Progresul cercetării asupra mecanismului farmacologic al saponinelor din medicina tradițională chineză în tratamentul bolii Parkinson

Abstractboala Parkinson(PD) este o boală neurodegenerativă cauzată de mai mulți factori, care reduce serios calitatea vieții umane și există încă o lipsă de medicamente eficiente de tratament. Studiile farmacologice moderne au arătat căsaponineextras dinMedicamente chinezești pe bază de planteau efecte semnificative asupratratamentul PD, iar mecanismele lor includinhibă activarea excesivă a microgliei,reglarea neurotransmitatorilor, anti-apoptoză, șistresul antioxidant. Printre acestea, o varietate de saponine din cistanche pot media și regla o varietate de receptori și căi și pot juca efecte anti-PD prin mai multe canale și ținte multiple, ceea ce are perspective mari de cercetare. În prezent, cercetarea asupra mecanismului anti-PD al saponinelor se concentrează în principal pe experimente pe animale și există încă o lipsă de cercetare clinică eficientă și dovezi de cercetare experimentală farmacocinetică relevante și nu există cercetări privind componentele chimice de înaltă eficiență, receptorul. molecule și căi de semnalizare legate de efectele farmacologice. Rezumat sistematic, următorul pas este începerea cercetării din aspectele de mai sus, pentru a oferi idei și referințe pentru cercetarea clinică ulterioară și dezvoltarea de medicamente.

Cuvinte cheiesaponine de medicina tradițională chineză; boala Parkinson; stresul oxidativ; apoptoza; revizuire

Faceți clic pentru Cistanche bioflavonoide comprimate și cistanche pentru boala Parkinson

CERERE MAI MULTE DETALII:

wallence.suen@wecistanche.com

boala Parkinson(PD) este o boală neurodegenerativă cronică progresivă întâlnită frecvent la vârstnici, caracterizată prin tremor, rigiditate musculară, hipokinezie și demență [1]. PD afectează 6,1 milioane de oameni din întreaga lume și mai mult de 1% dintre persoanele cu vârsta peste 65 de ani suferă de această boală, iar rata prevalenței crește de la an la an [2]. Datele relevante arată că prevalența PD se va dubla până în 2030 [2]. Principalii indicatori de diagnostic ai PD sunt deteriorarea neuronilor dopaminergici (DArgic) și acumularea proteinei -sinucleină ( -Syn) în citoplasmă, iar patogenia este legată de apoptoză, stres oxidativ, neuroinflamație și disfuncție mitocondrială. , tulburările de secreție a neurotransmițătorilor și alți factori [3], tratamentul clinic actual al PD utilizează în principal preparate orale de levodopa și alți agonişti ai receptorilor dopaminergici. Medicamentele precum levodopa sunt benefice pentru majoritatea pacienților cu PD precoce și pot atinge scopul de a îmbunătăți activitățile zilnice [4]. Cu toate acestea, conform datelor relevante de urmărire, utilizarea pe termen lung a levodopa și a altor preparate va produce multe reacții adverse [4], inclusiv fluctuații motorii, diskinezii și complicații neuropsihiatrice, iar eficacitatea medicamentului scade progresiv.

Prin urmare, găsirea medicamentelor PD eficiente pe termen lung a devenit o prioritate de top. Saponinele au fost de multă vreme considerate componente cheie ale medicinei tradiționale chineze și există într-o varietate de medicamente pe bază de plante chinezești, cum ar fi cistanche, astragalus, yam, Polygala, Anemarrhena etc. [5]. Saponinele sunt o clasă de produse vegetale naturale importante cu activitate biologică, care pot fi împărțite în saponine triterpenice și saponine steroidice în funcție de structura saponinelor. Dovezi substanțiale au arătat că saponinele au efecte neuroprotectoare semnificative asupra bolilor sistemului nervos central (SNC), cum ar fi PD, accident vascular cerebral, boala Alzheimer și boala Huntington. Studiile moderne de botanică, farmacologie și farmacologie de rețea au arătat că saponinele din medicina tradițională chineză pot inhiba activarea excesivă a celulelor microgliale, pot regla neurotransmițătorii, pot rezista apoptozei, pot rezista stresului oxidativ și pot regla neurotrofia în procesul leziunilor PD. factori etc. [6-7]. În această lucrare, cercetările privind mecanismul farmacologic al saponinelor din medicina tradițională chineză în tratamentul PD sunt rezumate după cum urmează.

1 Saponină pentru inhibarea activării excesive a microgliei

Celulele gliale din SNC sunt împărțite în principal în microglia, astrocite și oligodendrocite, care joacă un rol în reglarea inflamației, metabolismului, regenerarea și mielinizarea neuronilor. Microglia are funcții imune și secretă citokine proinflamatorii, microglia supraactivată va crește interleukina (IL)-1, IL-1, IL{-6, factorul de necroză tumorală (TNF) - și activitatea Secreția de oxigen (ROS) îmbunătățește capacitatea fagocitară a microgliei și capacitatea de infiltrare a limfocitelor, provoacă răspuns inflamator neuronal, induce în continuare apoptoza neuronilor DArgici și, în final, duce la

La PD[8,6]. Prin urmare, inhibarea activării excesive a microgliei și reducerea răspunsului inflamator este o strategie importantă pentru tratamentul PD. Lipopolizaharida (LPS) este unul dintre factorii stimulatori eficienți ai macrofagelor. LPS induce transducția semnalului receptorului toll-like 4 (TLR4) pentru a declanșa răspunsul inflamator prin activarea microgliei; de asemenea, poate activa protein kinaza activată de mitogen (MAPK) și factorii de transcripție legați de inflamație, induce expresia și eliberarea mediatorilor inflamatori, cum ar fi oxidul nitric (NO), ROS și citokinele proinflamatorii [9]. Studiile au confirmat că reducerea fosforilării fosfatidilinozitol-3 kinazei-protein kinazei B (PI3K/Akt) poate inhiba activarea căii de semnalizare a factorului nuclear (NF)-κB și poate reduce generarea de ROS, atenuând astfel răspunsul inflamator a celulelor BV2 induse de LPS; Generarea ROS este invers corelată cu hemoxigenaza-1 (HO{-1), un factor cheie în reglarea stresului oxidativ și a răspunsurilor inflamatorii în sistemele nervos periferic și central [10-11].

LEE YY et al[12] au descoperit că ginsenozida Rg5 nu numai că poate inhiba producția de NO indusă de LPS și secreția factorului proinflamator TNF-, ci și fosforilarea PI3K/Akt și MAPK-uri, prevenind activarea NF-κB. cale de semnalizare, Reduce activarea excesivă a celulelor microgliale; în același timp, ginsenozida Rg5 inhibă producția de ROS prin reglarea în sus a expresiei HO-1 în celulele BV2 stimulate de LPS, inhibând astfel activarea celulelor microgliale, reducând răspunsul inflamator și protejând neuronii DArgic. LID W și colab. [13] au descoperit că ginsenozida Rb1 poate reduce secreția de mediatori inflamatori cum ar fi TNF- și IL- prin inhibarea activării căii de semnalizare NF-kB și inhiba activarea excesivă a microgliei indusă de LPS. Bisapenozidele sunt agliconi de saponine steroidiene, extrase în principal din semințele de plante disco și schinduf. LEE SL și colab.[14] au descoperit că pretratamentul dublu cu saponină ar putea preveni scurtarea neuritului indusă de LPS a neuronilor pozitivi tirozin hidroxilază (TH) în neuronii creierului mijlociu și celulele gliale, reducând astfel expresia TNF-ului și a oxidului nitric sintetazei inductibile (iNOS), a inhibat activarea indusă de LPS a kinazei reglate de semnal extracelular (ERK) și a atenuat răspunsurile inflamatorii. Saponina Polygala este ingredientul activ extras din Polygala. Yuan Huili și colab. [15] a efectuat studii pe animale și a arătat că saponina Polygala poate inhiba semnificativ producția de factori inflamatori indusă de LPS de către celulele microgliale substanței negre (SN) și poate reduce pierderea neuronilor DArgic în SN, îmbunătățind astfel daunele comportamentale ale șobolanilor model PD inflamatori.

2 Reglarea neurotransmițătorilor

Neurotransmițătorii sunt mediul de transducție intercelulară a semnalului, inclusiv aminoacizi precum acidul glutamic, acidul aminobutiric (GABA), monoaminele precum dopamina (DA), 5-hidroxitriptamina și alți neurotransmițători. Tulburările de secreție a neurotransmițătorilor vor cauza tulburări ale SNC, PD indusă și alte boli neurologice [16]. Cercetările confirmă asta

Creșterea expresiei transmițătorilor GABA poate reduce apoptoza celulelor nervoase, reduce excitotoxicitatea, inhiba inflamația imună etc. și poate juca un rol neuroprotector [17].

Liu Yan[18] a descoperit că ginsenozida Rb1 poate bloca excitotoxicitatea glutamatului în striatul SN și sistemul piramidal cortical prin reglarea transportorului de glutamat GLT-1 și poate îmbunătăți 1-metil-4- benzenul

Deficiențe motorii induse de metil-1,2,3,6-tetrahidropiridină (MPTP) la șoarecii PD, previne moartea neuronilor DArgic, suprimă expresia sinucleinei și astroglioza. LIU Y et al [19] au confirmat, de asemenea, că ginsenozida Rb1 poate crește și promova conținutul și transmiterea GABA în cortexul prefrontal al șoarecilor, astfel încât să atenueze tulburarea de mers și afectarea cognitivă la șoareci indusă de MPTP. Caracteristicile tipice ale PD sunt pierderea neuronilor DArgic în SN și scăderea nivelurilor DA în striat. DA este sintetizat în SN și este un neurotransmițător inhibitor. Ion de 1-metil-4-fenilpiridiniu (MPP plus

) în celulele neuronilor DArgic prin transportorul DA și reduc sinteza DA prin inhibarea activității tirozinhidroxilazei intracelulare (TH)[20].

TH este enzima care limitează viteza în sinteza DA și un marker al supraviețuirii neuronilor DArgic. Când TH este inhibată, nivelurile DA sunt semnificativ reduse, iar simptomele PD apar clinic. WANG JY et al[21] au descoperit că ginsenozidul american F11 ar putea crește semnificativ nivelurile de DA extracelular induse de MPP plus în striatul șobolanilor PD.

Calmează expresia TH în SN, îmbunătățind degenerarea neuronilor DArgic în SN și epuizarea DA în striat, protejând astfel funcția neurologică a pacienților cu PD.

3 Anti-apoptoză

Apoptoza este un proces patologic în care diverși factori de stimulare conduc la moartea celulelor prin activarea programelor de moarte celulară. Apoptoza celulelor nervoase DA din SN și striatul mezencefal este unul dintre principalele motive pentru patogeneza PD. În timpul patogenezei PD, datorită modificărilor din mediul intern și extern al neuronilor DArgic, unele gene legate de apoptoză, cum ar fi cistein-proteaza-3 (caspaza-3), tumora limfocitelor B-2 proteina (Bcl-2) și proteina X înrudite cu Bcl{-2 (Bax) induce moartea neuronilor DArgic prin reglarea căii de semnalizare a morții celulare [22]. Printre aceștia, modificarea Bcl-2/Bax și expresia caspazei sunt factorii cheie ai PD

Un marker cheie al apoptozei în celulele neuronale, Bcl-2 este o proteină anti-apoptotică care protejează direct sau indirect integritatea membranei mitocondriale exterioare, prevenind eliberarea celulei c și deteriorarea celulară mediată de mitocondrii și pro-apoptoza. proteina Bax Promovează eliberarea de c din celulele mitocondriale [23]. Studiile au arătat că MPTP-indus

La șoarecii PD, expresia proteinei Bax este crescută și expresia Bcl-2 este scăzută, ceea ce duce la dezechilibrul Bcl-2/Bax, translocarea Bax în mitocondrii, determinând creșterea coloidului mitocondrial. presiunea osmotică, urmată de umflare, ruptura membranei exterioare, eliberarea celulei c și activarea expresiei caspazei, induc apoptoza neuronală [24].

Diosgenina, o saponină steroidică, atenuează apoptoza neuronală indusă de MPP plus prin reglarea în jos a expresiei caspazei activate-3 și Bax și creșterea expresiei Bcl-2 [25]. Ginsenoside Rg1 nu are doar efectul de hrănire a nervilor[26], Chen XC și colab.[27] Cercetările experimentale au descoperit că ginsenozidul Rg1 poate reduce semnificativ generarea de ROS indusă de DA și eliberarea mitocondrială de c în celulele PC12 și poate reduce nivelurile iNOS și NO produs, reducând astfel apoptoza neuronală. Un alt studiu a arătat că ginsenozida Rg1 poate reduce apoptoza și poate proteja neuronii DArgic prin inhibarea activării caspazei-3 [28].

Asiaticozida, o saponină triterpenoidă izolată din medicamentul chinezesc Centella asiatica, poate încetini în mod semnificativ scăderea indusă de MPTP a nivelurilor de DA în striat, poate crește raportul Bcl-2/Bax și poate inhiba

Poate opri apoptoza celulelor nervoase DA și poate inversa eficient procesul de PD [29]. Aescin este o saponină triterpenoidă din semințele de castan de cal. Studiile au confirmat că escina poate proteja neuronii prin inhibarea producției de caspaze, menținând echilibrul Bax/Bcl-2, prevenind disfuncția mitocondrială și apoptoza celulelor nervoase Rolul celulelor [30]. Caspazele nu sunt active în condiții normale. Când sunt activate ca efectori, caspazele generează o reacție în cascadă și participă la procesul de apoptoză [31]. Saikosaponina D este principalul ingredient activ din extractul de Bupleurum chinensis, un medicament tradițional chinezesc. Experimentele au arătat că saikosaponina D poate reduce apoptoza neuronală indusă de MPP plus prin inhibarea activității caspazei-3 [32].

4 Stresul antioxidant

Stresul oxidativ apare în apariția și dezvoltarea multor boli, precum tumori, demență, PD etc. Motivul este că un număr mare de radicali liberi și ROS care nu sunt îndepărtați în timp util duce la un dezechilibru în nivelul de oxizi/antioxidanți din organism, provocând astfel leziuni între celulele țesuturilor. Prin urmare, atenuarea stresului oxidativ este o măsură importantă pentru a reduce afectarea celulelor nervoase în tratamentul PD. Studiile au arătat că antioxidanții și căile de reglementare aferente, cum ar fi tioredoxina-1 (Trx{-1), catalaza, glutation peroxidaza (GPX), glutation-S-transferaza (GST), Janus kinaza 2 (JAK2), trans

Activatorul de înregistrare 3 (STAT3), factorul nuclear E2-factorul 2 (Nrf2) și HO-1 pot reduce procesul de stres oxidativ și deteriorare, protejând astfel neuronii la pacienții cu PD [33] .

Saponinele triol (PTS), componenta principală din cistanche, s-au dovedit a atenua apoptoza mediată de mitocondrii și MPTP prin creșterea expresiei Trx-1 și inhibarea supraexpresiei ciclooxigenazei factorului de stres oxidativ (COX){{2 }} apoptoza indusă în neuronii substanței negre pars compacta (SNc) [34]. Rotenona este un ingredient pesticid îmbogățit în plante, care poate difuza prin bariera hemato-encefalică în creier și poate deteriora celulele nervoase. Rotenona induce apoptoza neuronală în modele experimentale in vitro și in vivo

și caracteristicile PD (de exemplu, deficite motorii sensibile la levodopa, acumularea de fier SN și acumularea de -Syn), mecanismul său este legat de inhibarea complexului mitocondrial I, creșterea ROS și inducerea eșecului sistemului ubiquitină-proteazom, declanșând neuronale. apoptoza legată de mutație [35]. Studiile au confirmat că ginsenoside Rd și saponina Re

Toate acestea pot inhiba semnificativ creșterea ROS intracelular și acumularea peroxidării lipidelor subproduse cauzate de rotenonă și pot îmbunătăți funcția sistemului de glutation. Mecanismul de acțiune poate fi legat de activarea căii de semnalizare Nrf2. factor de transcripție, care joacă un rol important în inducerea capacității antioxidante a organismului [36]. Han Yingjie[37] a demonstrat că, după administrarea intragastrică a ginsenozidei Rg3 la șoareci PD induși de rotenonă, numărul de neuroni TH-pozitivi din substanța nigra a șoarecilor, densitatea medie a fibrelor nervoase TH-pozitive și conținutul de DA în striatul a crescut semnificativ. Și nivelul ROS în SN a fost semnificativ redus; în același timp, ginsenozidul Rg3 poate îmbunătăți funcția motorie a șoarecilor PD induși de rotenonă prin creșterea activității subunității glutation cisteină ligază cu efect antioxidant. Astragalozida Ⅳ este cunoscută și sub denumirea de astragalozidă IV. Huang Xiaojing și colab. [38] au raportat că astragalozidul Ⅳ joacă un rol anti-stres oxidativ prin reglarea căii de semnalizare JAK2-STAT3 și atenuează leziunile celulelor nervoase induse de MPP plus. roz-1 este o serină/treonin kinază care reduce stresul oxidativ în mitocondrii, iar pdr-1 este o enzimă E3 implicată în calea proteazomului mediată de ubiquitină; mutațiile în pdr-1 duc la stresul reticulului endoplasmatic Hipersensibilitate, reducerea globală a ubiquitinării duce la agregarea excesivă a proteinelor; ubc-12 (enzima de cuplare a ubiquitinei), ca enzimă E2, se leagă de moleculele de ubiquitină prin legături tioester și activează enzimele E3 pentru degradarea proteazomală[39-40] . Aspartozida este o saponină steroidică. SMITA SS şi colab. [41] a descoperit că aspartozidul poate regla genele legate de PD pdr-1, ubc-12 și roz{-1 prin utilizarea sistemului proteazom mediat de ubiquitină pentru a atenua stresul de oxidare și a constatat că aspartozidul poate reduce ROS intracelular, deteriorarea oxidativă legată de carbonilarea proteinelor. S-a demonstrat că ginsenozidele glicolipidinei, un derivat izolat din cistanche, au efecte neuroprotectoare împotriva diferitelor boli neurologice, iar mecanismul de acțiune este legat de calea Nrf2/HO-1, care reglează SN și striatul la șoareci in vivo

Expresia citokinelor inflamatorii, iNOS și markerilor de apoptoză pentru a atenua stresul oxidativ poate reduce, de asemenea, acumularea de -Syn în SN și striat [42].

5. Concluzie

Datorită numărului mare de pacienți și dificultății tratamentului clinic, PD a devenit un punct fierbinte în cercetarea internațională. Prin inducerea și pieptănarea mecanismului farmacologic al saponinelor din medicina tradițională chineză în tratamentul PD, se constată că diverse saponine încistanchepoate media și regla diferiți receptori și căi și poate exercita efecte anti-PD prin mai multe canale și ținte multiple, ceea ce are perspective mari de cercetare. Această lucrare concluzionează că mecanismul multor saponine în tratamentul PD nu a efectuat încă o cercetare clinică eficientă și se menține doar la nivelul experimentelor cu celule animale și in vitro. Cu toate acestea, absorbția și metabolismul medicamentelor în corpul uman în condiții patologice sunt diferite de animalele și experimentele cu celule in vitro. Farmacocinetica este încă neclară și lipsesc dovezile științifice. În plus, saponinele sunt componente monomeri aleMedicină tradițională chinezească, și există diverse metode de extracție. Există probleme precum standarde diferite și diferențe în eficacitatea medicamentelor. Tehnologia și standardele de extracție trebuie îmbunătățite în continuare. În viitor, cercetările clinice și farmacologice pot fi efectuate pe baza deficiențelor de mai sus, pentru a oferi suport teoretic pentru aplicațiile clinice ulterioare și dezvoltarea de noi medicamente.