Partea a doua Biomarkeri cardiaci în CKD pediatrică - un studiu prospectiv de urmărire

Rezultate

1. Caracteristici clinice la momentul inițial

Caracteristicile clinice inițiale ale 22 de pacienți cu CKD și 26 de pacienți CKD-T sunt rezumate în tabelul 1. Nu a existat nicio diferență semnificativă în timpul mediu de urmărire în CKD (3,3 ± 0,4 ani) și CKD-T pacienţi (3,2 ± 0,6 ani); p=0.42. Nu au existat abandonuri în timpul studiului în rândul pacienților cu CKD-T, dar în total, 7 (32 la sută) pacienți cu CKD au fost transplantați în perioada de urmărire. Datele obținute după transplant la acest subgrup de pacienți au fost analizate separat.

2. Markeri de risc cardiovascular și starea cardiacă la momentul inițial

Riscul cardiovascular a fost evaluat în funcție de prezența anemiei, inflamației și echilibrului dereglat calciu-fosfor, așa cum este prezentat în tabelul 2. După cum era de așteptat, anemia și hiperparatiroidismul au fost frecvente în ambele grupuri, în timp ce inflamația de grad scăzut și nivelurile crescute de calciu-fosfor au fost mai puține. prevalent. Biomarkerii cardiaci și constatările ecocardiografice sunt prezentate în Tabelul 3. Prevalența NT-pro-BNP ridicat a fost de 27% în CKD și 11% la pacienții cu CKD-T și, în mod similar, hs-cTnT crescut a fost prezent la 32% din CKD și 8%. procent din pacienții cu CKD-T. Atât NT-proBNP (mediana 155,1 față de 78.0 ng/L; p=0.{02) și hs-cTnT (mediana 5.{0 față de 3,0) ; p=0.02) au fost mai mari în CKD comparativ cu pacienții cu CKD-T. În schimb, în ​​timp ce nivelurile ajustate cu GFR au fost în general mai mici în ambele grupuri, hs-cTnT ajustată cu GFR a fost mai mare în rândul pacienților cu CKD-T decât la pacienții cu CKD (mediană 2,5 vs. 1,6 ng/L; p=0). 001), în timp ce nivelurile de NT-proBNP ajustate cu GFR au fost similare în cele două grupuri de pacienți (p=0.47). Nivelurile pentru hs-cTnI (Arhitect și DxI) au fost mai mici decât pentru hs-cTnT și niciun pacient nu a avut niveluri hs-cTnI (Arhitect sau DxI) peste limita superioară de referință.

Datele cardiace la momentul inițial arată o prevalență a LVH de 21% la CKD și 28% la pacienții CKD-T (Tabelul 3). În timp ce niciun pacient nu a prezentat disfuncție sistolică a ventriculului stâng (EF<50%), diastolic dysfunction defined as TDI e´ z-score<5th percentile was present in 6% of CKD and 17% of CKD-T patients.

3. Modele longitudinale

În analizele univariate ale modificărilor din timpul urmăririi, RFG medie a fost stabilă în timp în grupul CKD (=1.01, p=0.3{{30 }}), în timp ce RFG medie a scăzut cu o rată anuală de 2,4 ml/min/1,73 m2 la pacienții cu CKD-T (p=0,002). Scorurile z ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice, precum și scorul z al IMC, profilul inflamator și nivelurile de hemoglobină, au rămas neschimbate în timpul perioadei de urmărire de 3-an la toți participanții la studiu (datele nu sunt afișate). Echilibrul calciu-fosfor s-a schimbat semnificativ în ambele grupuri, unde fosfat (= -0,07, p=0,005) și i-PTH (= -11,8, p=0. 05) a scăzut la pacienții cu BRC și calciu ajustat pentru albumină (= -0,01, p=0,01) și fosfat (= -0,05, p{=0},002) au scăzut la pacienţii cu CKD-T de-a lungul timpului.

Doar log hs-cTnI (Arhitect, =0.15, p=0.005), dar niciunul dintre ceilalți biomarkeri cardiaci, nu s-a modificat semnificativ în timpul perioadei de urmărire la pacienții cu BRC . Nu a existat o schimbare semnificativă a biomarkerilor cardiaci în grupul CKD-T (datele nu sunt prezentate). În ceea ce privește starea cardiacă, niciunul dintre markerii ecocardiografici măsurați nu s-a modificat în timp la pacienții cu CKD-T și doar PWD E/cc-TDI é a scăzut semnificativ în grupul CKD;=−0,17, p=0,05.

4. Asocierea dintre funcția renală și biomarkerii cardiaci

Analizele multivariate ale datelor de urmărire relevă o asociere puternică între funcția rinichilor și ambele log NT-proBNP (=− 0.01, p=0.{{17 }}1) și log hs-cTnT (=- 0,007, p=0,01) (Tabelul 4). Pentru a vizualiza această corelație, acești markeri cardiaci au fost reprezentați grafic despre funcția renală în ambele grupuri de pacienți (Fig. 1a-b). Atât log NTproBNP cât și log hs-cTnT au fost invers asociate cu GFR într-o manieră liniară atât în ​​CKD (= -0,01, p<0.001 and β= −0.01, p=0.001) and CKD-T patients (β= −0.02, p=0.004 and β= −0.007, p=0.009). In contrast, log hscTnI was not associated with GFR (p=0.78 for DxI and p=0.18 for Architect).

Fig. 1 a–b Nivelurile longitudinale ale log NT-proBNP și log hs-cTnT față de GFR au fost analizate utilizând regresia liniară cu o matrice varianță-covarianță robustă de cluster. Datele sunt prezentate grafic pentru pacienții cu CKD și pacienții cu CKD-T separat. Atât log NT-proBNP cât și log hs-cTnT au fost invers asociate cu RFG într-o manieră liniară atât în ​​CKD (= -0.01, p<0.001 and β= −0.01, p=0.001) and CKD-T patients (β= −0.02, p=0.004 and β= −0.007, p=0.009)

Fig. 2 a–c Modificări ale nivelurilor NTproBNP, hs-cTnT și GFR la cei 7 pacienți cu BRC care au fost transplantați în timpul urmăririi. Diferențele au fost testate înainte și după transplantul de rinichi folosind testul Mann-Whitney U; NT-proBNP *p<0.05, hs-cTnT *p<0.05, and GFR ***p<0.001. The median posttransplant time was 1.1 years (range 0.5–1.1 years)

Biomarkerii cardiaci și GFR au fost, de asemenea, evaluați la cei 7 pacienți cu BRC care au fost transplantați în timpul urmăririi, comparând nivelurile înainte și după transplant (Fig. 2a-c). Această analiză relevă o scădere marcată a nivelurilor hs-cTnT (p=0.02) și NT-proBNP (p=0.01) după transplantul de rinichi, corespunzătoare creșterii RFG (p < 0,001). În timp ce această tendință a fost neschimbată pentru NT-proBNP ajustat cu GFR care a scăzut după transplant (p=0.03), hs-cTnT ajustat cu GFR a crescut (p=0.002) (Fig. 3a) –b). Nu a existat nicio modificare semnificativă a log hs-cTnI (Dxl sau Architect) înainte și după transplantul de rinichi (p=0.24 și p=0.47).

Fig. 3 a–b Modificări ale nivelurilor de NT-proBNP ajustate cu GFR și hs-cTnT ajustate cu GFR la cei 7 pacienți cu BRC care au fost transplantați în timpul urmăririi. Diferențele testate înainte și după transplantul de rinichi folosind testul Mann-Whitney U; NT-proBNP ajustat cu GFR *p<0.05, GFR-adjusted hs-cTnT **p<0.01. The median post-transplant time was 1.1 years (range 0.5–1.1 years)

5. Asociații longitudinale între biomarkerii cardiaci și datele ecocardiografice

Analizele multivariate ale asociațiilor longitudinale pentru biomarkerii cardiaci arată că log NT-proBNP crescut a fost asociat cu LVMI crescut (=0.02, p=0.05) (Tabelul 4). Într-adevăr, pacienții cu LVH la momentul inițial aveau NT-proBNP mai mare (235 [146–301] ng/L) în comparație cu pacienții fără LVH (86 [11–477] ng/L), p=0 .02, (Fig. 4). Pentru a ajusta în continuare pentru asocierea puternică dintre funcția renală și NT-proBNP prezentată mai sus, NTproBNP ajustat cu GFR [29] a fost, de asemenea, evaluat ca măsură de rezultat într-o sub-analiză. NT-proBNP ajustat cu GFR a fost puternic asociat cu LVMI în analizele univariate; =0.02, p{=0.01, iar această corelație semnificativă a rămas după ajustări într-un model multivariat (=0.02, p=0.02).

Log hs-cTnT ridicat de-a lungul timpului a fost asociat cu o funcție diastolică VS afectată, evaluată ca cc-TDI e´/a´ scăzut (= −0.09, p{{5} }}.05). În ceea ce privește NT-proBNP, am evaluat, de asemenea, corelațiile pentru nivelurile de log hs-cTnT ajustate cu GFR. În acest model multivariat, semnificația pentru TDI e´/a´ observată anterior a dispărut (= -0,05, p=0,26). În ceea ce privește log hscTnI (Dxl), a fost observată o asociere semnificativă atât pentru LVMI ridicat (=0.02, p{=0.03) cât și pentru cc-TDI e´/a´ scăzut ({{20} } −0,19, p=0,03) în analizele univariate, dar acest lucru nu a rămas după ajustări în modelul multivariat (Tabelul 4). Hs-cTnI (Arhitect) nu a fost asociat cu nicio măsură cardiacă.

Discuţie

Povara BCV în CKD este mare, iar stimulentele de a găsi biomarkeri cardiaci stabili care ar putea prognoza viitoare BCV sunt puternice. Atât cTn, cât și NT-proBNP sunt asociate cu un risc crescut de insuficiență cardiacă și deces cardiovascular la mai multe populații [6, 37]. De asemenea, este evident că acești biomarkeri sunt asociați cu markeri subclinici precoce ai BCV la pacienții cu BRC [38]. Identificarea biomarkerilor care pot îmbunătăți acuratețea diagnosticului reflectând modificările cardiovasculare precoce, cum ar fi remodelarea și disfuncția VS, ar putea îmbunătăți rezultatele pentru acești pacienți [15]. Cu toate acestea, datele longitudinale despre CKD sunt limitate, în special în ceea ce privește studiile pediatrice.

Prezentul studiu analizează asocierile dintre nivelurile longitudinale ale troponinei T (hs-cTnT), troponinei I (hs-cTnI) și NT-proBNP cu specificitate cardiacă foarte sensibilă și modificările patologice subclinice precoce ale structurii și funcției cardiace într-o cohortă de copii pediatrici. Pacienții cu CKD și CKD-T. Ecocardiografia a fost utilizată pentru a analiza prezența LVMI crescută și funcția diastolică a VS afectată ca markeri precoce ai bolii cardiace.

Faceți clic aici pentru a afla ce este Cistanche și pentru a cumpăra extract de Cistanche

Rezultatele acestui studiu sugerează că nivelurile de NT-proBNP și hs-cTnT sunt crescute la pacienții pediatrici cu CKD și CKD-T și susțin studiile anterioare care dezvăluie o corelație puternică cu RFG [19, 39]. Într-adevăr, nivelurile crescute ar putea reflecta nu numai eliberarea cardiacă crescută, ci și clearance-ul urinar scăzut, ceea ce complică interpretarea acestor biomarkeri în CKD. Prin urmare, s-a sugerat că ajustarea nivelurilor biomarkerilor cardiaci la funcția rinichilor poate oferi o valoare de prognostic mai bună [29, 30, 37]. Folosind un algoritm de ajustare a NT-proBNP și hs-cTnT pentru GFR pe baza datelor adulților [29, 30], în acest studiu au fost analizate atât nivelurile ajustate pentru GFR, cât și datele neajustate. În urma ajustărilor multivariate, atât NT-proBNP ajustat cu GFR, cât și NT-proBNP au fost asociate cu LVMI crescut, indicând rolul său important în anomaliile cardiace precoce deja la pacienții pediatrici. În mod similar, pacienții cu LVH la momentul inițial au avut niveluri mai mari de NT-proBNP în comparație cu pacienții fără LVH. Aceste constatări sunt în concordanță cu alte studii la copii și adulți care dezvăluie o asociere puternică între NTproBNP, LVMI și LVH [17, 19, 40].

În acest studiu, Hs-cTnT nu a fost corelat cu LVMI, dar cu o funcție diastolică scăzută a VS, evidențiată ca TDI e'/a' scăzut. Descoperiri similare au fost raportate în studii transversale și longitudinale la scară largă ale populațiilor adulte sănătoase, precum și pacienților cu BRC [15, 41], dar puține studii pediatrice au prezentat anterior date despre corelațiile dintre troponinele specifice cardiace și rezultatul cardiac. Studiile pediatrice ale copiilor cu IRC de gradele 3-5 au arătat că cTnT a fost asociată cu LVH și disfuncția sistolice [16], precum și cu contractilitate scăzută a VS [18]. Întrucât hs-cTnT ajustat cu GFR nu a fost asociat cu nicio măsură cardiacă în studiul nostru, este dificil în acest stadiu de precizat adevărata relevanță a asocierii dintre hs-cTnT și funcția diastolică VS în CKD pediatrică. În plus, hs-cTnT ajustat cu GFR a fost mai mare în rândul pacienților cu CKD-T comparativ cu pacienții cu CKD, în timp ce relația opusă a fost observată pentru hs-cTnT neajustat. Acest lucru ar putea fi explicat prin impactul puternic al GFR, dar ecuația de ajustare a GFR care a fost utilizată ar putea fi, de asemenea, un factor cauzal. Într-adevăr, deoarece algoritmul utilizat este derivat din studii clinice efectuate pe pacienți adulți [30], nu sa dovedit încă a fi reproductibil la vârsta pediatrică. În plus, o tendință similară nu a fost observată pentru NT-proBNP unde a fost utilizată o altă ecuație de ajustare a GFR [29]. Un alt aspect important este faptul că hs-cTnT ajustat cu GFR a crescut la acei pacienți cu BRC care au fost transplantați în timpul studiului, ceea ce indică faptul că parametrii legați de transplantul în sine ar putea fi importanți. Într-adevăr, s-a demonstrat că medicamentele cardiotoxice utilizate la pacienții cu CKD-T afectează diferit acești markeri cardiaci [42]. Prin urmare, este rezonabil să presupunem că hs-cTnT la pacienții cu CKD și CKD-T sunt influențați de o interacțiune complexă între starea cardiacă și renală, precum și diferite tratamente.

Cistanche tubulosa

În conformitate cu studiile pediatrice anterioare și în contrast cu ceilalți biomarkeri cardiaci, hs-cTnI nu a fost asociat cu funcția renală [43]. În mod similar, nivelurile de hs-cTnI nu au fost la fel de ridicate ca NT-ProBNP și hs-cTnT. Importanța diferită a hs-cTnT și hs-cTnI în acest grup de pacienți a fost prezentată anterior [18]. Cu toate acestea, există controverse, deoarece unele studii arată că cTnT, dar nu cTnI este un indicator important al bolilor cardiace și al decesului [18, 44], în timp ce alte rapoarte arată că cTnI este într-adevăr un predictor puternic pentru evenimentele cardiovasculare adverse la pacienții cu CKD [45] .

Că constatările variază pentru cei trei biomarkeri cardiaci analizați în acest studiu ar putea fi explicată prin numărul limitat de pacienți analizați, ceea ce afectează posibilitatea de a atinge puterea și semnificația statistică în toate analizele. Un alt motiv ar putea fi explicat prin acțiunile lor fiziologice diferite. De exemplu, troponinele specifice cardiace sunt peptide eliberate din celulele musculare cardiace activate în timpul contracției musculare, în timp ce BNP este un hormon secretat de cardiomiocite ca răspuns la întinderea ventriculilor datorită volumului intravascular crescut. Nivelurile crescute de troponine sunt detectate în cazurile cu afectare a cardiomiocitelor, cum ar fi ischemia și necroza miocardică în sindroamele coronariene acute [2, 46], iar NT-proBNP este considerat un biomarker clasic al insuficienței cardiace [3, 14]. Mai multe studii la scară largă au demonstrat asocieri între creșterea hs-cTnT și NT-proBNP cu risc crescut de CV și decese de toate cauzele în populația generală [47–49]. Acești biomarkeri sunt, de asemenea, asociați cu anomalii cardiace structurale și funcționale la pacienții cu IRC [14, 15, 40], dar datele longitudinale sunt limitate [6] în special în populația pediatrică [16, 18]. Din rezultatele studiului de față, concluzionăm că NTproBNP, hs-cTnT și hs-cTnI ar putea oferi informații biochimice complementare în CKD pediatric și că nu se pot înlocui unul pe celălalt.

Există câteva limitări importante ale acestui studiu. În primul rând, în timp ce aveam doar 3% date lipsă pentru hs-cTnT și hs-cTnI, am avut 25% valori lipsă pentru NT-proBNP peste urmărire. De asemenea, am avut 13% valori lipsă pentru măsurătorile ecocardiografice, ceea ce ar fi putut afecta rezultatele analizei rezultatului. În cele din urmă, avem o părtinire importantă în grupul CKD, deoarece șapte (32 la sută) pacienți au fost transplantați în timpul urmăririi, fiind cei cu cea mai proastă funcție renală care au renunțat.

Pudra de Cistanche

În rezumat, raportăm că NT-proBNP și hs-cTnT sunt puternic asociate cu GFR cu niveluri în creștere pe măsură ce funcția rinichilor se deteriorează. Ambii biomarkeri cardiaci sunt strâns legați de anomalii ale structurii ventriculare stângi (creșterea LVMI) sau funcției (scăderea TDI e´/a´) la pacienții pediatrici cu CKD și CKD-T, dar corelația rămâne doar pentru NT-proBNP după ajustări pentru GFR. Este important că acești biomarkeri cardiaci pot fi mai mulți markeri ai bolii decât legați cauzal de BCV la acești pacienți. Prin urmare, studiile viitoare trebuie să evalueze dacă și care valori ajustate pentru GFR ar trebui utilizate atunci când se interpretează biomarkerii cardiaci în cercetarea nefrologiei pediatrice. În plus, este important să se sporească cunoștințele despre mecanismele biologice de bază și să se exploreze dacă țintirea acestor biomarkeri cu terapie ar putea reduce riscul viitoarelor BCV.

Pastile de Cistanche

Referințe

37. Aimo A, Januzzi JL Jr, Vergaro G, Ripoli A, Latini R, Masson S, Magnolia M, Anand IS, Cohn JN, Tavazzi L, Tognoni G, Gravning J, Ueland T, Nymo SH, Rocca HB, Bayes- Genis A, Lupón J, de Boer RA, Yoshihisa A, Takeishi Y, Egstrup M, Gustafsson I, Gaggin HK, Eggers KM, Huber K, Tentzeris I, Wilson Tang WH, Grodin JL, Passino C, Emdin M (2019) High -sensibilitatea la troponina T, NT-proBNP și rata de filtrare glomerulară: o strategie multimarker pentru stratificarea riscului în insuficiența cardiacă cronică. Int J Cardiol 277:166–172

38. Kula AJ, Katz R, Zelnick LR, Soliman E, Go A, Shlipak M, Deo R, Ky B, DeBoer I, Anderson A, Christenson R, Seliger SL, Deflippi C, Feldman HI, Wolf M, Kusek J, Shaf T, He J, Bansal N (2021) Asociația biomarkerilor cardiaci circulanți cu anomalii electrocardiografice în boala cronică de rinichi. Nephrol Dial Transplant 36:2282–2289

39. Bansal N, Zelnick L, Shlipak MG, Anderson A, Christenson R, Deo R, deFilippi C, Feldman H, Lash J, He J, Kusek J, Ky B, Seliger S, Soliman EZ, Go AS (2019) Cardiac și biomarkeri de stres și progresia bolii renale cronice: Studiul CRIC. Clin Chem 65:1448–1457

40. Mishra RK, Li Y, Ricardo AC, Yang W, Keane M, Cuevas M, Christenson R, Defilippi C, Chen J, He J, Kallem RR, Raj DS, Schelling JR, Wright J, Go AS, Shlipak MG ( 2013) Asocierea peptidei natriuretice de tip N-terminal pro-B cu structură și funcție ventriculară stângă în boala renală cronică (din cohorta de insuficiență renală cronică [CRIC]). Am J Cardiol 111:432–438

41. Myhre PL, Claggett B, Ballantyne CM, Selvin E, Røsjø H, Omland T, Solomon SD, Skali H, Shah AM (2019). adultii. JAMA Cardiol 4:997–1006

42. Fredericks S, Chang R, Gregson H, Bewick M, Collinson PO, Gaze D, Carter ND, Holt DW (2001) Circulating cardiac troponin T in patients before and after renal transplantation. Clin Chim Acta 310:199–203

43. Pang L, Wang Z, Zhao ZL, Guo Q, Huang CW, Du JL, Yang HY, Li HX (2020) Asocieri între rata estimată de filtrare glomerulară și biomarkeri cardiaci. J Clin Lab Anal 34:e23336

44. Khan NA, Hemmelgarn BR, Tonelli M, Thompson CR, Levin A (2005) Valoarea prognostică a troponinei T și I printre pacienții asimptomatici cu boală renală în stadiu terminal: o meta-analiză. Circulație 112:3088–3096

45. Sandesara PB, O'Neal WT, Tahhan AS, Hayek SS, Lee SK, Khambhati J, Topel ML, Hammadah M, Alkhoder A, Ko YA, Gafeer MM, Beshiri A, Murtagh G, Kim JH, Wilson P, Shaw L, Epstein SE, Sperling LS, Quyyumi AA (2018) Comparația asocierii dintre troponina I de înaltă sensibilitate și rezultatele cardiovasculare adverse la pacienții cu boală renală cronică comparativ cu fără. Am J Cardiol 121:1461–1466

46. ​​Gupta S, de Lemos JA (2007) Utilizarea și utilizarea greșită a troponinelor cardiace în practica clinică. Prog Cardiovasc Dis 50:151–165

47. Saunders JT, Nambi V, de Lemos JA, Chambless LE, Virani SS, Boerwinkle E, Hoogeveen RC, Liu X, Astor BC, Mosley TH, Folsom AR, Heiss G, Coresh J, Ballantyne CM (2011) Cardiac troponin T măsurată printr-un test extrem de sensibil prezice boala coronariană, insuficiența cardiacă și mortalitatea în Studiul privind riscul de ateroscleroză în comunități. Circulație 123:1367–1376

48. de Lemos JA, Drazner MH, Omland T, Ayers CR, Khera A, Rohatgi A, Hashim I, Berry JD, Das SR, Morrow DA, McGuire DK (2010) Association of troponin T detected with a very sensitive assay and cardiac structura şi riscul de mortalitate în populaţia generală. JAMA 304:2503–2512

49. Geng Z, Huang L, Song M, Song Y (2017) Peptida natriuretică pro-creier N-terminală și mortalitatea cardiovasculară sau de toate cauzele în populația generală: o meta-analiză. Sci Rep 7:41504

Ylva Tranæus Lindblad1,2,3 · Georgios Vavilis4,5 · Milan Chromek1,2 · Abdul Rashid Quershi6 · Christian Löwbeer7,8 · Peter Bárány2,6

1 Divizie de Pediatrie, CLINTEC, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia

2 Departamentul de Pediatrie, Spitalul Universitar Karolinska, Stockholm, Suedia

3 Huddinge BUMM, Paradistorget 4, 5tr, S-141 47 Huddinge, Suedia

4 Departamentul de Medicină, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia

5 Divizia de boli coronariene și valvulare, Spitalul Universitar Karolinska, Stockholm, Suedia

6 Medicină renală, CLINTEC, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia

7 Divizia de Chimie Clinică, Departamentul de Medicină de Laborator, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia

8 Departamentul de Chimie Clinică la SYNLAB Medilab, Täby, Suedia