Cauza insuficienței renale: expunerea la metale grele

PARTEA Ⅰ: Rinichiul îmbătrânit – influențat de expunerea la metale grele și de suplimentarea cu seleniu

Pentru mai multe informații:ali.ma@wecistanche.com

Jan Aaseth, Jan Alexander, Urban Alehagen, Alexey Tinkov, Anatoly Skalny, Anders Larsson, Guido Crisponi și Valeria Marina Nurchi

1. Introducere

Therinichipare a fi un loc major al schimbărilor legate de vârstă, pe lângă faptul că este o țintă pentru mulți poluanți ai mediului [1]. Expunerea pe termen lung lametale greleprecum mercurul, plumbul și cadmiul pot accelera deteriorările renale legate de vârstă, care în parte pot fi atribuite tendinței de acumulare ametale greleînrinichiîn timpul procesării urinei primare. Datorită speranței de viață crescute a oamenilor care trăiesc în lumea modernă, împreună cu un nivel tot mai mare de poluanți metalici din mediu cu perioade lungi de înjumătățire prin eliminare, este probabil ca persoanele mai în vârstă să acumuleze niveluri mai mari de astfel de agenți toxici decât oamenii în urmă cu câteva decenii. . În plus, numărul persoanelor în vârstă este în creștere. La nivel global, mai mult de 10% din populație are peste 60 de ani, iar acest procent se preconizează că va crește substanțial până în 2050 [2]. O înțelegere aprofundată a impactului vârstei asupra diferitelor organe, inclusiv asuprarinichi, este crucială atunci când gestionați asistența medicală generală, deoarece persoanele în vârstă reprezintă o parte semnificativă a pacienților din domeniul sănătății.

În îmbătrânire apar numeroase modificări fiziologicerinichi, mai ales după vârsta de 70 de ani. Deși persoanele în vârstă sănătoase par a fi capabile să mențină funcția renală normală în ciuda modificărilor structurale și fiziologice semnificative, acest lucru se realizează cu prețul rezervei funcționale renale. Cu toate acestea, atunci când rezerva funcțională este pierdută, rinichii au o capacitate redusă de a răspunde provocărilor externe, implicând capacitatea redusă de a elimina substanțele toxice. Astfel, bătrânii pot fi mai sensibili decât cei mai tineri atunci când sunt expușitoxicmetaledin mediu.

Procesul de îmbătrânire are ca rezultat numeroase modificări la nivel celular și molecular. Una dintre aceste modificări implică scăderea capacității de a repara celulele lezate [3]. Concomitent, reactanții de fază acută, cum ar fi, de exemplu, proteina C reactivă (CRP), factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-ax) și interleukina-6 (IL{-6) sunt exprimate la niveluri mai ridicate. 4].

Leziunile mitocondriale par a fi un factor important în senescența celulară. Teoria radicalilor liberi a îmbătrânirii [5] afirmă că generarea și scurgerea ROS (specii reactive de oxigen) din lanțul respirator mitocondrial crește odată cu vârsta și duce la leziuni oxidative intracelulare. Deteriorarea ADN-ului mitocondrial va afecta funcția lanțului respirator, care este însoțită de formarea suplimentară de ROS și leziuni ADN. Se presupune că aceste evenimente implică un ciclu continuu de formare a radicalilor reactivi care poate duce la îmbătrânirea accelerată [6]. Mai multe studii au indicat că îmbătrânirea este legată de o expresie în scădere a diferitelor enzime legate de stresul antioxidant, cum ar fi superoxid dismutazele (SOD1 și SOD2), catalaza și glutation peroxidazele (GPX) [7]. O reducere a activităților acestor enzime protectoare poate duce la o creștere suplimentară a stresului oxidativ și a îmbătrânirii celulare. Se știe că expunerea la mercur, cadmiu sau plumb, chiar și la scară scăzută, afectează sistemele de enzime antioxidante [8,9] și poate astfel promova modificări ale organelor dependente de vârstă, în special înrinichi[10]. Scopul prezentei analize este de a discuta toxicitatea renală a mercurului, cadmiului și compușilor de plumb la subiecții vârstnici și posibilul rol protector al compușilor cu sulf și seleniu.

Cum afectează expunerea la metale grele rinichii

Faceți clic pentru a beneficia de pudră de cistanche pentru sănătate și a produselor Cistanche

2. Mercur, cadmiu și plumb - Poluanți nefrotoxici ai mediului

Toxicmetalesunt abundente în mediul general și la niveluri chiar mai ridicate în unele situații profesionale, ceea ce implică faptul că expunerea umană la acesteametaleeste inevitabil. Expunerea cumulată la persoanele în vârstă la acești poluanți nefrotoxici poate promova progresia deteriorării renale dependentă de vârstă [11]. Datorită funcției lor ca principală cale de excreție din organism,rinichila persoanele în vârstă sunt deosebit de vulnerabile lametal greutoxicitate[10], în principal pentru mercur (Hg), cadmiu (Cd) și plumb (Pb). În ceea ce privește mercurul, chiar și expunerile minore din utilizarea sa în amalgame dentare, vaccinuri, picături pentru ochi și în medicamentele populare tradiționale pot da naștere la efecte nefrotoxice, care pot fi dificil de evaluat deoarece efectele apar de obicei la luni sau ani după o expunere scăzută sau moderată. [12,13]. Se știe că mercurul afectează în mod semnificativ procesele biochimice umane prin interferarea cu mașinile redox complexe utilizate pentru a regla supraviețuirea celulelor și funcția mitocondrială [14]. Celulele cu stres oxidativ crescut, de exemplu, din cauza unei reacții inflamatorii la un individ în vârstă, se presupune că sunt mai susceptibile la toxicitatea Hg decât celulele sănătoase în condiții controlate. Mercurul apare sub trei forme principale, adică. mercur elementar (Hg), mercur organic (de exemplu, CH3Hgt, aici notat MeHg) și mercur anorganic (Hg2 plus , Hg), acestea din urmă apar adesea sub formă de săruri (de exemplu, HgCl2)[15]. Toate aceste forme au efecte asuprarinichi[16]. În timp ce compușii anorganici Hg sunt agenți nefrotoxici bine cunoscuți, expunerea la vapori de mercur elementar sau la mercur organic poate implica și nefrotoxicitate pe lângă neurotoxicitatea lor. Mercurul elementar (Hg") este un lichid greu la temperatura camerei; este foarte volatil și la saturație, la 25 de grade un m3 de aer conține 20 mg de Hg" care poate fi absorbit rapid la inhalare [17]. După absorbție, o parte din Hg” este oxidată la forma nefrotoxică Hg2 plus [18].

Studiile epidemiologice au dat dovadă de leziuni renale în urma expunerii nu numai acute, ci și cronice la diferite forme de mercur [19,20]. Cea mai severă nefropatie este indusă în urma expunerii la sărurile anorganice ale Hg2 plus [16,21]. S-a descoperit că acumularea de mercur în celulele tubulare proximale exercită efecte negative asupra enzimelor antioxidante [22]. Astfel, sa raportat că expunerea pe termen lung la mercur scade expresia renală a enzimelor implicate în acțiuni de protecție, cum ar fi NADPH-chinona oxidoreductaza și glutation S-transferaza [23]. În experimentele cu șobolani sănătoși expuși la HgCl, nivelurile renale de SOD, catalază și glutation (GSH) au fost scăzute, indicând efectele oxidative ale Hg2 plus [24]. Aparent, multe dintre efectele celulare dăunătoare ale expunerii pe termen lung la mercur, chiar și la doze mici, sunt similare cu cele induse de îmbătrânire.

În ceea ce privește cadmiul (Cd), poluarea severă cu acest metal a fost recunoscută pentru prima dată prin manifestarea sa scheletică numită boala Itai Itai în Japonia [25]. Câteva decenii mai târziu, studiile experimentale au evidențiat consecințele nocive ale Cd plus care implică leziuni severe și modificări histologice înrinichi, împreună cu disfuncția renală [25].

În ficat și în alte țesuturi, Cd2 plus formează un complex cu metalotioneina (MT) proteică cu greutate moleculară mică, care poate fi transportată și filtrată de glomeruli, urmată de reabsorbție în tubulina proximală. Intracelular, în celulele tubulare, complexul MT eliberează Cd2 plus liber la supraîncărcare, provocând astfel leziuni renale, de exemplu. prin perturbarea homeostaziei calciului, inducerea stresului oxidativ și reglarea în jos a enzimelor mitocondriale [26,27l. Afectarea tubulinei proximale indusă de Cd plus, identificată ca o disfuncție reabsorbtivă, se manifestă prin proteinurie caracteristică care poate include albumină, dar în rest este dominată de proteine ​​cu greutate moleculară mică dintre care 2-microglobulină și N-acetil{{ 9}}D-glucozaminidaza sunt utilizate ca markeri [28]. Un sondaj de sănătate efectuat în Suedia asupra femeilor cu vârsta de aproximativ 60 ani a dezvăluit asocieri între nivelurile scăzute de Cd urinar (în jur de 0,6 ug/L) și nivelurile crescute de N-acetil- -D-glucozaminidază în urină, precum și efectele asupra RFG [29]. Efectele expunerii la nivel scăzut de Cd asupra funcției tubulare renale au fost, de asemenea, observate într-un studiu ulterior realizat de Wallin și colab. [30]. S-a observat o susceptibilitate crescută a pacienților cu diabet zaharat de a dezvolta disfuncție tubulară la expunerea scăzută până la moderată la Cd2 [31]. Au fost de asemenea raportate asocieri între expunerea la cadmiu și hipertensiunea arterială [32].

În ceea ce privește compușii de plumb (Pb), acești poluanți sunt de obicei absorbiți ușor de intestine, precum și de plămâni, la expunere. Din circulație, Pb2 plus este distribuit în diferite țesuturi și organe, inclusiv în ficat șirinichi, unde poate provoca leziuni oxidative celulelor, de ex. prin decuplarea lanțului respirator din mitocondrii [33]. Au fost transmise diferite ipoteze pentru a explica toxicitatea renală a Pb2 plus. Datorită asemănărilor ionice, Pb2 plus poate deregla homeostazia calciului. Ca rezultat, eliberarea de Ca2 plus din mitocondrii este stimulată, însoțită de deschiderea porilor de tranziție mitocondriale, rezultând generarea de specii reactive și stres oxidativ [34]. Dintre celulele renale, tubulina proximală pare a fi deosebit de sensibilă la deteriorarea indusă de Pb2 plus, iar studiile asupra culturilor primare de celule tubulare proximale de șobolan s-au conformat cu ipoteza că Pb2 plus crește citosolul Ca2 plus în detrimentul Ca2 plus mitocondrial [35] . Au fost observate asocieri epidemiologice între expunerea la plumb și hipertensiunea arterială [36]. Într-un studiu prospectiv [37] scăderea observată a funcției renale în rândul persoanelor de vârstă mijlocie și vârstnici pare să depindă atât de rezervele de plumb, cât și de plumbul circulant, scăderea funcției renale fiind cel mai pronunțată în rândul persoanelor cu diabet sau hipertensiune arterială la includere. Un alt studiu prospectiv pe o cohortă cu vârsta la includerea a aproape 60 de ani și o perioadă de urmărire de 16 ani a arătat că chiar și expunerea la nivel scăzut la plumb a fost asociată cu scăderea funcției renale [38].

Metalele grele afectează funcția renală

3. Schimbări funcționale ale rinichilor îmbătrâniți și rolul poluanților de mediu

Potrivit lui Denic et al.[39], aproape 40 la sută din glomerulii renali devin sclerotici până în a opta decadă de viață. Se crede că patogenia glomerulosclerozei implică mai mulți factori, inclusiv modificări ale fluxului sanguin și susceptibilitate crescută la citokinele inflamatorii [40]. Fenomenul de răspuns inflamator crescut la vârstnici poate fi legat de expresia redusă a sirtuinelor J41. Datele existente indică faptul că expunerea la Cd, Hg și Pb poate inhiba activitatea SIRT1 și astfel exercită acțiuni proinflamatorii [42]. Pe măsură ce nefronii se pierd din cauza îmbătrânirii și a inflamației, apar modificări compensatorii în nefronii rămași ducând la hiperfiltrare glomerulară și proteinurie [43].

Modificări legate de vârstă apar și la tubulina renală, de exemplu. cu inflamație interstițială și fibroză [4]. Depunerea de colagen, mediată de celulele invadatoare, este implicată în patogeneza unei fibroze cu dezvoltare lentă. Modificările structurale sunt paralele cu modificări ale funcției tubulare, conducând ia. la o capacitate redusă de a concentra urina.

S-a estimat că rata de filtrare glomerulară (RFG) scade, în medie, cu aproximativ 10% pe deceniu de viață după o vârstă de aproximativ 50-60 ani [43]. Această scădere a fost parțial atribuită unei reduceri a numărului total de nefroni funcționali [45]. Îmbătrânirea afectează, de asemenea, fluxul sanguin renal, reflectând probabil modificări ale debitului cardiac și modificarea rezistenței vasculare în arteriolele aferente și eferente [46].

La pacienții cu boli precum diabetul și hipertensiunea arterială, scăderea funcției renale este de obicei mai pronunțată decât la subiecții fără aceste boli [47]. De asemenea, a devenit evident că progresia insuficienței renale, de exemplu, din cauza diabetului slab controlat, apare mai rapid la subiecții în vârstă, comparativ cu cei mai tineri. Hipertensiunea arterială, bolile cardiovasculare, diabetul zaharat sau sindromul metabolic cu rezistență la insulină, care sunt frecvente la populația în vârstă, sunt considerate factori de risc semnificativi pentru dezvoltarea insuficienței renale manifeste [48]. În SUA, ca și în Europa, aproximativ 65% dintre adulții cu vârsta peste 60 de ani au fost diagnosticați cu hipertensiune arterială și există o tendință similară pentru diabet [49]. Astfel, împreună cu acumularea demetale greleși alți poluanți ai mediului, boli precum hipertensiunea arterială și diabetul pot accelera scăderea fiziologică legată de vârstă a funcției renale [10].

Metale grelesunt în mare parte depuse în tubulina renală ducând astfel la concentrații mult mai mari demetale greleîn celulele tubulare decât în ​​restul corpului. De candmetale greleprovoacă în principal deteriorarea celulelor tubulare, un model tipic în otrăvirea cu metale grele este proteinuria tubulară. Reabsorbția și concentrarea ionilor metalici în celulele tubulare este de obicei un proces care necesită energie, deoarece aceștia sunt în majoritatea cazurilor transportați de transportori de aminoacizi. În general, un marker urinar precoce pentru afectarea tubulară este molecula de leziune renală (KIM-1)50]. 2-microglobulina urinară ( , M) este utilizată în mod regulat pentru a monitoriza starea rinichilor și leziunile suspectate la lucrătorii industriali expuși lametale grele.

O combinație de două tipuri de expuneri, ateroscleroza șimetale grele, va crește cel mai probabil riscul de rănire. Leziunile renale în medicina clinică sunt monitorizate în principal de albumină urinară și raportul albumină/creatinină urinară, care detectează în principal leziunile glomerulare, chiar dacă utilizarea biomarkerilor pentru leziunea tubulară poate oferi informații suplimentare importante.

Deși excreția urinară a proteinelor cu greutate moleculară mică este un semn precoce al afectarii renale induse de cadmiu, hipercalciuria reprezintă, de asemenea, un semn de disfuncție tubulară și, împreună cu perturbarea metabolismului vitaminei D, poate contribui la dezvoltarea osteoporozei [51] .

Expunerea la mercur anorganic poate duce la proteinurie grea cu hipoproteinemie și edem [52]. Astăzi, cea mai comună cale de expunere umană la compușii de mercur este prin ingestia de alimente, în principal de pește contaminat cu MeHg. Peștii răpitori mari, cum ar fi peștele-spadă și rechinii, pot conține niveluri ridicate de MeHg și reprezintă o sursă majoră de expunere la mercur [53]. La ingerare, MeHg este absorbit rapid de tractul gastrointestinal, o parte fiind distribuitărinichi, mai ales după biotransformare în formă anorganică [54].

Studiile epidemiologice recente pe populații umane indică faptul că sarcina renală a mercurului crește odată cu vârsta [55]. Interesant, sa raportat că expunerea cronică la MeHg se corelează cu dezvoltarea diabetului de tip II și a hipertensiunii [56]. Aparent, expunerea la mercur poate crește progresia insuficienței renale. Un studiu al locuitorilor care locuiesc în apropierea unei mine din sud-vestul Chinei a raportat că persoanele cu vârsta peste 60 de ani aveau un nivel mai mare de mercur în sânge și o creștere a creatininei serice în comparație cu adulții mai tineri din aceeași zonă [57I. În total, mai multe studii au arătat că expunerea prelungită lanefrotoxicmetale, cum ar fi mercurul, cadmiul și plumbul pot exacerba insuficiența renală la persoanele în vârstă [58,59].

Cistanche protejează rinichii și îmbunătățește funcția renală

4. Interacțiunile metalelor grele cu tiolii endogeni

În sistemele biologice, de exemplu, în sânge, ionii de mercur și, într-o oarecare măsură, de asemenea, cadmiul și plumbul sunt legați de biomolecule care conțin tiol, cum ar fi albumina, MT, glutation (GSH) și cisteină (Cys-SH)[60] ( Figura 1). În ceea ce privește captarea renală, cercetările au indicat că ionii de mercuri sunt absorbiți în celulele tubulare proximale peste granița luminală ca un conjugat Cys-S [61]. Deoarece conjugatul Cys-S-Hg-S-Cys are asemănări cu aminoacidul cistina (Cys-SS-Cys) (Figura 1), pare rezonabil ca acest conjugat aminoacid-mercuric să folosească transportorul cistinei pentru a intra în tubulare. celule. În mod similar, datorită mimetării cu metionina, conjugații Cys-S ale MeHg au fost, de asemenea, presupuse a fi substraturi pentru purtătorul de aminoacizi corespunzător [62]. În schimb, cadmiul este considerat a fi absorbit în aceleași celule tubulare ca și complexele cu proteina MT cu greutate moleculară mică, după care complexele Cd-MT sunt transferate la lizozomi și degradate [63]. Intracelular, MT leagă o parte semnificativă a ionilor de mercuri într-un complex care nu este ușor transportat din celule, ceea ce duce la retenția intracelulară a ionilor de mercuri, în plus față de reținerea altor ioni de metale grele [64].

Figura 1. Formule moleculare ale (a) glutationului, (b) cisteinei și (c) cistinei

Ionii de metale grele, în special ionii de mercuri, au, de asemenea, o afinitate puternică pentru GSH și pot fi legați și detoxificati de GSH intracelular[17]. Fiziologic, concentrația de GSH în celulele tubulare renale este de aproximativ 3 mmol/L, ceea ce face ca această peptidă să fie foarte potrivită pentru legarea ionilor metalici intracelulari. Expunerea animalelor de experiment la HgC, a scăzut nivelurile renale de GSH intracelular [65], sugerând că GSH este utilizat ca agent de complexare și/sau de protecție în timpul expunerii. Deși legarea ionilor de metale grele la moleculele SH intracelulare reprezintă un mecanism de protecție, aceeași legare poate contribui, de asemenea, la retenția intracelulară ametale.

În expunerea cronică la doze mici, acetilcisteina (Figura 2) poate fi utilizată ca agent de protecție datorită capacității sale de a crește nivelurile celulare de GSH [66], care în mod secundar va crește activitatea enzimatică a GPX [67]. În ceea ce privește tiolii chelatori 2,3-dimercaptopropan-1-acidul sulfonic (DMPS) și 23-acidul 2,3-dimercaptosuccinic (DMSA) (Figura 2), aceste medicamente sunt rezervate cazurilor de intoxicație acută [ 68].

Figura 2. Formule moleculare ale (a) DMSA, (b) DMPS și (c) acetilcisteină.

CLICK AICI PENTRU PARTEA Ⅱ