Progrese recente în bolile renale diabetice: de la leziunea renală la fibroza renală, partea 1

Rezumat:

Boala diabetică de rinichi (DKD) este principala cauză a bolii renale cronice și a bolii renale în stadiu terminal. Istoria naturală a DKD include hiperfiltrarea glomerulară, albuminuria progresivă, scăderea ratei de filtrare glomerulară estimată și, în cele din urmă, insuficiența renală.

Se știe că DKD este asociată cu modificări metabolice cauzate de hiperglicemie, ducând la hipertrofie glomerulară, glomeruloscleroză și inflamație și fibroză tubulointerstițială. Se știe, de asemenea, că hiperglicemia provoacă modificări epigenetice programate. Cu toate acestea, mecanismele detaliate implicate în debutul și progresia DKD rămân evazive. În această revizuire, discutăm progresele recente cu privire la mecanismele patogene implicate în DKD.

Incidența hiperglicemiei la pacienții cu boală cronică de rinichi este de asemenea mare, deoarece rinichiul este un organ important pentru metabolismul glucozei, iar pacienții diabetici sunt adesea însoțiți de leziuni renale. În plus, hiperglicemia poate crește, de asemenea, permeabilitatea membranei celulare a celulelor epiteliale tubulare renale, poate afecta funcția normală de excreție a tubului renal și poate agrava și mai mult starea bolii renale cronice.

În cercetările noastre, am descoperit că Cistanche are un efect terapeutic asupra bolilor cronice de rinichi, iar Cistanche poate hrăni rinichii și hrănește yinul, reglând astfel funcția rinichilor. Pacienții cu boală cronică de rinichi sunt adesea însoțiți de insuficiență renală. Cistanche poate îmbunătăți atrofia rinichilor și glomeruloscleroza la pacienții cu boli de rinichi și, în același timp, poate îmbunătăți funcția metabolică a rinichilor.

Faceți clic de unde să cumpărați cistanche

Cuvinte cheie:

boli renale diabetice; inflamaţie; albuminurie; fibroză; glomeruloscleroza.

1. Diabet zaharat și boală renală diabetică

În prezent, peste 400 de milioane de oameni trăiesc cu diabet zaharat (DM) la nivel global. Se preconizează că acest număr va crește la 600 de milioane până în 2035 [1]. DZ afectează oameni de toate vârstele, indiferent de sex, etnie, nivel de educație sau situație financiară [2]. Dintre pacienții cu DZ, 20% pot evolua către boală renală diabetică (DKD) [3], despre care se știe că este influențată atât de factori genetici, cât și de mediu și este indusă de modificări microvasculare și macrovasculare, inclusiv acumularea de matrice extracelulară și hipertrofia și fibroza glomeruli și interstitiul renal [4,5].

La debut, pacienții cu DKD prezintă de obicei simptome de microalbuminurie, cu 30 până la 300 mg de albumină excretată pe zi; aceasta se dezvoltă treptat în macroalbuminurie, cu peste 300 mg de albumină excretată pe zi în stadiile ulterioare ale bolii [6]. Raportul de risc pentru mortalitatea de toate cauzele la pacienții cu DKD cu macroalbuminurie este raportat a fi 1,83, comparativ cu 1,46 pentru pacienții cu normoalbuminurie [7].

În general, o interacțiune complexă între procesele metabolice, mecanismele epigenetice și non-epigenetice și reglarea transcripțională este implicată în dezvoltarea și progresia DKD și doar în ultimii câțiva ani au fost identificate potențiale medicamente, cum ar fi cotransportatorul sodiu-glucoză 2 (SGLT2) inhibitori care pot acționa eficient împotriva hipoglicemiei și pot îmbunătăți rezultatele la rinichi [8,9]. În plus, endotelina-1 (ET{-1) a fost asociată cu vasoconstricție, leziuni renale, hiperplazie mezangială, glomeruloscleroză, fibroză și inflamație și, prin urmare, antagoniștii receptorilor de endotelină au fost propuși ca potențiale tratamente pentru DKD. 10].

2. Influența hiperglicemiei asupra modificărilor celulare mediate de diabet

Datorită exprimării nereglementate a transportatorilor de glucoză, nivelurile ridicate de glucoză extracelulară vor crește în cele din urmă concentrația intracelulară de glucoză [11], ducând la derivarea glucozei către căile metabolice ale fructozei 6-fosfat și hexozaminei [12].

Prin urmare, hiperglicemia crește adesea producția de produse finale de glicație avansată (AGE) și specii reactive de oxigen (ROS), care sunt strâns asociate cu dezvoltarea DKD. AGE-urile sunt formate prin reacții de glicare neenzimatică între zaharuri reducătoare și aminoacizi, lipide sau ADN și sunt asociate cu niveluri ridicate de producție de ROS [13]. ROS sunt produse în timpul metabolismului oxidativ mitocondrial și după expunerea la xenobiotice și citokine, prin reacții catalizate de NADPH oxidaza, oxid nitric sintetaza și xantinoxidaza [14], iar ROS excesiv va cauza stres oxidativ și leziuni celulare. Studiile anterioare au demonstrat că limitarea producției de AGE și ROS încetinește în mod eficient progresia DKD [15].

În plus, se știe că ROS activează traductoarele de semnal al kinazei Janus și activatorii căii de transcripție (JAK-STAT), iar experimentele pe un model de diabet la șoarece au arătat că expresia selectivă a JAK2 în podocitele glomerulare a crescut caracteristicile funcționale și patologice ale DKD. [16]. Mai mult, în țesuturile renale ale pacienților cu DKD, au fost observate niveluri de expresie semnificativ crescute ale mai multor membri ai familiei JAK-STAT [17].

În condiții de glucoză ridicată, ROS sunt produse la niveluri ridicate, iar acest lucru poate provoca complicații diabetice [18,19]. Producția excesivă de ROS este atribuită în primul rând activării lanțurilor de transport de electroni și scurgerii de electroni a NADH dehidrogenazei în mitocondrii [20]. Pierderea controlului mitocondrial are un impact asupra sănătății renale, deoarece mitocondriile sunt sursa majoră pentru formarea ROS, apoptoză și metabolism. Se știe că o astfel de producție în exces de ROS provoacă leziuni ADN [21], iar aceasta, la rândul său, induce activarea poli-ADP riboză polimerază-1 (PARP{-1) pentru a inhiba gliceraldehida 3-fosfat dehidrogenază (G3PDH) ) [22,23], care are ca rezultat acumularea de metaboliți glicolitici.

Acest lucru stimulează ulterior sinteza poliolului, hexozaminei și diacilglicerolului (DAG), activarea căii proteinei kinazei C (PKC) și producerea de AGE [24]. Interacțiunea dintre AGE și receptorii lor RAGE promovează în continuare supraproducția de ROS și activarea NF-kB, care apoi reglează expresia genelor legate de inflamație, conducând la niveluri crescute de interleukină (IL)-6, necroză tumorală factor- (TNF-) și proteina chemoatractantă a monocitelor-1 (MCP-1) [25–27]. Împreună cu stresul oxidativ, stresul reticulului endoplasmatic (RE) și procesele inflamatorii induse de niveluri ridicate de glucoză, disponibilitatea oxidului nitric (NO) este redusă și angiogeneza este afectată, ceea ce poate duce la disfuncția endotelială la rinichi [28].

Activarea căii hexozaminei prin niveluri ridicate de glucoză poate influența transducția semnalului, transcripția genelor, supraviețuirea celulară și degradarea mediată de proteazom și poate promova deteriorarea vasculară indusă de hiperglicemie [29]. Se știe că glicemia crescută promovează acumularea matricei extracelulare (ECM) [30] și reglează în sens pozitiv expresia DKK1, receptorul Kremen-2, factorul de creștere transformator-beta (TGF-) și factorii fibrotici în mezangial. celule [31], care în cele din urmă escaladează la deteriorarea barierei de filtrare glomerulară pentru a provoca DKD.
Se știe că pacienții cu DKD și DZ au o susceptibilitate crescută la rezultate cardiovasculare adverse, parțial datorită activării sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS). RAAS reglează tensiunea arterială, echilibrul de sare și homeostazia fluidelor [32], iar blocarea RAAS cu inhibitori ACE (ACEI) sau blocanți ai receptorilor de angiotensină (BRA) este adesea folosită pentru a modifica stările de hiperfiltrare și pentru a întârzia progresia bolii renale [33]. Medicamentele care controlează hipertensiunea (lisinopril) și hiperglicemia (empagliflozin) s-au dovedit, de asemenea, că îmbunătățesc caracteristicile fiziologice și histopatologice ale bolii renale într-un model de șoarece de DKD progresivă accelerată de hipertensiune arterială [34]. Mai mult, tratamentul cu N-acetil-serilaspartil-prolină (Ac-SDKP), o peptidă imunomodulatoare și angiogenă naturală produsă în principal prin hidroliză enzimatică care implică meprin- și prolil oligopeptidază, s-a dovedit că îmbunătățește parțial daunele organelor terminale prin reducerea inflamației și fibroza și promovarea angiogenezei [35].

Efectele benefice ale antagonistului selectiv al receptorilor mineralocorticoizi (MRA) eplerenonei asupra parametrilor renali, cum ar fi proteinuria, au fost observate de ceva timp și se fac eforturi pentru a dezvolta MRA ca terapii adjuvante pentru a reduce riscul de DKD [36,37]. Inhibitorii dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4) utilizați în mod obișnuit pentru tratamentul diabetului de tip 2 s-au dovedit, de asemenea, că previn leziunile renale diabetice prin diferite mecanisme; de exemplu, inhibarea DPP-4 de către linagliptin a redus rezistența la insulină și inflamația legate de obezitate prin reglarea stării macrofagelor M1/M2 și a fost capabilă să atenueze stresul oxidativ și leziunea renală diabetică [38].

Glicozuria induce diureza osmotica si apare frecvent la pacientii cu DZ cand cantitatea de glucoza filtrata depaseste capacitatea de reabsorbtie tubulara renala. Inhibitorii SGLT2 sunt o clasă de medicamente care modifică fiziologia esențială a nefronului și pot scădea zahărul din sânge prin inducerea rinichilor să elimine zahărul din organism prin urină. Inhibitorii SGLT2 pot ajuta, de asemenea, la restabilirea funcției SIRT3, o deacetilază mitocondrială NAD plus dependentă de care poate inhiba tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) și fibroza renală [39], care este suprimată de nivelurile ridicate de glucoză. S-a demonstrat, de asemenea, că tratamentul cu inhibitori care blochează legarea STAT3 mediată de acetilare reduce proteinuria și afectarea rinichilor la modelele de șoareci diabetici db/db.

3. Căi genetice asociate cu DKD

Glomerulii sunt unitățile de filtrare de bază ale rinichilor și constau din structuri de vase de sânge capilare care pot filtra plasma și forma urina [40]. Fiecare glomerulus conține celule mezangiale, podocite, celule tubulare și membrana bazală, toate acestea acționând împreună pentru a menține funcțiile normale de filtrare (Figura 1). Celulele mezangiale reprezintă 30-40% din toate celulele unui glomerulus [41] și sunt responsabile pentru îndepărtarea complexelor imune și a agregatelor de proteine ​​din sângele prins în membrana bazală [42].

Figura 1. Modificări glomerulare caracteristice și mecanisme ale proteinuriei în boala renală diabetică. Modificările glomerulare caracteristice în boala renală diabetică (DKD) includ îngroșarea membranei bazale glomerulare (GBM) și expansiunea mezangială (datorită creșterii matricei mezangiale și măririi dimensiunii celulelor mezangiale cauzate de hipertrofie). Aceste modificări sunt determinate de hiperglicemie și, în cele din urmă, pot duce la proteinurie dacă nu sunt abordate. Săgețile întrerupte indică expansiunea mezangială care duce la hiperfiltrare glomerulară.

Podocitele sunt celule epiteliale foarte specializate care acoperă suprafața exterioară a membranei bazale [43], iar la adulți, sunt diferențiate terminal și nu se reproduc. În consecință, pierderea de peste 20% a podocitelor sau afectarea structurii barierei de filtrare glomerulară poate deteriora ireversibil glomerulul și poate duce la proteinurie [44]. Se știe că hiperglicemia poate provoca apoptoză, detașarea membranei bazale glomerulare și pierderea podocitelor glomerulare, hipertrofia mezangială, acumularea matricei și îngroșarea membranei bazale, toate semnele distinctive ale DKD precoce [45] și, în cele din urmă, pot progresa către fibroză glomerulară. și proteinurie [46] (Figura 1).

3.1. Rolul hiperglicemiei în fibroza glomerulară

Leziunile pe termen lung și procesele anormale de vindecare a rănilor, precum și depunerea excesivă a matricei extracelulare, constituie principalii factori ai fibrozei renale. Miofibroblastele sunt considerate a fi fenotipul fibroblastului activat în principal în fibroza renală [47] și mai multe surse cunoscute de miofibroblaste produc matrice, inclusiv fibroblaste rezidențiale activate, pericite diferențiate, fibroblaste circulante recrutate și celule mezenchimale transformate din macrofage, derivate din epiteliul tubular renal. celule prin EMT sau transformate din celule endoteliale (EC) prin tranziție endotelial-mezenchimală (EndMT) [48]. În plus, celulele inflamatorii și citokinele, precum și căile de semnalizare asociate, joacă toate un rol major în activarea fibroblastelor [49].

Fibroza densă a micromediului glomerular, în special a celulelor mezangiale, este un semn distinctiv al DKD, iar fibroza celulelor mezangiale este strâns asociată cu activarea căii de semnalizare TGF- 1, care promovează activarea fibroblastelor și sinteza anormală a fibroticului. matrice în celulele mezangiale [50].

În plus, TGF- 1 promovează proliferarea și diferențierea celulelor renale, sinteza matricei extracelulare [51] și EMT al celulelor epiteliale tubulare renale, care este esențială pentru dezvoltarea fibrozei tubulointerstițiale [52,53]. Probabil, aceste modificări adverse ale celulelor mezangiale, celulelor endoteliale și podocitelor pot fi interconectate, iar hiperglicemia este, de asemenea, cunoscută că perturbă calea de semnalizare a receptorilor podocite-glucocorticoizi pentru a declanșa EndMT și a provoca fibroză glomerulară în DZ.

Fibroza glomerulară este, de asemenea, asociată cu activarea semnalizării Wnt/-cateninei, care modulează fibroza mediată de TGF- 1-în celulele mezangiale [54] și poate activa glicogen sintaza kinaza-3 (GSK{-3) semnalizare [55] și induce apoptoza celulelor mezangiale [56]. Un studiu anterior a arătat că fosforilarea GSK-3 a scăzut activarea fibroblastelor și dezvoltarea fibrozei la șoareci, dar semnalizarea Wnt/-catenină a acționat pentru a inhiba acest lucru [57]. Alternativ, inhibarea semnalizării Wnt de către DKK1 a redus fosforilarea -cateninei și a atenuat expresia TGF- 1 pentru a scădea fibroza celulelor mezangiale [31].

Un alt factor implicat în DKD este receptorul canabinoid 1 (CB1R) [55], care activează expresia receptorului hormonal 2 activat de proliferatorul peroxizomului (PPAR 2); legarea ulterioară a hormonilor nucleari specifici adipocitelor la PPAR 2 activează apoi transcripția genelor implicate în adipogeneză, inclusiv aP2, FGF1, FGF21 și CD36 [56] și promovează sensibilizarea la insulină în metabolismul lipidic [56]. Un studiu anterior a arătat că supraexprimarea PPAR-urilor este strâns legată de sindromul metabolic, ducând la modificări ale metabolismului lipidelor și acumularea de grăsime corporală, care induc DKD și cresc severitatea bolii [57].

În condiții de hiperglicemie, se știe că CB1R afectează negativ metabolismul și crește rezistența la insulină pentru a exacerba DKD. CB1R promovează, de asemenea, exprimarea proteinelor care sunt asociate cu fibroza renală pentru a agrava DKD, inclusiv cele care activează semnalizarea Ras și ERK, factorul de transcripție c-Jun, regulatorul inflamației SOCS3 și citokinele proinflamatorii IL-1 și fibronectina din matricea fibrotică. [58].

3.2. Disfuncție glomerulară indusă de hiperglicemie și proteinurie

Proteinuria este o afecțiune a nivelului crescut de proteine ​​în urină și este un semn de afectare a rinichilor. Se știe că fisiunea mitocondriilor indusă de hiperglicemie crește producția de ROS pentru a provoca proteinurie și a promova apoptoza în podocite și celulele endoteliale microvasculare renale [59,60]. Acest proces este mediat de proteina legată de dinamină-1 (Drp1) [59], iar un studiu anterior a arătat că translocarea Drp1 în mitocondrii este mediată prin fosforilare și recrutare de către bobina spiralată asociată Rho care conține protein kinaza 1 ( ROCK1) [59], explicând astfel de ce expresia lui ROCK1 la șoarecii diabetici promovează apoptoza glomerulară și producția mitocondrială de ROS.

În plus, expresia indusă de hiperglicemie a proteinei care interacționează cu ariciul renal (Hhip) în celulele endoteliale glomerulare poate contribui la fibroza și apoptoza acestor celule [61], iar nivelurile Hhip sunt, de asemenea, crescute la DKD timpurie la șoareci și oameni diabetici, chiar înainte de dezvoltarea microalbuminuriei [62]. Pe lângă fisiunea mitocondrială, activarea căii de semnalizare Notch este cunoscută pentru a promova dezvoltarea bolilor glomerulare, inclusiv proteinuria. Un studiu a arătat că domeniul intracelular al Notch1 activează factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) pentru a induce apoptoza podocitelor și a provoca proteinurie [63]. Un studiu anterior a mai arătat că inhibarea acestei căi protejează șobolanii cu proteinurie [64].

Alte căi de semnalizare asociate cu proteinurie includ calea Wnt/-cateninei; s-a observat o expresie crescută a transcriptelor și proteinelor Wnt/-cateninei în podocitele pacienților cu DKD și modelele de șoareci DKD, în timp ce expresia stabilă a genelor Wnt/-cateninei în podocitele șoarecilor transgenici s-a dovedit că induce albuminurie [65].

În plus, se știe că hiperactivarea mTOR induce hipertrofia podocitelor și apoptoza podocitelor, ceea ce agravează boala glomerulară și proteinuria [66,67]. De asemenea, este cunoscut faptul că expresia redusă a nefrinei este implicată în albuminuria indusă de hiperglicemie [68,69]. Nefrina este o proteină transmembranară cu domenii extracelulare care conectează procesele piciorului podocitelor și este esențială pentru buna funcționare a barierei de filtrare renală. Se știe că podocitele au o arhitectură complexă a citoscheletului de actină și se știe că redistribuirea citoscheletului de actină și întreruperea acestei arhitecturi scad expresia nefrinei [70]; de exemplu, Rac1 și Cdc42 sunt cunoscute că reglează dinamica citoscheletului de actină [71], iar ștergerea genelor lor a fost observată pentru a reduce expresia nefrinei și a induce albuminurie la șoareci [72].

3.3. Hiperglicemia și albuminuria în fibroza celulelor tubulare renale

DKD este strâns asociată cu fibroza celulelor epiteliale tubulare renale [73], care sunt celule epiteliale situate la stratul exterior al tubului renal care acționează pentru a reabsorbi glucoza, aminoacizii și alte substanțe în urină [74]. Un studiu anterior a arătat că expunerea la niveluri ridicate de glucoză sau albumină poate induce fibroza celulelor epiteliale tubulare renale, iar acest lucru a fost strâns asociat cu expresia crescută a MCP-1, PAI-1 și TGF{{4} } ca urmare a producției de ROS indusă de hiperglicemie [75]; fibroza renală poate fi prevenită dacă aceste gene profibrotice sunt suprimate [76].

În plus, fibroza celulelor epiteliale tubulare renale este strâns legată de albuminurie, care, la rândul său, activează răspunsul proteic nepliat [77] pentru a induce apoptoza [78]. Inhibarea apoptozei poate crește autofagia în celulele epiteliale tubulare [79], ducând la agravarea inflamației și a fibrozei [80,81]. Hiperglicemia poate determina, de asemenea, ca celulele epiteliale tubulare renale să-și piardă polaritatea și să dobândească proprietăți de migrare și invazive [82], ceea ce duce la creșterea expresiei fibronectinei și a actinei musculare netede (-SMA) și la scăderea expresiei E-caderinei pentru a provoca fibroză.

3.4. Disfuncția celulelor endoteliale în fibroza renală legată de diabet

Fibroza este caracteristică bolilor cronice progresive de rinichi de orice etiologie și în cele din urmă duce la insuficiență renală (Figura 2). Recent, au fost raportate câteva noi molecule de semnalizare care reglează fibroza renală. Receptorul pentru glucocorticoizi (GR) este un receptor hormonal nuclear care mediază hormonii steroizi și este exprimat în mod obișnuit în majoritatea tipurilor de celule, inclusiv în rinichi. Rolul glucocorticoizilor în bolile cardiovasculare și renale este complex. GR endotelial este un regulator negativ al inflamației vasculare în modelele de sepsis și ateroscleroză [83,84]. Pierderea GR endotelială poate induce reglarea în sus a căii de semnalizare Wnt, care la rândul său promovează fibroza renală [85]. Astfel, GR endotelial este o moleculă antifibrotică esențială în diabet.

Figura 2. Disfuncția celulelor endoteliale în fibroza renală. AcSDKP: N-acetil-seril-aspartil-prolină; ECM: matrice extracelulară; EndMT: tranziție de la endoteliu la mezenchimal; FGFR: receptor al factorului de creștere a fibroblastelor; GR: receptor de glucocorticoizi; GRE: element de răspuns la glucocorticoizi; TGF- : factor de creștere transformator- ; MAP4K4: protein kinază kinază kinază kinază activată de mitogen 4. SIRT3 roșu indică deficiență și SIRT3 negru indică suficiență. ↑: Creșterea nivelului de expresie; ↓: Scăderea nivelului de expresie.

Șoarecii transgenici cu capacitatea redusă de activare a STAT3 prezintă mai puțină proteinurie, expansiune mezangială, proliferare celulară, infiltrare macrofage, inflamație și sinteza anormală a matricei atunci când sunt tratați cu streptozotocină pentru diabet [86]. SIRT3 mitocondrial este o deacetilază dependentă de NAD plus, care exercită în principal activitate antioxidantă pentru a preveni bolile legate de îmbătrânire [87]. Deficiența SIRT3 poate duce la afectarea secreției de insulină, fibroză renală, creșterea acetilării proteinelor mitocondriale și creșterea stresului oxidativ mitocondrial [88]. SIRT1 folosește NAD plus celular pentru a deacetila o varietate de proteine ​​implicate în biogeneza mitocondrială, stresul oxidativ, apoptoza inflamatorie și autofagie. Inhibarea acetilării-NF-kB prin activarea SIRT1 îmbunătățește inflamația rinichilor la șoarecii diabetici [89].

În condiții de hiperglicemie, reglarea în jos a AMPK/SIRT1/PGC-1 induce hipertrofie, ROS și disfuncții mitocondriale și autofagie, toate acestea promovând dezvoltarea DKD. AMPK reglează SIRT1 prin creșterea nivelurilor celulare de NAD plus [90], iar atât AMPK, cât și SIRT1 au fost identificați ca senzori de energie intracelulară, care, respectiv, detectează și răspund la rapoartele AMP/ATP și NAD plus/NADH și sunt activate sub consumul de energie. condiţii şi inactivate în DZ [91].

Se știe, de asemenea, că semnalizarea FGF (factor de creștere a fibroblastelor) menține funcția de barieră endotelială și supraviețuirea celulelor endoteliale prin legarea cu FGFR înrudit [92]. Axa AcSDKP-FGFR1-MAP4K4 are un rol important în combaterea tulburărilor fibrotice asociate cu EndMT [93] și, ca țintă a AcSDKP, FGFR1 endotelial este esențial ca moleculă de bază antifibrotică [94].

4. Reglementarea transcripțională anormală duce la DKD

Reglarea transcripțională este esențială pentru menținerea homeostaziei celulare. Cu toate acestea, se știe că hiperglicemia induce transcripțional expresia unor gene specifice, care devin exprimate constitutiv chiar și după ce hiperglicemia este controlată, iar acest lucru poate contribui la afectarea rinichilor la pacienții cu DKD [95]. Această secțiune descrie modul în care reglarea transcripțională influențează DKD.

4.1. Dereglarea factorilor de transcripție și DKD

Factorii de transcripție se leagă de secvențe specifice din promotori pentru a regla transcripția și, în condiții de glucoză ridicată, multe căi de transducție a semnalului sunt activate pentru a regla transcripția, care la rândul său poate influența dezvoltarea DKD. Este bine cunoscut faptul că semnalizarea Wnt este implicată critic în fibroza podocitară [96]; de exemplu, se știe că glucoza ridicată activează calea de transducție a semnalului Wnt, conducând la fosforilarea -cateninei. -catenina fosforilată activează apoi transcripția Snail1, MMP-7 și Fsp1 și promovează dediferențierea podocitelor și transformarea mezenchimală pentru a provoca fibroza podocitelor [97]. Factorul de transcripție homeobox de tip caudal 2 (CDX2) poate activa transcripția și expresia regulatorului de conductanță transmembranară a fibrozei chistice (CFTR) pentru a suprima semnalizarea Wnt și a preveni fibroza [98], iar un studiu timpuriu a arătat că exprimarea CDX2 a îmbunătățit leziunile tubulare renale în Pacienți cu DKD și un model DKD de șoarece [98].

ROS joacă un rol important în fibroza tubulointerstițială cauzată de activarea miofibroblastelor [99]. Un factor de transcripție antioxidant, factorul 2 legat de NF-E2-(NRF2), este cunoscut că activează transcripția glutation peroxidazei 2 (GPX2) pentru a crește stresul oxidativ, inflamația și apoptoza, ceea ce duce la leziuni permanente cu fibroză renală. și DKD [100]. NRF2 este exprimat constitutiv; cu toate acestea, este degradat de proteina 1 asociată cu ECH-like NRF2- Kelch (Keap1) prin calea ubiquitin-proteazom [101]. Deoarece Keap1 conține reziduuri reactive de cisteină care pot forma aducti cu oxidanți și electrofili pentru a detecta stresul oxidativ celular, NRF2 este stabilizat în condiții de stres oxidativ. NRF2 joacă un rol central în protejarea celulelor renale de leziuni oxidative prin activarea genelor care codifică glutationul și NADPH pentru a combate stresul oxidativ [102] și poate activa în continuare calea pentozei fosfat prin producerea de NADPH, care poate fi asociată cu renoprotecția împotriva oxidativei. deteriorare [102].

FoxO1 este un alt factor de transcripție care este strâns asociat cu DKD. Multe gene reglate de FoxO1 sunt cunoscute pentru a preveni fibroza tubulointerstițială renală și apoptoza, ambele joacă un rol important în patogeneza DKD [103]. Se știe că glucoza ridicată promovează fosforilarea FoxO1 în rinichi [104] pentru a activa transcripția genelor implicate în gluconeogeneză și glicogenoliza, provocând astfel proteinurie și fibroză renală [105]. S-a demonstrat că inhibarea funcției FoxO1 de către compuși naturali sau medicamente sintetice atenuează afectarea celulelor renale într-un mediu cu conținut ridicat de glucoză [106]. Omologul 1 dachshund (DACH1) este un alt factor de transcripție care este legat de DKD. DACH1 recrutează Pax transactivation-domain interacting protein (PTIP) pentru a reprima transcripția în podocite; aceasta necesită legarea ADN-ului specifică secvenței DACH1 și reduce metilarea histonei H3 la K4 pentru a activa transcripția NELL2 și crește leziunea podocitelor [107].

4.2. Influența genelor reglementate de factori de tip Krϋppel în DKD

Factorii Krϋppel-like (KLF) sunt un grup de factori de transcripție care includ cel puțin 27 de proteine. Mulți dintre acești membri KLF, inclusiv KLF2, KLF4, KLF5, KLF6 și KLF15, sunt cunoscuți că activează genele în celulele endoteliale glomerulare sau podocite pentru a preveni fibroza; deși KLF 10 pare să aibă un efect nociv asupra rinichiului [108–115]. Implicarea KLF-urilor în DKD este detaliată în următoarele subsecțiuni.

4.2.1. Efectul renoprotector al KLF

KLF2 activează o proteină de joncțiune strânsă, ocludina, pentru a preveni formarea de goluri între celulele endoteliale și pentru a menține integritatea barierei endoteliale [116]. În condiții de glucoză ridicată, expresia KLF2 este reprimată de FoxO1 [117], care provoacă leziuni ale celulelor endoteliale glomerulare și ale podocitelor [113].

Expresia KLF4 reduce metilarea GpC la promotorul nefrinei și la promotorii altor markeri epiteliali [111] pentru a proteja rinichii în condiții normale, dar s-a observat că nivelurile ridicate de glucoză reduc nivelurile de ARN mesager KLF4 și cresc expresia factorului inhibitor al migrației macrofagelor ( MIF) și MCP-1, într-un proces mediat de TGF- 1 și de obicei suprimat de KLF4 [118]. TGF- 1 este un factor cheie al fibrozei renale, iar expresia TGF- 1 promovează dezvoltarea și progresia bolii renale [119], activând în același timp expresia Twist1 sau Snail pentru a prelungi oprirea G2/M. și promovează fibroza renală [120]. KLF-4 acționează pentru a suprima proliferarea și diferențierea celulară induse de TGF{- 1 [121].

În plus, KLF5 atenuează semnificativ expresia Bax, caspazei-3, caspazei-8 și caspazei-9 în podocite [122] prin blocarea activării protein kinazei activate de mitogen (MAPK) căi [122,123]. Un studiu anterior a confirmat că reglarea apoptozei induse de P38-[124] și inhibarea apoptozei prin căile MAPK ar putea fi o strategie eficientă pentru reducerea fibrozei renale [125].

Citocrom c-oxidaza (COX) joacă un rol cheie în reglarea producției de energie aerobă prin intermediul lanțului respirator mitocondrial. În podocite, KLF6 reglează funcția mitocondrială prin gena de asamblare COX (SCO2), care modulează echilibrul dintre respirația mitocondrială și căile glicolitice pentru a preveni disfuncția mitocondrială și apoptoza podocitelor [109]. În plus, KLF15 inhibă TGF- 1 prin căile ERK/MAPK și JNK/MAPK [126] și este un regulator cheie al diferențierii podocitelor și un protector împotriva deteriorării podoccitelor [127].

4.2.2. KLF10 provoacă leziuni renale în DKD

KLF10 are roluri multiple în disfuncția și leziunile podocitelor. TGF- 1, proteina morfogenetică osoasă-2 (BMP-2) și inducerea factorului de creștere epidermal (EGF) a expresiei KLF10 joacă un rol important în transcripția genelor precum Smad, care este implicat în proliferarea celulară, apoptoză și diferențiere [128]. KLF10 inhibă, de asemenea, expresia nefrinei prin interacțiunea cu ADN-metiltransferaza 1 (DNMT1) pentru a metila promotorul nefrinei [115] (Figura 3).

În plus, KLF10 reprimă transcripția multor gene exprimate în mod specific în podocite, inclusiv cele care codifică proteina tumorală 1 Wilms (WT1), podocină, sinaptofizina și nefrina, activând în cele din urmă expresia demetilazei specifice lizinei (KDM6A), care este esențială. la menținerea funcției rinichilor ca regulator al diferențierii podocitelor [129], pentru a promova reprogramarea epigenetică globală și a provoca expresia genică aberantă [115]. În cele din urmă, expresia indusă de KLF10-KDM6A induce proteinurie și leziuni renale ireversibile în condiții diabetice [115].

Figura 3. Modificarea nefrinei indusă de hiperglicemie induce glomeruloscleroza. Ac: acetilare; Dnmt1: ADN metiltransferaza 1; EndMT: tranziție de la endoteliu la mezenchimal; HDAC4: histon deacetilaza 4; IL-1 : Interleukina-1 ; KDM6A: demetilază specifică lizinei; KLF 10: factor Krϋppel-like 10; Eu: metilare; TGF-: factor de creștere transformator; Ub: ubiquitinare; WT1: proteina 1 a tumorii lui Wilms. ↑: Creșterea nivelului de expresie; ↓: Scăderea nivelului de expresie.

For more information:1950477648nn@gmail.com