Regândirea blocării punctelor de control imunitar: „Dincolo de celula T”
Nov 09, 2023
ABSTRACT
Succesul clinic al inhibitorilor punctelor de control imun a evidențiat rolul central al sistemului imunitar în controlul cancerului. Inhibitorii punctelor de control imunitare pot revigora imunitatea anti-cancer și sunt acum standardul de îngrijire pentru mai multe boli maligne. Cu toate acestea, cercetările privind blocarea punctelor de control imun au fost în mare măsură încadrate cu dogma centrală că terapiile punctelor de control vizează în mod intrinsec celulele T, declanșând potențialul tumoricid al sistemului imunitar adaptativ. Deși celulele T rămân, fără îndoială, o parte critică a poveștii, dovezile în creștere, revizuite aici, indică faptul că o mare parte din eficacitatea terapiilor cu puncte de control poate fi atribuită sistemului imunitar înnăscut. Cercetările emergente sugerează că anticorpii punct de control direcționați de celulele T, cum ar fi proteina antiprogramată a morții celulare-1 (PD{-1) sau ligand de moarte programată-1 (PD-L1) pot afecta imunitatea înnăscută atât căi directe și indirecte, care pot modela în cele din urmă eficacitatea clinică. Cu toate acestea, mecanismele și impactul acestor activități nu au fost încă pe deplin elucidate, iar terapiile cu puncte de control au efecte potențial benefice și dăunătoare asupra imunității antitumorale înnăscute. Cercetările ulterioare privind rolul subgrupurilor înnăscute în timpul blocării punctelor de control pot fi esențiale pentru dezvoltarea terapiilor combinate care să ajute la depășirea rezistenței la punctele de control. Potențialul terapiilor cu puncte de control de a amplifica imunitatea antitumorală înnăscută reprezintă un domeniu nou promițător, care poate fi tradus în imunoterapii inovatoare pentru pacienții care luptă cu boli maligne refractare.
cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar
INTRODUCERE
Cercetarea cancerului a fost transformată odată cu descoperirea că disfuncția celulelor T specifice tumorii era reversibilă cu blocarea punctului de control imun.1 Anticorpi antagonişti care vizează proteina 4 asociată limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) și proteina morţii celulare programate{{7 }} (PD-1) sau ligand de moarte programat-1 (PD-L1) stimulează imunitatea antitumorală și sunt acum terapii aprobate în multe tipuri de cancer, inclusiv melanomul metastatic și cancerul pulmonar fără celule mici. 2 Aceste succese clinice evidențiază potențialul imens al imunoterapiei direcționate de celule T în cancer; cu toate acestea, abia începem să înțelegem întreaga activitate moleculară a unor astfel de agenți. Realizările remarcabile ale acestor terapii în clinică au ridicat celulele T deasupra tuturor celorlalte linii imunitare în domeniul imunității antitumorale. Astfel, sfera cercetării privind blocarea punctelor de control imun ar fi putut fi limitată de „centrismul celulelor T”. Dovezile tot mai mari, revizuite mai jos, evidențiază aprecierea în curs de dezvoltare că celulele imune înnăscute mediază aspecte cheie ale biologiei terapiei punctelor de control. În ciuda numeroaselor succese clinice, mulți pacienți nu răspund la terapiile cu puncte de control, iar unele tipuri de cancer sunt aproape în întregime rezistente. O înțelegere îmbunătățită a mecanismelor prin care funcționează actualii inhibitori ai punctelor de control va permite medicilor să extindă beneficiile acestor tratamente la un număr mai mare de pacienți.
cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar
Menținerea celulelor T în frâu
PD-1 și liganzii săi sunt esenți pentru reglarea inflamației și a toleranței periferice. Șoarecii PD-1- nul dezvoltă spontan un sindrom asemănător lupusului din cauza proliferării necontrolate a celulelor T autoreactive.3 PD-1 restrânge activitatea celulelor T atunci când este angajat de liganzii săi, PD-L1 și PD- L2.4 Expresia PD-L1 este inductibilă într-o varietate de tipuri de celule, inclusiv celulele imune adaptive și înnăscute, celulele mezenchimale și celulele canceroase.4 În schimb, expresia PD-L2 este limitată la celulele prezentatoare de antigen (APC) și un subset mai mic de tipuri de celule tumorale.4 Semnalizarea PD-1/PD-L1 modulează profund secreția de citokine a celulelor T, atenuează semnalizarea receptorului celulelor T (TCR) și scurtează implicarea sinapselor dintre celulele T și APC, ducând la afectarea antitumorală. imunitate.5 Blocarea PD-1/PD-L1 inversează parțial aceste efecte negative, sporind proliferarea celulelor T, infiltrarea tumorii și citotoxicitatea.4
CTLA-4 este un alt receptor coinhibitor al celulelor T crucial, care este suprareglat în celulele T activate și exprimat nativ de celulele T reglatoare (Tregs).6 În celulele T în repaus, CTLA-4 este stocat în endozomii citosolici. 6 După angajarea TCR și semnalizarea costimulatoare prin CD28, moleculele CTLA-4 se translocă la suprafața celulei, unde depășesc CD28 pentru liganzii săi, B7.1 și B7.2, exprimați în APC, limitând proliferarea și activarea celulelor T. .6 CTLA-4 are un rol imunosupresor neredundant; Șoarecii cu deficit de CTLA-4-mor la vârsta de 1 lună ca urmare a unei tulburări limfoproliferative letale.7 În mai multe modele, blocarea CTLA-4 duce la respingerea tumorii mediată de celulele T.1 Aceste constatări au stimulat studiile clinice care a demonstrat eficacitatea anti-CTLA-4 în mai multe tipuri de cancer ca agent unic sau în combinație cu anti-PD-1.
Figura 1 Reglarea directă și indirectă a subgrupurilor imune înnăscute prin blocarea PD-1. Reglarea celulelor imune înnăscute prin blocarea PD-1 este împărțită în căi directe (stânga) și indirecte (dreapta). În calea directă, blocarea PD-1 remodelează fenotipurile și funcțiile subgrupurilor imune înnăscute, cum ar fi TAM, DC, MDSC, celule NK și ILC2, exprimând PD-1 (stânga). Pe calea indirectă, celulele T activate de anti-PD-1 secretă IFN-y, care, la rândul său, polarizează fenotipic celulele mieloide din TME (dreapta). Săgețile aldine indică interacțiuni. DC, celule dendritice; IFN-y, interferon-gamma; ILC, celule limfoide înnăscute; MDSC, celule supresoare derivate din mieloid: NK, celule natural killer; PD-1, proteina de moarte celulară programată 1; TAM, macrofage asociate tumorilor; TEM, micromediu tumoral.
Impactul inhibitorilor punctelor de control asupra celulelor imune înnăscute
În ultimele două decenii, cercetările privind inhibitorii punctelor de control s-au concentrat asupra celulei T ca țintă terapeutică principală; cu toate acestea, studii recente au evidențiat efectele semnificative ale inhibitorilor punctelor de control asupra celulelor imune înnăscute. Blocarea punctelor de control are atât un impact direct, cât și un impact indirect asupra liniilor imune înnăscute (figura 1). Pe calea indirectă, anti-PD-1/PD-L1 sau anti-CTLA-4 revigorează imunitatea celulelor T, care, la rândul său, modelează sau polarizează fenotipic răspunsurile celulelor imune înnăscute în micromediul tumoral (TME). ). În calea directă, celulele imune înnăscute sunt ținte directe ale blocării punctelor de control imun deoarece subtipurile de celule mieloide și limfocite înnăscute exprimă PD-1 și/sau PD-L1. Această interacțiune foarte nuanțată a tipurilor de celule după terapia cu puncte de control mărturisește importanța investigării modului în care biologia punctelor de control afectează populațiile imune înnăscute.
Macrofage asociate tumorilor și alte celule mieloide în blocarea punctelor de control PD-1/PD-L1
Reglementare indirectă
Funcția macrofagelor este orchestrată de celulele T activate.8 Citokinele asociate celulelor T, cum ar fi interferon-gamma (IFN-) stimulează macrofagele pentru a crește expresia moleculelor complexului major de histocompatibilitate (MHC), a receptorilor costimulatori și a polarizării Th1- citokină IL-12.9 În consecință, celulele T activate de blocarea punctelor de control modifică dramatic fenotipurile macrofagelor asociate tumorilor (TAM) și monocitelor. Gubin și colegii săi au folosit secvențierea ARN-ului unicelular (scRNA-seq) și citometria de masă pentru a evalua modificările transcripționale și funcționale în celulele mieloide infiltrate tumorale după tratamentul cu blocarea anti-PD-1.10 PD-1 a avut ca rezultat o reducere a CD206+ TAM și o creștere a TAM-urilor inductibile de oxid nitric sintază+ (iNOS+). sugerând un potențial antitumoral.10 În plus, la neutralizarea IFN-ului, repolarizarea mediată de anti-PD-1-a TAM-urilor/monocitelor a fost semnificativ diminuată.10 Aceste rezultate demonstrează potențialul celulelor T activate la punctul de control de a secreta factori, cum ar fi IFN - , care remodelează TME către un mediu ostil tumorii, bogat în iNOS+ TAMS, care sunt asociate cu rezultate îmbunătățite în multe modele tumorale. Astfel, anti-PD-1 poate fi adăugat la o listă tot mai mare de terapii care vizează „repolarizarea” TAM-urilor departe de un fenotip permisiv pentru tumori.
cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar
Faceți clic aici pentru a vedea produsele Cistanche Enhance Immunity
【Cereți mai multe】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Reglementare directă
Celulele mieloide afișează niveluri detectabile de PD-1.11 S-a demonstrat că TAM-urile care exprimă PD-1 promovează progresia tumorii în mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul gastric,12 cancerul colorectal13 și cancerul pulmonar.14 Apariția PD{ {6}} la progenitorii mieloizi este un eveniment precoce în progresia tumorii, deoarece receptorul poate fi indus de afecțiuni inflamatorii.15 Într-adevăr, macrofagele derivate din măduva osoasă (BMDM) reglează rapid PD-1 după receptorul Toll-like ( TLR)−2 angajare16; în mod corespunzător, PD-1 a fost reglată de macrofage într-un model murin de sepsis.17 Semnalizarea în aval de PD-1 la macrofage este controversată și poate fi dependentă de context. PD-1-BMDM-urile nule exprimă mai mult IL-6 și CCL2 (MCP{-1) la 4 ore după stimularea TLR2, sugerând un rol antiinflamator al PD-1.16 În schimb, dovezile in vivo au găsit efectul opus. Șoarecii septic PD-1-null demonstrează niveluri scăzute de CCL2 peritoneal, factor de necroză tumorală-alfa (TNF-) și IL-1, o observație care a fost anulată la epuizarea macrofagelor peritoneale.17 Aceste date in vivo sugerează că expresia PD-1 pe macrofage mărește inflamația sistemică. În ciuda lipsei unei căi de semnalizare clare în aval de PD-1 în macrofage, există o legătură clară între PD-1 exprimată de TAM și inflamația asociată cancerului. În modelele de cancer, s-au găsit efecte antitumorale sinergice cu combinația de blocare PD-1/PD-L1 și neutralizarea fie a IL-618, fie a IL{-1, 19 indicând faptul că țintirea TME inflamatorie ar putea amplifica eficacitatea blocării PD-1. Acest efect implică probabil PD-1 exprimată de macrofage, deoarece autorii au descoperit că agonismul PD-1 a suprimat producția de IL{-6 de către PD-1-purtători de TAM, în timp ce anti-PD -L1 a îmbunătățit producția de IL-6.18 Astfel, terapiile antiinflamatorii pot fi necesare pentru a maximiza beneficiul blocării punctelor de control. Aceste date sugerează un rol complex al semnalizării PD-1 intrinseci mieloide și evidențiază necesitatea delimitării diferențelor mecanice dintre blocarea PD-1 și ștergerea PD-1. Noile sisteme model au permis investigarea efectelor specifice mieloidei ale blocării punctelor de control. Strauss și colab. au generat un model de șoarece în care PD-1 a fost șters selectiv în celulele mieloide.15 Autorii au folosit acești șoareci pentru a diseca contribuția relativă a semnalizării PD-1 mieloide față de celulele T în cancerul de colon. 11 Interesant, ștergerea PD-1 specifică mieloidului a fost la fel de eficientă în limitarea creșterii tumorii ca și ștergerea globală PD-1 și mai eficientă decât ablația selectivă a PD{-1 în celulele T.15 O avertizare la aceste studii este că abordările genetice pentru a întrerupe semnalizarea PD-1/PDL{-1 pot să nu modeleze cu acuratețe terapiile antagoniste terapeutice. Cu toate acestea, autorii au tratat șoareci nul cu gena de activare a recombinării-2-lipsă de celule T și B cu anti-PD-1 și au observat totuși o reducere semnificativă a creșterii tumorii,15 subliniind din nou importanța critică a sistemului imunitar înnăscut. pentru blocarea punctului de control.
Angajamentul PD-1 asupra celulelor mieloide afectează infiltrarea, diferențierea, funcția efectoră și metabolismul celular. Unele dintre aceste căi și rezultate sunt evidențiate în Figura 2. Angajamentul PD-1 schimbă metabolismul monocitelor umane activat către fosforilarea oxidativă. Blocarea PD-1/PD-L1 este capabilă să salveze glicoliza, care este corelată cu fagocitoza crescută dependentă de anticorpi.20 Celulele mieloide deficitare de PD-1- prezintă o dezvoltare alterată de la progenitorii mieloizi comuni, cu acumulare diminuată de granulocite. /macrofage în măduva osoasă și extinderea crescută a monocitelor Ly6C+ și a celulelor dendritice (DC) în cadrul tumorii.15 Aceste date sugerează că semnalizarea PD-1 la progenitorii mieloizi poate direcționa mielopoieza către descendența granulocitară, rezultând un număr mai mare. de granulocitare-MDSC imunosupresoare. Aceste descoperiri sugerează că terapiile cu puncte de control pot beneficia de combinații de medicamente care limitează infiltrarea tumorii de către subseturile mieloide. În ceea ce privește funcția efector, TAM-urile care exprimă PD-1 demonstrează niveluri ridicate de CD206, arginază 1 (ARG1) și IL-10, care atenuează răspunsurile imune antitumorale. 13 În schimb, deficiența PD-1 în TAM-uri își schimbă fenotipul către un profil antitumoral, cu niveluri mai ridicate de TNF, iNOS și MHCII.21 În mai multe modele de cancer, infiltrarea TAM este înclinată spre CD206+, ARG1 macrofage înalte22; cu toate acestea, terapia anti-PD-1 inversează această tendință, crescând expresia iNOS, TNF- și IL{-6, care pot crește imunitatea antitumorală.14 Aceste constatări coroborează rezultatele scRNA-seq ale lui Gubin și al și evidențiază izbitor că la nivel transcriptomic, terapia cu puncte de control are un impact concomitent, dacă nu mai mare, asupra fenotipului TAM decât asupra fenotipului celulelor T. Împreună, aceste date sugerează că blocarea PD-1 reprogramează TAM-urile către un fenotip antitumoral.
cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar
Efectele specifice mieloide ale blocării PD-L1
Canonic, PD-L1 interacționează cu receptorul său PD-1 pe celulele T specifice tumorii și limitează activitatea lor antitumorală. 23 Terapia anti-PD-L1 blochează această interacțiune, revigorând astfel proliferarea celulelor T și funcțiile efectoare, cum ar fi secreția de IFN.24 Cu toate acestea, ca și anti-PD-1, blocarea PD-L1 poate, de asemenea, modula direct și indirect celulele mieloide. funcţie. S-a demonstrat că anti-PD-L1 repolarizează indirect TAM-urile spre un fenotip proinflamator, într-un proces mediat de IFN- -dependent de celulele T.25 Aceste TAM tratate cu anti-PD-L1- prezintă o expresie scăzută. a ARG1 și expresia îmbunătățită a iNOS, MHCII și CD40, indicând un fenotip antitumoral.25 În calea directă, TAM-urile se pot angaja cu celulele T activate care exprimă PD-L1. Celulele T PD-L1 leagă PD-1 exprimată de TAM și induce un fenotip tolerogen.26 Aceste constatări indică faptul că anti-PD-L1 poate perturba mai multe axe ale angajării PD-1 pentru a restabili potențialul antitumoral al TAM-urilor. .
Figura 2 Căi de semnalizare directă și indirectă în aval de blocarea PD-1 în celulele mieloide. Blocarea PD-1 are ca rezultat rezultate de semnalizare directe (stânga) și indirecte (dreapta). Blocarea directă a PD-1 în celulele mieloide care exprimă PD-1-activează căile de semnalizare NF-κB și pSTAT1 și reprogramează glicometabolismul (stânga). În calea indirectă, celulele T activate anti-PD-1 secretă IFN-y care declanșează căile de semnalizare NF-kB și pSTAT1 în celulele mieloide (dreapta). Săgețile indică rezultatele în aval ale blocării PD-1. IFN-, interferon-gamma; PD-1, proteina 1 a morții celulare programată.
Cea mai mare parte a cercetărilor privind terapia anti-PD-L1 subliniază interacțiunea întreruptă dintre PD-L1 exprimat de tumoră și PD exprimat de celulele T-1. Cu toate acestea, PD-L1 este inductibil pe scară largă pe subseturi imune, celule tumorale și chiar celule endoteliale, într-un proces dependent de IFN- -.27 Astfel, atât tumora, cât și PD-L1 gazdă sunt strâns implicate în blocarea punctului de control.28 unele afecțiuni maligne precum cancerul de colon, infiltratele imune tumorale exprimă PD-L1 la niveluri semnificativ mai mari decât celulele tumorale.29 Astfel, este esențial să se studieze rolul PD-L1 extrinseci tumorale. Într-adevăr, APC-urile rezidente ale ganglionilor limfatici care exprimă PD-L1 pot inhiba activarea celulelor T și pot preveni recrutarea celulelor T amorsate la TME.30 S-a demonstrat că neutrofilele PD-L1+ afectează imunitatea celulelor T în carcinomul hepatocelular.31 În unele modele, expresia PD-L1 de către celulele canceroase este dispensabilă pentru eficacitatea anti-PD-L1. 28 30 32 Eficacitatea blocării PD-L1 a fost păstrată într-un model cu deficit de PD-L1-de adenocarcinom de colon.30 Cu toate acestea, eficacitatea a fost pierdută dacă măduva osoasă de la șoarecii PD-L{1-a fost nulă. transplantat la șoareci purtători de tumori, indicând faptul că o celulă hematopoietică a fost responsabilă pentru răspuns.30 Eficacitatea a fost din nou pierdută după epuizarea celulelor CD11b+ PD-L1+, probabil din cauza absenței PD-L{{{46} }exprimând APC-uri.30 Aceste date susțin rolul esențial al celulelor mieloide PD-L1+ în terapia anti-PD-L1. Alți autori au contestat natura dispensabilă a PD-L1 exprimată de tumoră și au demonstrat că atât tumora, cât și PD-L1 exprimată de APC sunt implicate în aspecte critice, dar distincte ale blocării PD-1/PD-L1.{{62 }} Aceste constatări au implicații largi pentru utilizarea PD-L1 ca biomarker pentru eficacitatea punctului de control. Pacienții pot beneficia de cuantificarea separată a exprimării PD-L1 a infiltratului imun al tumorii și tumorii, iar tipurile de cancer diferite pot avea o biologie divergentă aici. Portretul angajării mieloide PD-L1 este complicat și mai mult de dovezile in vitro că PD-L1 poate avea o semnalizare intrinsecă proprie. Când este angajat, PD-L1 poate induce proliferarea, expresia moleculelor costimulatoare, producția de citokine și semnalizarea mTOR în macrofage.33 Este de remarcat faptul că TAM-urile pot exprima atât PD-L1, cât și liganzii săi PD-1 și B7.1 (CD80). ), care au o afinitate suficientă pentru a interacționa în cis.34 Dovezile prezentate mai sus sugerează că inhibitorii PD-L1 pot avea efecte intrinseci asupra celulelor mieloide fie prin prevenirea angajării directe în trans, fie prin perturbarea interacțiunilor cis. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a elucida modul primar al eficacității anti-PD-L1 specifice mieloidului. Modalitățile potențiale includ inhibarea angajării PD-1 asupra celulelor mieloide, întreruperea angajării mieloide PD-L1 cu celulele T PD-1 sau inhibarea semnalizării directe prin PD-L1 mieloid. Indiferent de modalitatea primară, este din ce în ce mai apreciat că blocarea PD-L1 poate avea un rezultat foarte diferit în comparație cu blocarea PD-1. Într-adevăr, într-un model de cancer pancreatic, combinația dintre PD-1 și PD-L1 conferă un beneficiu sinergic față de oricare dintre terapii în monoterapie.35 Pe baza rolului esențial al PD{-1/PD-L1 în mieloid celulelor, este probabil ca succesul terapiei combinate antiPD-L1 și anti-PD{106}} să se bazeze atât pe întreruperea diafoniei imunosupresoare a celulelor TAM-T, cât și pe remodelarea directă a fenotipului TAM către un profil antitumoral.
Conectarea blocării PD-1/PD-L1 și a funcției DC
Reglementare indirectă
Eficacitatea blocării PD-1 poate depinde de activarea indirectă a DC-urilor care infiltrează tumora. Celulele T activate anti-PD-1- secretă IFN-, care, la rândul său, pune în mișcare o schimbare transcriptomică dramatică a fenotipului DC, deoarece exprimă mecanismul de prezentare a antigenului, reglând IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2 și TLR{-4.{36 37 CCR7 permite traficul de DC către ganglionii limfatici care drenează tumorile, unde DC primesc răspunsurile celulelor T CD8 și CD4 prin MHC de clasă I și II și molecule costimulatoare CD80/CD86.{36 37 Semnalizarea prin CD40 și TLR mărește și mai mult producția de IL-12, care activează celulele T CD8 și polarizează celulele T CD4 amorsate către subsetul Th1, care la rândul său secretă IFN- suplimentar într-o buclă de feed-forward.36–38 În rezumat, DC-urile stimulate cu IFN- -sunt APC-uri extrem de eficiente, specializate pentru amorsarea răspunsurilor celulelor T in vivo. Studii recente au demonstrat că DC sunt, de asemenea, necesare pentru eficacitatea anti-PD-1. Într-un model de fibrosarcom, regresia tumorală mediată de anti-PD-1-a fost pierdută atunci când DC au fost epuizate sau când IL-12 a fost neutralizat.38 În plus, șoarecii purtători de tumoră cu DC-uri care exprimă o mutație condiționată în IFN- receptorii demonstrează o producție de IL-12 profund deprimată și își pierd capacitatea de răspuns la punctul de control.38 Interesant, aceste DC-12+ IL-12+ sunt îmbogățite pentru componente non-canonice ale căii de semnalizare NF-κB, cum ar fi CD40, Nfkb2 și Relb. 38 Într-adevăr, inactivarea căii non-canonice NF-κB abrogă, de asemenea, eficacitatea punctului de control.38 Aceste observații au motivat cercetătorii să combine agoniştii CD40 cu blocarea PD-1/PD-L1 datorită potenţialului sinergie38. Îmbunătăţirea celulelor T. Diafonia DC prin semnalizare non-canonică NF-kB oferă posibilitatea convingătoare de a converti TME din imunologic rece la punctul de control.
Reglementare directă
Deși reglarea indirectă a DC de către anti-PD-1 este bine stabilită, dovada unei reglementări directe este încă în curs de dezvoltare. Pacienții cu carcinom hepatocelular39 și cancer ovarian40 au un număr crescut de DC-uri purtătoare de PD1-, sugerând că expresia PD-1 de către DC poate fi dependentă de context. Dovezile emergente indică faptul că semnalizarea PD-1 în DC poate inhiba supraviețuirea41 și poate scădea secreția de IL-12 și TNF-, suprimând potențialul antitumoral al celulelor T CD{8+.42 PD{{13} semnalizarea } în DC implică, de asemenea, calea canonică NF-κB și suprimă mecanismul de prezentare a antigenului prin blocarea expresiei de suprafață a MHCI.40 43 Modelele in vivo de carcinom hepatocelular susțin un rol imunosupresor pentru PD-1 în DC. Ablația specifică a PD-1 pe DC intratumorale a dus la o amorsare îmbunătățită a celulelor T CD8 specifice tumorii, care au prezentat o expresie crescută a moleculelor citolitice perforină și granzimă-B.39 În plus, inhibarea PD-1 crește DC expresia moleculelor costimulatoare, CD40, CD80 și CD86,43 care se poate datora semnalizării MAPK crescute.41 Studiile de mai sus demonstrează că PD-1 reglează funcția DC atât direct, cât și indirect în cadrul sistemului inflamator. TME. În unele modele, eficacitatea anti-PD-1 necesită indirect componente ale căii non-canonice NF-κB, iar în altele, anti-PD-1 conduce direct reglarea în sus a componentelor precum CD40. Astfel, mai multe linii de dovezi sugerează combinația de agoniști CD40 și anti-PD-1 ca mijloc de îmbunătățire a imunității antitumorale și de depășire a rezistenței la punctele de control.
cistanche tubulosa-imbunatateste sistemul imunitar
Efectele specifice DC ale blocării PD-L1
Terapia anti-PD-L1 este acum folosită pentru a trata numeroase tipuri de tumori solide; cu toate acestea, mecanismul de acțiune rămâne încă dezbătut. Un indiciu pentru acest mecanism este observația recentă că expresia PD-L1 prin infiltratul imun intratumoral este o corelație mai bună cu răspunsul clinic anti-PD-L1 decât PD-L1.4444 exprimat tumoral. Interesant, o semnătură transcriptomică specifică DC, calculată din nivelurile de expresie ale XCR1, BATF3, IRF8 și Flt3, tratați cu anti-PD-L1-pacienții cu carcinom renal și cancer pulmonar în supraviețuitori pe termen lung și scurt, sugerând că PD-L1 exprimat de DC poate fi o țintă principală a terapiei anti-PD-L1 de succes. 45 PD-L1 este exprimat pe scară largă în subseturi de DC, cu o expresie crescută în contextul inflamației și cancerului. 45 46 PD-L1 exprimat de DC acționează ca un control homeostatic al autoimunității și limitează direct răspunsurile foarte active ale celulelor T.47 În două publicații recente, cercetătorii au încercat să studieze contribuția DC la terapia anti-PD-L1 prin condiționare. ștergerea PD-L1.48 49 În ambele cazuri, ablația selectivă a PD-L1 pe DC a restricționat creșterea tumorii la fel de eficient ca și șoarecii knockout PD-L1 sistemic, ceea ce indică faptul că DC-urile sunt probabil critice pentru răspunsul celulelor T evaluate de reinvigo după anti -Imunoterapie PD-L1. 48 49 La primele momente, ștergerea PD-L1 specifică DC a dus la o infiltrare tumorală îmbunătățită a celulelor T efectoare CD8+, dar nu și la proliferare, ceea ce indică faptul că poate exista un recrutare crescută a celulelor T.48 Aceste constatări evidențiază că pacienții care răspund la punctul de control pot fi identificați cel mai bine prin măsurarea expresiei DC a PD-L1, mai degrabă decât expresia tumorii.
În afară de axa clasică PD-1/PD-L1, PD-L1 exprimat de APC poate lega, de asemenea, molecula costimulatoare B7.1 (CD80) în cis cu o afinitate mai mare decât receptorul costimulator CD28.34 canonic al celulelor T. , imunitatea celulelor T poate fi suprimată atât de axele PD-L1-B7.1, cât și de PD-L1-PD1, fie prin atenuarea directă a semnalizării TCR, fie prin restricționarea unui semnal costimulator necesar.50 În două publicații recente, cercetătorii au ajuns la concluzii diferite. dacă blocarea interacțiunii cis a PD-L1 îmbunătățește semnalizarea CD28.45 48 Întreruperea interacțiunii PD-L1-B7.1 poate accelera de fapt creșterea tumorii permițând angajarea PD-L1/PD-1; totuși, această observație a fost însoțită de o creștere semnificativă a numărului de celule T intratumorale, ceea ce indică faptul că s-ar putea să fi avut loc o amorsare îmbunătățită prin CD28-B7.1.48 Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a clarifica rolul cis PD-L1− B7.1 se leagă de DC și dacă PD-L1 specific DC angajează PD-1 exprimat de alte subseturi mieloide, cum ar fi TAM. DC-urile sunt APC-uri unic specializate care primesc eficient răspunsurile naive ale celulelor T.51 Dovezile de mai sus demonstrează că DC-urile sunt critice pentru eficacitatea anti-PD-L1. Astfel, blocarea PD-L1 poate oferi o abordare țintită pentru a îmbunătăți amorsarea mediată de DC a răspunsurilor celulelor T antitumorale, atât prin eliberarea B7.1, cât și prin dezinhibarea activării TCR în aval.
Rolul complex al MDSC-urilor în blocarea PD-1/PD-L1
MDSC-urile sunt un grup eterogen de celule mieloide relativ imature, care pot juca un rol imunosupresor în mai multe tipuri de cancer.52 53 Efectele blocării PD-1/PD-L1 asupra MDSC-urilor sunt multiple și reprezintă un dublu margine. sabie, deoarece pot induce simultan imunitatea antitumorală și promovează toleranța.
Reglementare indirectă
În timp ce terapiile anti-PD-1/PD-L1 au arătat potențialul de a induce activitate mieloidă antitumorală, ele pot avea, de asemenea, rezultate protumorigenice complexe, cum ar fi recrutarea MDSC-urilor imunosupresoare.54 MDSC-urile circulante sunt asociate cu o supraviețuire slabă la pacienții cu melanom. care au primit terapie la punctul de control.53 Frecvența MDSC-urilor cu infiltrare tumorală este semnificativ crescută în biopsiile de melanom metastatic obținute de la pacienții care primesc terapie anti-PD-1. 55 Această recrutare poate fi determinată de celulele T activate anti-PD-1-secretă IFN-, care declanșează parțial inflamazomul NLRP3 intrinsec tumorii.54 Activitatea NLRP3 conduce la recrutarea mediată de CXCL5-de MDSC granulocitare.54 Astfel , terapia anti-PD-1 poate duce la rezistență anti-PD-1, într-o buclă de feedback negativ aparent. În plus față de IFN-, celulele T CD8+ activate de puncte de control secretă mai mult TNF-, ambele ducând la producerea tumorii de CSF1. CSF1, la rândul său, induce diferențierea și supraviețuirea TAM-urilor și MDSC-urilor protumorigenice, mărind astfel rezistența punctelor de control.56 Pe baza acestor date, o strategie clară de îmbunătățire a eficacității punctelor de control este limitarea infiltrației MDSC-urilor. Într-adevăr, în modelele de cancer pancreatic, cancer de colon și cancer de sân, blocarea CXCR2 suprimă recrutarea MDSC, declanșând imunitatea antitumorală, creșterea numărului de celule T și sensibilizarea tumorilor la terapia antiPD-1. 57 Studiile de mai sus demonstrează în mod clar că blocarea punctelor de control PD-1/PD-L1 poate conduce indirect rezistența la punctele de control prin extinderea și recrutarea MDSC-urilor. Tratamentul tumorilor solide multiple poate beneficia de combinarea terapiei cu puncte de control cu strategii direcționate pentru a limita chimiotaxia MDSC.
Reglementare directă
MDSC-urile pot exprima atât PD-1, cât și PD-L1, ceea ce poate duce la o inversare a imunosupresiei asociate MDSC atunci când sunt vizate de blocarea punctelor de control.58–60 Ca și în cazul altor linii mieloide, expresia MDSC a PD-1 iar PD-L1 este inductibil în situații inflamatorii.58 Celulele T activate pot promova expresia MDSC a PD-L1 prin axa IFN--IFNGR1-STAT1-IRF1.59 MDSC-uri cu expresie ridicată a PD-1/PD-L1 demonstrează rate ridicate de proliferare, ducând la extinderea lor robustă în TME a multor tipuri de cancer.58 Expresia comună a PD-1 și PD-L1 de către MDSC sugerează că atât anti-PD-1, cât și antiPD-L1 ar trebui evaluate pentru potențialul lor de remodelare MDSC. Într-adevăr, într-un model de mielom multiplu, terapia articulară cu anti-PD-1 și anti-PD-L1 a prevenit promovarea cancerului mediată de MDSC într-o măsură mai mare decât oricare dintre ele singure.60 Spre deosebire de cancerele precum melanomul, capul și carcinomul cu celule scuamoase la nivelul gâtului (HNSCC) demonstrează infiltrarea MDSC granulocitară redusă după blocarea PD-1/PD-L1.61 Nu este clar dacă acest model implică diferite mecanisme de recrutare a MDSC sau dacă blocarea directă a PD{{40 }} inhibă proliferarea MDSC. S-a demonstrat că antagonismul PD-L1 în MDSC reduce polarizarea imunosupresoare a celulelor T. În experimentele de cocultură, tratamentul MDSC-urilor cu antiPD-L1 a condus la rate crescute de proliferare a celulelor T și producție de IFN, ceea ce poate fi un rezultat al producției reduse de IL6 și IL10.62 63 Studiile discutate mai sus evidențiază nuanțarea și complexitatea efectele terapiei cu puncte de control asupra MDSC-urilor. Blocarea PD-1/PD-L1 poate îmbunătăți rezultatele printr-o inversare directă a imunosupresiei legate de MDSC, în timp ce conduce în mod sincron rezistența la punctele de control prin recrutarea MDSC.
Limfocite înnăscute și blocarea PD-1/PD-L1
Studii recente au identificat limfocitele înnăscute ca ținte noi ale inhibitorilor punctelor de control.64 65 Limfocitele înnăscute sunt împărțite în două ramuri mari: celule natural killer (NK) și celule limfoide înnăscute (ILC). ILC-urile sunt împărțite în continuare în ILC1, ILC2, ILC3 și celule inductoare de țesut limfoid (LTi).66 Celulele NK oglindesc funcțional celulele CD8+ T deoarece prezintă activitate citotoxică antitumorală. În comparație, subseturile ILC sunt populații rezidente în țesuturi cu roluri analoge cu subseturile de celule CD4+ T helper (Th). ILC1 produc IFN- pentru a controla agenții patogeni intracelulari, ILC2 produc IL-4, IL{-5 și IL{-13 pentru a ținti paraziții, iar ILC3 secretă IL-17 și IL{{16 }} pentru a se apăra împotriva bacteriilor extracelulare și a ciupercilor.67 Celulele LTi sunt critice pentru formarea țesuturilor limfoide secundare.67
celule NK
Tumorile solide, cum ar fi carcinomul cu celule renale, pot fi puternic infiltrate de celulele NK.66 Aceste limfocite înnăscute sunt reglate de receptori activatori și inhibitori exprimați constitutiv, care recunosc liganzii induși de stres și diverse motive conservate pe moleculele MHC de clasa I și non-canonice. .68 Există rapoarte contradictorii cu privire la faptul dacă celulele NK exprimă niveluri semnificative de PD-1. Unele grupuri sugerează că nici celulele NK de șoarece, nici cele umane nu exprimă PD-1;69 cu toate acestea, alte grupuri au raportat că PD-1-exprimă celule NK în mai multe tipuri de cancer.70 Este probabil ca PD-1 este exprimată de celulele NK în anumite stări inflamatorii. Celulele NK educate de tumori reglează PD-1, care, atunci când este angajat de PD-L1, atenuează imunitatea antitumorală mediată de celulele NK. 71 Dovezile emergente sugerează că blocarea PD-1/PD-L1 crește atât recrutarea celulelor NK, cât și citotoxicitatea împotriva celulelor de mielom multiplu.64 În plus, terapia anti-PD-1 este capabilă să declanșeze activarea celulelor NK și producerea de IFN-. 72 Pentru a complica și mai mult lucrurile, celulele NK pot exprima PD-L1, care induce funcționalitate antitumorală îmbunătățită atunci când sunt agonizate.73 Studiile in vivo sugerează că utilizarea antiPD-L1 nu numai că blochează implicarea negativă a PD-1 asupra celulelor NK, ci și activează celulele PD-L1+ NK, ceea ce duce la respingerea tumorii îmbunătățită.73 Deși celulele NK reprezintă probabil o țintă suplimentară a blocării PD{-1/PD-L1, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina dacă celulele NK- blocarea specifică PD-1/PD-L1 este relevantă clinic în tumorile solide și dacă există un rol fiziologic pentru semnalizarea PD-L1 în aceste celule imune înnăscute.
Celulele limfoide înnăscute
Inhibitorii punctelor de control sunt, de asemenea, capabili să remodeleze răspunsurile ILC în afecțiuni patologice, cum ar fi cancerul.74 În timp ce expresia ridicată a PD-1 pe progenitorii ILC se pierde la diferențiere, nivelurile PD-1 pot fi suprareglate ca răspuns la specificul țesuturilor. indicii. PD-1 este suprareglată în ILC2 rezidente în țesuturi în contextul inflamației pulmonare.75 Epuizarea ILC2-urilor efectoare PD1 înalte reduce inflamația în timpul expunerii la gripă și la alergen.75 Exprimarea PD1 pe ILC este de asemenea relevantă pentru imunitatea antitumorală. ILC2 cu infiltrare tumorală (TILC2) sunt predictive pentru supraviețuirea pe termen lung la pacienții cu cancer pancreatic.76 TILC2 exprimă niveluri semnificative de PD-1, iar densitatea TILC2 crește după terapia anti-PD-1. 76 Într-un model ortotopic de cancer pancreatic, TILC2-urile transferate adoptiv în gazde cu deficit de ILC2-au fost parțial responsabile pentru reducerea sarcinii tumorale post-terapia anti-PD-1.76 În plus față de ILC2, ILC3-urile sunt afectate de asemenea de terapiile punctelor de control. ILC3 exprimă PD-1 în tumorile primare și metastatice65, iar axa PD{-1/PD-L1 în ILC3 reglează secreția de citokine și toleranța imună.77 Deși încă în stadiile incipiente, cercetările privind rolul ILC-urile în timpul terapiei cu puncte de control reprezintă un domeniu nou promițător pentru imunoterapia cancerului.
Impactul blocării CTLA-4 asupra celulelor imune înnăscute
Deși expresia CTLA-4 este în mare măsură limitată la liniile de celule T și la unele tipuri de cancer, există numeroase efecte indirecte ale terapiei anti-CTLA-4 asupra subgrupurilor imune înnăscute. Blocarea anti-CTLA-4 reduce numărul de MDSC-uri infiltrate tumorale și TAM-uri protumorigene într-un model spontan de HNSCC.78 În plus, pacienții cu melanom avansat tratați cu anti-CTLA-4 prezintă un număr scăzut de MDSC intratumoral. cu o inversare a profilurilor lor tolerogene.79 După cum sa menționat anterior, Gubin și colab. au demonstrat capacitatea blocării punctelor de control, inclusiv terapia anti-CTLA-4, de a remodela compartimentul mieloid.10 Terapia anti-CTLA-4 polarizează indirect TAM-urile, într-un proces dependent de IFN- -, către un fenotip antitumoral caracterizat prin exprimarea crescută a genelor legate de NF-kB.10 De remarcat, o publicație recentă a demonstrat că eficacitatea anti-CTLA{{ umană 20}} a fost parțial atribuită porțiunii Fc a anticorpului și afinității sale pentru receptorii Fc, cum ar fi CD32a, exprimată prin mai multe subseturi înnăscute.80 Tratamentul cu anti-CTLA-4 a dus la epuizarea CTLA{{26} } care exprimă Treg, evidențiind un rol suplimentar al subgrupurilor înnăscute responsabile de citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi în timpul blocării punctelor de control.80 Cu toate acestea, aceste efecte pot fi foarte dependente de clasa IgG a anticorpului țintit CTLA{30}}. Există dovezi mai limitate pentru implicarea directă a CTLA-4 pe liniile imune înnăscute. Subseturi de celule NK care infiltrează tumori exprimă CTLA-4 și CD28, iar blocarea CTLA{-4 s-a dovedit că inhibă eliberarea de IFN de către celulele NK în cocultura cu DC mature.81 În rezumat, ca anti-PD1/ Terapiile PD-L1, terapia anti-CTLA-4 este capabilă să inducă schimbări globale în subseturile imune înnăscute care infiltrează tumori. Rapoartele privind expresia CTLA-4 și CD28 în celulele NK care infiltrează tumori sugerează că sunt necesare eforturi suplimentare pentru a evalua dacă efectele specifice celulelor NK ale blocării anti-CTLA-4 au fost atribuite greșit celulelor T. .
cistanche plant-creșterea sistemului imunitar
Inhibitorii emergenti ai punctelor de control și impactul lor asupra celulelor imune înnăscute
Succesul clinic al terapiilor cu puncte de control care vizează PD-1/PD-L1 și CTLA-4 a stimulat un interes intens pentru identificarea receptorilor suplimentari coinhibitori și costimulatori ca potențiale ținte terapeutice. După PD-1 și CTLA{-4, gena 3 de activare a limfocitelor (LAG3) a fost al treilea receptor inhibitor care a fost vizat clinic.82 În liniile limfoide, LAG3 este foarte exprimat în celulele T activate, Treg și Celulele NK.82 În subseturile mieloide, LAG3 se găsește în DC-urile plasmacitoide (pDC), care sunt critice pentru creșterea răspunsurilor antivirale,83 și în TAM în unele afecțiuni specifice cancerului, cum ar fi limfomul cu celule B.84 Interesant, LAG{{ 17}}șoarecii nul au un număr crescut de macrofage, granulocite și pDC; astfel, receptorul poate juca un rol în reglarea hematopoiezei.83 O populație de Tregs care coexprimă LAG3 și molecula care conține imunoglobulină-și-domeniul-mucină T-3 (TIM3) suprimă activarea proinflamatoare a macrofagelor,85 sugerând că blocarea LAG3 ar putea fi sinergizată cu efectele indirecte ale terapiilor anti-PD-1/PD-L1 și/sau anti-CTLA-4, care mută fenotipul TAM către o stare antitumorală. În ciuda rolului imunosupresor cunoscut al LAG3 în celulele T, cercetările privind reglarea subgrupurilor mieloide de către LAG3 sunt încă limitate.
La fel ca LAG3, imunoreceptor cu celule T cu domenii Ig și ITIM (TIGIT) este un receptor coinhibitor exprimat în principal în celulele T și celulele NK. TIGIT interacționează cu o varietate de molecule asemănătoare nectinei exprimate în APC și diferite tipuri de cancer, ceea ce duce la afectarea proliferării celulelor T și NK și a producției de IFN.86 Interesant, suprimarea celulelor NK mediată de MDSC poate fi parțial dependentă de TIGIT. ca anticorp anti-TIGIT a fost capabil să inverseze disfuncția celulelor NK în experimentele de cocultură MDSC.87 Mecanismul care stă la baza acestei descoperiri poate implica scăderea expresiei Arg1 în MDSC, așa cum a fost raportat în contextul celulelor T.88 Ca și în cazul PD{16 }} șoareci nul, șoarecii TIGIT-null au redus creșterea tumorii în diferite modele de cancer,89 și celulele NK izolate de la acești șoareci demonstrează o secreție îmbunătățită de IFN-y atunci când sunt activate de celulele țintă.90 Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a evalua efectele indirecte ale anti. -Blocarea TIGIT pe subseturile mieloide. Spre deosebire de TIGIT și LAG3, TIM3 este exprimat pe scară largă și reglează direct atât subseturile imune înnăscute, cât și adaptive.91 Mai exact, TIM3 se găsește în celulele T, celulele NK, macrofage, TAM, DC și mastocite.91 Agonismul TIM3 reduce semnalizarea inflamatorie în ambele tipurile de celule adaptive și înnăscute și, ca atare, reprezintă o țintă atractivă pentru viitoarele imunoterapii.92 În celulele T, blocarea TIM3 crește proliferarea Th1 și producția de IFN.93 Descoperirile recente subliniază că citotoxicitatea celulelor NK este, de asemenea, atenuată de expresia TIM3, care poate joacă un rol în toleranța materno-fetală.91 La macrofage, semnalizarea TIM3 atenuează inflamația și limitează capacitatea fagocitară.91 În plus, blocarea TIM3 reduce recrutarea MDSC și încetinește creșterea tumorii într-un model de HNSCC.94 În cadrul liniei DC, TIM3 este exprimat în primul rând de CD8+ /CD{103+ DC, care sunt specializate pentru amorsarea răspunsurilor celulelor T CD{8+ prin prezentare încrucișată.91 Rezultatul semnalizării TIM3 în DC este variat și poate avea atât efecte imunosupresoare și protumorigene. Tratarea unei linii celulare DC cu lipopolizaharide și ligandul TIM3 galectin-9 a crescut semnificativ producția de TNF.95 Cu toate acestea, s-a demonstrat, de asemenea, că TIM3 atenuează inflamația prin interferarea cu angajarea TLR-urilor specifice ADN.96 Blocarea TIM3 îmbunătățește antitumorală. Diafonia celulelor DC-T prin îmbunătățirea prezentării încrucișate de către CD103+ DC91 și creșterea expresiei DC a CXCL9, un chimioatractant al celulelor T.97 În mod interesant, într-un model de fibrosarcom, DC erau necesare pentru anti-TIM{{61} }}eficacitate sporită a chimioterapiei. Aceste rezultate sugerează că TIM3 poate inhiba activarea DC, prezentarea antigenului și diafonia DC în contextul morții celulelor imunogene induse de chimioterapie. , evidențiază TIM3 ca o țintă imunoterapeutică promițătoare. Apariția unor noi receptori coinhibitori va necesita o evaluare atentă a țintelor care se sinergizează cu terapiile existente cu puncte de control și vor îmbunătăți în general imunitatea antitumorală atât în compartimentele înnăscute, cât și în cele adaptive.
CONCLUZII
Studiile evidențiate în această revizuire pictează o imagine complexă a relației dintre blocarea punctelor de control și imunitatea înnăscută. Celulele mieloide și limfocitele înnăscute contribuie atât la eficacitatea punctului de control, cât și la rezistență, atât prin mecanisme directe, cât și indirecte. Provocarea pentru cercetători și clinicieni este de a echilibra efectele variate și uneori opuse ale terapiilor cu puncte de control, astfel încât să poată folosi și combina în mod inteligent imunoterapiile în lupta împotriva cancerului. Schimbarea focalizării blocării punctelor de control de la „centrismul celulelor T” la o viziune mai holistică a TME complexă și interconectată poate dezvălui noi oportunități de a extinde beneficiile blocării punctelor de control la mulți pacienți care au nevoie de terapii care modifică prognosticul.
REFERINȚE
1 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Creșterea imunității antitumorale prin blocarea CTLA-4. Science 1996;271:1734–6.
2 Wilky BA. Inhibitori ai punctelor de control imunitar: pilonii imunoterapiei moderne. Immunol Rev 2019;290:6–23.
3 Nishimura H, Nose M, Hiai H, et al. Dezvoltarea bolilor autoimune asemănătoare lupusului prin perturbarea genei PD-1 care codifică un imunoreceptor purtător de motive ITIM. Imunitatea 1999;11:141–51.
4 Henick BS, Herbst RS, Goldberg SB. Calea PD-1 este o țintă terapeutică pentru a depăși mecanismele de evadare imună în cancer. Expert Opin Ther Targets 2014;11:1–14.
5 Baumeister SH, Freeman GJ, Dranoff G, et al. Căile coinhibitoare în imunoterapia pentru cancer. Annu Rev Immunol 2016;34:539–73.
6 Krummel MF, Allison JP. Angajamentul Ctla-4 inhibă acumularea IL-2 și progresia ciclului celular la activarea celulelor T în repaus. J Exp Med 1996;183:2533–40.
7 Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, et al. Pierderea CTLA-4 duce la limfoproliferarea masivă și distrugerea letală a țesutului multiorgan, dezvăluind un rol regulator negativ critic al CTLA-4. Imunitatea 1995;3:541–7.
8 Mark Doherty T, Doherty TM. Reglarea celulelor T a funcției macrofagelor. Curr Opin Immunol 1995;7:400–4.
9 Hsieh C, Macatonia S, Tripp C, et al. Dezvoltarea celulelor T CD4+ Th1 prin IL-12 produsă de macrofagele induse de Listeria. Science 1993;260:547–9.
10 Gubin MM, Esaulova E, Ward JP, et al. Analiza dimensională delimitează remodelarea compartimentului mieloid și limfoid în timpul terapiei cu succes a cancerului Immune-Checkpoint. Cell 2018;175:1443.
11 Rudd CE. O nouă perspectivă în imunoterapia cancerului: PD-1 asupra celulelor mieloide ocupă locul central în orchestrarea blocării punctelor de control imun. Science Immunology 2020;5:eaaz8128.
12 Wang F, Li B, Wei Y, et al. Exozomii derivați de tumori induc populația de macrofage PD1+ în cancerul gastric uman care promovează progresia bolii. Oncogeneza 2018;7:41.
13 Gordon SR, Maute RL, Dulken BW, et al. Expresia Pd-1 de către macrofagele asociate tumorii inhibă fagocitoza și imunitatea tumorii. Natura 2017;545:495–9.
14 Dhupkar P, Gordon N, Stewart J, et al. Terapia anti-Pd-1 redirecționează macrofagele de la un fenotip M2 la un fenotip M1 inducând regresia metastazelor pulmonare. Cancer Med 2018;7:2654–64.
15 Strauss L, Mahmoud MAA, Weaver JD. Deleția țintită a PD-1 în celulele mieloide induce imunitatea antitumorală 2020;5.
16 Chen W, Wang J, Jia L, et al. Atenuarea căii morții celulare programate-1 crește polarizarea M1 a macrofagelor indusă de zymosan. Cell Death Dis 2016;7:e2115.
17 Huang X, Venet F, Wang YL, et al. Expresia Pd-1 de către macrofage joacă un rol patologic în modificarea clearance-ului microbian și a răspunsului inflamator înnăscut la sepsis. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:6303–8.
18 Tsukamoto H, Fujieda K, Miyashita A, et al. Blocarea combinată a semnalizării IL6 și PD-1/PD-L1 abrogă reglarea reciprocă a efectelor lor imunosupresoare în micromediul tumoral. Cancer Res 2018;78:5011–22.
19 Kaplanov I, Carmi Y. Blocarea IL-1 inversează imunosupresia în cancerul de sân la șoarece și face sinergie cu anti-PD-1 pentru abrogarea tumorii 2019;116:1361–9.
20 Qorraj M, Bruns H, Böttcher M, et al. Axa PD-1/PD-L1 contribuie la disfuncțiile metabolice imune ale monocitelor în leucemia limfocitară cronică. Leucemie 2017;31:470–8.
21 Yao A, Liu F, Chen K, et al. Deficiența de moarte programată 1 induce polarizarea macrofagelor/microgliei la fenotipul M1 după lezarea măduvei spinării la șoareci. Neurotherapeutics 2014;11:636–50.
22 Rashidian M, LaFleur MW, Verschoor VL, et al. Imuno-PET identifică compartimentul mieloid ca un factor cheie la rezultatul răspunsului antitumoral sub blocarea PD-1 2019;116:16971–80.
23 Lyford-Pike S, Peng S, Young GD și colab. Dovezi pentru rolul căii PD-1:PD-L1 în rezistența imună a carcinomului cu celule scuamoase de cap și gât asociat cu HPV. Cancer Res 2013;73:1733–41.
24 Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. Blocada Pd-1 induce răspunsuri prin inhibarea rezistenței imune adaptative. Nature 2014;515:568–71.
25 Xiong H, Mittman S, Rodriguez R, et al. Tratamentul anti-PD-L1 are ca rezultat remodelarea funcțională a compartimentului macrofag. Cancer Res 2019;79:1493–506.
26 Diskin B, Adam S, Cassini MF, et al. Angajamentul Pd-L1 asupra celulelor T promovează auto-toleranța și suprimarea macrofagelor învecinate și a celulelor T efectoare în cancer 2020; 21:442–54.
27 Nguyen LT, Ohashi PS. Blocarea clinică a PD1 și LAG3 — mecanisme potențiale de acțiune. Nat Rev Immunol 2015;15:45–56.
28 Kleinovink JW, Marijt KA, Schoonderwoerd MJA, et al. Expresia Pd-L1 pe celulele maligne nu este o condiție prealabilă pentru terapia punctului de control. Oncoimmunologie 2017;6:e1294299.
29 Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Asocierea liganzilor PD-1, PD-1 și a altor caracteristici ale micromediului imunitar tumoral cu răspuns la terapia Anti-PD-1. Clinical Cancer Research 2014;20:5064–74.
30 Tang H, Liang Y, Anders RA, et al. Pd-L1 pe celulele gazdă este esențială pentru regresia tumorală mediată de blocarea PD-L1. Journal of Clinical Investigation 2018;128:580–8.
31 Cheng Y, Li H, Deng Y și colab. Fibroblastele asociate cancerului induc neutrofilele PDL1+ prin calea IL6-STAT3 care favorizează supresia imună în carcinomul hepatocelular. Cell Death Dis 2018;9:422.
32 Lau J, Cheung J, Navarro A, et al. Tumora și celula gazdă PD-L1 sunt necesare pentru a media suprimarea imunității antitumorale la șoareci. Nat Commun 2017;8:14572.
33 Hartley GP, Chow L. Semnalizarea ligandului 1 al morții celulare programate (PD-L1) reglează proliferarea și activarea macrofagelor 2018;6:1260–73.
34 Chaudhri A, Xiao Y, Klee AN, et al. Pd-L1 se leagă de B7-1 numai în cis pe aceeași suprafață celulară. cercetare imunologică a cancerului 2018;6:921–9.
35 Burrack AL, Spartz EJ, Raynor JF, et al. Combinația dintre PD-1 și blocarea PD-L1 promovează imunitatea durabilă mediată de celulele T specifice neoantigenului în adenocarcinomul ductal pancreatic. Cell Rep 2019;28:2140–55.
36 Frasca L, Nasso M, Spensieri F, et al. IFN- armează celulele dendritice umane pentru a efectua funcții efectoare multiple. J Immunol 2008;180:1471–81.
37 He T, Tang C, Xu S, et al. Interferonul gamma stimulează maturarea celulară a liniei de celule dendritice DC2.4 conducând la inducerea unor răspunsuri eficiente ale celulelor T citotoxice și a imunității antitumorale. Cell Mol Immunol 2007;4:105–11.
38 Garris CS, Arlauckas SP, Kohler RH, et al. Imunoterapia de succes anti-PD-1 a cancerului necesită diafonia celulelor T T-celule dendritice care implică citokinele IFN- și IL-12. Imunitatea 2018;49:1148–61.
39 Lim TS, Chew V, Sieow JL, et al. Expresia PD-1 pe celulele dendritice suprimă funcția celulelor CD8 + T și imunitatea antitumorală. Oncoimmunologie 2016;5:e1085146.
40 Krempski J, Karyampudi L, Behrens MD, et al. Celulele dendritice cu receptorii morții programate cu infiltrare tumorală-1 + mediază suprimarea imună în cancerul ovarian. Jurnalul de Imunologie 2011;186:6905–13.
41 Park SJ, Namkoong H, Doh J, et al. Rolul negativ al PD-1 inductibil asupra supraviețuirii celulelor dendritice activate. J Leukoc Biol 2014;95:621–9.
42 Yao S, Wang S, Zhu Y, et al. Pd-1 pe celulele dendritice împiedică imunitatea înnăscută împotriva infecției bacteriene. Blood 2009;113:5811–8.
43 Karyampudi L, Lamichhane P, Krempski J, et al. Pd-1 estompează funcția celulelor dendritice care infiltrează tumora ovariană prin inactivarea NF-kB. Cancer Res 2016;76:239–50.
44 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Corelații predictive ale răspunsului la anticorpul anti-PD-L1 MPDL3280A la pacienții cu cancer. Nature 2014;515:563–7.
45 Mayoux M, Roller A, Pulko V, et al. Celulele dendritice dictează răspunsurile la imunoterapia cancerului blocată PD-L1 2020;12.
46 Sponaas AM, Moharrami NN, Feyzi E, et al. Expresia PDL1 pe plasmă și celulele dendritice din măduva osoasă a mielomului sugerează beneficiul terapiei anti-PD1-PDL1 țintite. PLoS One 2015;10:e0139867.
47 Yogev N, Frommer F, Lukas D, et al. Celulele dendritice ameliorează autoimunitatea în SNC prin controlul homeostaziei celulelor T reglatoare PD-1 Receptor+. Imunitatea 2012;37:264–75.
48 SA O, DC W, Cheung J, et al. Expresia Pd-L1 de către celulele dendritice este un regulator cheie al imunității celulelor T în cancer. Nature Cancer 2020;1:681–91.
49 Peng Q, Qiu X, Zhang Z, et al. Pd-L1 pe celulele dendritice atenuează activarea celulelor T și reglează răspunsul la blocarea punctului de control imun. Nat Commun 2020;11:4835.
50 Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. Ligandul 1 al morții programate-1 interacționează în mod specific cu molecula costimulatoare B7-1 pentru a inhiba răspunsurile celulelor T. Imunitatea 2007;27:111–22.
51 Radford KJ, Tullett KM, Lahoud MH. Celulele dendritice și imunoterapia cancerului. Curr Opin Immunol 2014;27:26–32.
52 Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V. Reglarea coordonată a celulelor mieloide de către tumori. Nat Rev Immunol 2012;12:253–68.
53 Weber J, Gibney G, Kudchadkar R, et al. Studiu de fază I/II la pacienții cu melanom metastatic tratați cu nivolumab care au progresat după ipilimumab. Cancer Immunology Research 2016;4:345–53.
54 Theivanthiran B, Evans KS, DeVito NC, et al. O cale de semnalizare a inflamazomului PD-L1/NLRP3 intrinsecă a tumorii conduce la rezistența la imunoterapie anti-PD-1. Journal of Clinical Investigation 2020;130:2570–86.
55 Ribas A, Shin DS, Zaretsky J, et al. Blocada Pd-1 extinde celulele T de memorie intratumorală. Cancer Immunology Research 2016;4:194–203.
56 Neubert NJ, Schmittnaegel M. CSF1 indus de celule T promovează rezistența melanomului la blocarea PD1 2018;10.
57 Steele CW, Karim SA, Leach JDG, et al. Inhibarea Cxcr2 suprimă profund metastazele și mărește imunoterapia în adenocarcinomul ductal pancreatic. Cancer Cell 2016;29:832–45.
58 Nam S, Lee A, Lim J, et al. Analiza exprimării și reglării proteinei PD-1 pe suprafața celulelor supresoare derivate din mieloide (MDSC). Biomol Ther 2019;27:63–70.
59 Lu C, Redd PS, Lee JR, et al. Profilurile de expresie și reglarea PD-L1 în celulele supresoare derivate din mieloide induse de tumori. Oncoimmunologie 2016;5:e1247135.
60 Görgün G, Samur MK, Cowens KB, et al. Lenalidomida îmbunătățește punctul de control imun răspunsul imun indus de blocare în mielomul multiplu. Clinical Cancer Research 2015;21:4607–18.
61 GT Y, LL B, Huang CF, et al. Blocarea Pd-1 atenuează celulele mieloide imunosupresoare datorită inhibării axei CD47/SIRPalfa în carcinomul cu celule scuamoase HPV-negativ al capului și gâtului. Oncotarget 2015;6:42067–80.
62 Noman MZ, Desantis G, Janji B, et al. Pd-L1 este o nouă țintă directă a HIF-1 și blocarea acestuia sub activarea celulelor T mediată de MDSC, intensificată de hipoxie. Journal of Experimental Medicine 2014;211:781–90.
63 Ballbach M, Dannert A, Singh A, et al. Exprimarea moleculelor punct de control pe celulele supresoare derivate din mieloide. Immunol Lett 2017;192:1–6.
64 Benson DM, Bakan CE, Mishra A, et al. Axa PD-1/PD-L1 modulează celula natural killer față de efectul mielomului multiplu: o țintă terapeutică pentru CT-011, un nou anticorp monoclonal anti-PD-1. Blood 2010;116:2286–94.
65 Tumino N, Martini S, Munari E, et al. Prezența celulelor limfoide înnăscute în revărsările pleurale ale tumorilor primare și metastatice: analiza funcțională și expresia receptorului PD-1 2019;145:1660–8.
66 Damele L, Ottonello S, Mingari MC, et al. Terapii țintite: prieteni sau dușmani pentru supravegherea imună a tumorii mediate de celule NK a pacientului? Cancers 2020;12:774.
