Reglarea reprogramarii metabolice a pericitului inhiba progresia AKI la CKD

Leziunea renală acută (Acute Kidney Injury, AKI) este adesea însoțită de morbiditate și mortalitate ridicată și este un factor de risc pe termen lung pentru dezvoltarea bolii cronice de rinichi (CKD). Fibroza interstițială și proliferarea miofibroblastelor sunt caracteristici patologice tipice ale AKI care progresează spre CKD. Pericitele sunt sursa majoră de miofibroblaste în fibroza renală. Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza tranziției pericit la miofibroblast (PMT) rămân neclare. Echipa academicianului Chen Xiangmei de la Spitalul General PLA a descoperit că oxidarea acizilor grași a fost reglată în jos și glicoliza a fost reglată în sus în timpul PMT.

Faceți clic pentru a cistanche herba pentru boli de rinichi

În plus, activatorul PGCl ZLN-005 poate activa FAO sau inhibitorul hexokinazei 2 (hexokinaza 2, HK2) 2-DG pentru a inhiba glicoliza, ambele putând inhiba PMT și întârzia progresia AKI la CKD. Din punct de vedere mecanic, AMPK este o moleculă din amonte care reglează conversia glicolizei în metabolismul FAO; în mod specific, promovează FAO prin activarea expresiei PGCl -CPT1A și inhibă glicoliza prin inhibarea expresiei HIF1 -HK2, inhibând astfel PMT.

1. În AKI-CKD, pericitele se transdiferențiază în pericite miofibroblastice, care sunt celule derivate din mezenchimal care exprimă în principal factorul de creștere derivat din trombocite (PDGFR-), proteoglicanul sulfat de condroitin (NG2) și glicoproteina de suprafață celulară (CD146). Rezultatele colocalizării imunofluorescenței au arătat că în AKI-CKD, PDGFR-plus-SMA plus, CD146 plus -SMA plus și NG2 plus -SMA plus celulele au fost semnificativ crescute, iar pericitele au fost transdiferențiate în miofibroblaste.

2. În AKI-CKD, FAO a pericitelor este afectată și nivelul glicolizei este crescut. Apoi, pentru a clarifica mecanismul de transdiferențiere a pericitului în AKI-CKD, autorul a sortat pericitele Sham, uIRI-2d, uIRI-7d și uIRI-14d PDGFR- plus și au fost supuse la secvențierea transcriptomului. Rezultatele analizei GSEA au arătat că, în AKI-CKD, căile de semnalizare legate de oxidarea acizilor grași a pericitelor PDGFR plus, beta-oxidarea mitocondrială a acizilor grași și metabolismul acizilor grași au fost semnificativ diminuate. Genele legate de glicoliză au fost semnificativ reglate.

În plus, autorii au confirmat în continuare rezultatele secvențierii transcriptomului prin qPCR și co-colorarea prin imunofluorescență. Autorii au descoperit că în AKI-CKD, expresia factorului de transcripție de oxidare a acizilor grași PGC1 în NG2 plus pericite a fost semnificativ scăzută, iar expresia enzimei cheie glicolitică HK2 a crescut semnificativ.

3. Activatorul PGC1 ZLN-00 crește FAO și inhibă transdiferențierea pericitului Pentru a clarifica și mai mult rolul oxidării acizilor grași în transdiferențierea pericitului, autorul a dat activatorului PGC1 ZLN-005 și apoi a sortat ZLN-005 tratament După 7 zile și 14 zile, pericitele PDGFR plus au fost analizate prin secvențierea transcriptomului. Autorul a descoperit că, după 7 zile și 14 zile de activator PGC1 ZLN-005, căile de semnalizare legate de oxidarea acizilor grași în PDGFR-plus pericite, beta-oxidarea mitocondrială a acizilor grași și metabolismul acizilor grași au fost semnificativ crescute- reglementate, iar căile legate de fibroză au fost semnificativ reglate. jos.

În plus, autorii au confirmat în continuare rezultatele secvențierii transcriptomului cu qPCR și co-colorarea prin imunofluorescență. Autorii au descoperit că ZLN-005 ar putea crește semnificativ expresia PGC1 în NG2 plus pericite, poate crește nivelul de FAO în pericite și poate reduce depunerea de lipide renale.

4. Inhibitorul HK2 2-DG inhibă glicoliza și transdiferențierea pericitului Pentru a clarifica în continuare rolul glicolizei în transdiferențierea pericitului, autorul a dat enzimei cheie pentru glicoliză inhibitorul HK2 2-DG și secvențierea transcriptomului sortată a fost efectuată pe PDGFR-plus pericitele administrate timp de 7 si 14 zile.

Autorii au descoperit că genele legate de glicoliză și genele legate de fibroză au fost reduse semnificativ după 7 și 14 zile de tratament cu 2-DG. În plus, autorii au validat în continuare rezultatele secvențierii transcriptomului. Autorii au descoperit că 2-DG ar putea inhiba în mod semnificativ expresia HK2 în NG2 plus pericite și poate inhiba creșterea indusă de uIRI a glicolizei pericitului.

5. AMPK este o moleculă cheie în amonte care reglează conversia glicolizei pericitului în FAO. AMPK joacă un rol important în reglarea homeostaziei energetice celulare. Studiile au arătat că în AKI-CKD, AMPK reglează apariția fibrozei renale. Autorii au explorat în continuare dacă AMPK este implicat în reprogramarea metabolică a pericitelor. S-a demonstrat că AMPK reglează expresia PGC1 /CPT1A în pericite, crește FAO și, în același timp, inhibă expresia HIF1 /HK2 în pericite și inhibă glicoliza.

Mecanismul tratamentului cu Cistanche Boala de rinichi

Cistanche este o plantă tradițională folosită în mod obișnuit în China pentru tratamentul bolilor renale, în special a sindromului de deficiență renală. Cistanche conține diverși compuși bioactivi, inclusiv glicozide feniletanoide, iridoide, lignani și polizaharide, care exercită activități farmacologice multiple, cum ar fi efecte antiinflamatorii, antioxidante și imunomodulatoare.

Mecanismul lui Cistanche în tratarea bolii renale implică mai multe aspecte:

Îmbunătățirea hemodinamicii renale: Cistanche poate crește fluxul sanguin renal și poate îmbunătăți rata de filtrare glomerulară (RFG), îmbunătățind astfel funcția renală.

Reducerea stresului oxidativ: Cistanche conține compuși antioxidanți puternici care pot elimina radicalii liberi și pot reduce stresul oxidativ, care este un factor critic în debutul și progresia bolii renale.

Inhibarea inflamației: Cistanche poate suprima eliberarea de citokine și chemokine inflamatorii, care pot reduce inflamația la rinichi și pot preveni deteriorarea ulterioară.

Protejarea celulelor renale: Cistanche poate proteja celulele renale de daune cauzate de diverși factori, cum ar fi toxine, leziuni de ischemie/reperfuzie și îmbătrânire.

Modularea sistemului imunitar: Cistanche poate regla sistemul imunitar și poate spori apărarea organismului împotriva infecțiilor și inflamațiilor.

În general, Cistanche poate îmbunătăți funcția renală și poate reduce progresia bolii renale datorită efectelor sale benefice asupra hemodinamicii renale, stresului oxidativ, inflamației, protecției celulelor renale și modulării imune.

Referinţă:

Xu, C., şi colab. Reglarea reprogramarii metabolice a pericitului restricționează tranziția AKI la CKD. Metabolism 145, 155592 (2023).