoare, cât și la leziuni regionale provocate de primate non-umane în striat, însoțite de patologie asemănătoare HD [163–165].

Aceste rezultate sugerează că defecte ale enzimelor cheie ale ciclului TCA sunt suficiente pentru a conduce patologia HD.

În plus, tratamentul unui model de șoarece HD cu coenzima Q și creatină pentru suplimentarea energiei a dus la creșterea longevității și la îmbunătățirea funcției motorii [166, 167], sugerând că îmbunătățirea funcției mitocondriale și a bioenergeticii celulare este o abordare terapeutică aviabilă pentru tratarea HD.

For more information:1950477648nn@gmail.com