Rolul conexinelor în bolile neurodegenerative (recenzie)

Abstract

Bolile neurodegenerative sunt tulburări neurologice caracterizate prin degenerare neuronală progresivă, cum ar fi boala Parkinson, boala Alzheimer, scleroza laterală amiotrofică și boala Huntington. Leziunile neuronale cauzate de aceste boli pot fi asociate cu modificări anormale ale conexinelor din glia.

Faceți clic pentru extract de cistanche tubulosa pentru boala Alzheimer și boala Parkinson

Aceste modificări pot determina pierderea capacității gliei de a susține și proteja neuronii și de a induce creșteri anormale ale nivelurilor de ioni și metaboliți, cum ar fi ionii de calciu, glutamatul și ATP, în jurul neuronilor. Aceste procese duc în cele din urmă la moarte neuronală. În prezenta revizuire, a fost investigată expresia anormală a conexinei și rolul său principal în bolile neurodegenerative.

1. Introducere

Bolile neurodegenerative pot provoca sindroame și afecțiuni asociate durerii, inclusiv durere musculo-scheletică, durere cronică corporală (centrală sau viscerală), durere legată de fluctuații, durere oro-facială și durere radiculară și reprezintă o povară medicală grea la nivel mondial. Prevalența și incidența bolilor neurodegenerative cresc odată cu vârsta (1-3).

Prin urmare, este necesar un plan de tratament eficient pentru a ajuta pacienții cu boli neurodegenerative și pentru a atenua suferința. Sistemul nervos central este compus din neuroni și celule gliale. Celulele gliale includ astrocite, microglia și oligodendrocite (4). Glia a fost privită drept celule suport pentru neuroni, iar celulele gliale pot fi activate de stimuli patologici, cum ar fi leziuni neuronale sau alte insulte, asupra sistemului nervos central.

În timpul acestor procese, sunt eliberați ioni și metaboliți, cum ar fi Ca2 plus și glutamatul, care afectează negativ activitatea neuronală (5-7). Connexina este exprimată în celule gliale și neuroni, iar diferite tipuri de această proteină, inclusiv connexină, pannexină și innexina, există în funcție de natura fenotipului celulelor nervoase (5,8,9).

Conexinele pot forma joncțiuni interzise. Aceste proteine ​​diferă între vertebrate și nevertebrate. La vertebrate, proteina gap jonction este denumită conexină, în timp ce proteina gap jonction a nevertebratelor este numită innexin (10). Connexina este o proteină care este compusă din hemi-canale și joncțiuni gap (9). Acesta are un rol cheie atât în ​​condițiile fiziologice, cât și în cele patologice ale corpului uman.

Mai mult, conexina se deschide ca răspuns la condiții patologice, cum ar fi deteriorarea celulelor (stimulare mecanică), modificări ale pH-ului și concentrației ionilor și inducerea ischemiei (11,12). Deschiderea hemicanalului face ca moleculele mici să fie eliberate din interiorul celulei în spațiul extracelular, unde participă la transducția semnalului a membrilor pro-inflamatorii și pro-celulare morții (13,14). Leziunile și moartea celulelor nervoase sunt caracteristici patologice ale bolii neurodegenerative. Având în vedere legătura potențială dintre conexină și deteriorarea neuronală, prezenta revizuire s-a concentrat pe rolul conexinelor în bolile neurodegenerative.

2. Rolurile joncțiunii gap și ale comunicării mediate de hemicanal

In the human genome, >20 de membri ai conexinei sunt prezenți în familia conexinei multigene (15). Conexinele sunt denumite în funcție de greutatea lor moleculară în kDa, cum ar fi Cx43, Cx30, Cx36, Cx45 și Cx50. Connexinul constă din patru domenii transmembranare elicoidale și două bucle extracelulare (Fig. 1), care sunt foarte conservate între membrii familiei (9). N- și C-terminali și bucla intracelulară sunt localizate în citoplasmă (16).

Conexinele sunt oligomerizate în conexoni sau hemicanale (hexameri de conexine). Hemicanalele se acoperează unul cu celălalt pentru a forma canale de joncțiune între goluri (17-19). Organismul are nevoie de comunicare celulară pentru o funcționare adecvată. Ca urmare, au fost dezvoltate mai multe mecanisme de comunicare. Joncțiunile interzise sunt cel mai direct și mai rapid canal de comunicare între celule (16,20).

Deschiderea și închiderea canalelor de joncțiune a golului sunt reglementate de diferite mecanisme, cum ar fi modificări ale conexinei, nivelurile intracelulare de Ca2 plus și pH-ul, precum și reacțiile de fosforilare și defosforilare (10). Joncțiunile gap mediază difuzia moleculelor mici și ionilor între celule și au un rol vital în procesele fiziologice, cum ar fi proliferarea și dezvoltarea celulelor, transducția semnalului între celulele nervoase și secreția hormonală (9,21).

Joncțiunile gap facilitează cuplarea electrică și metabolică între celulele adiacente și contribuie la comunicarea dintre celulele adiacente (21). Cuplarea electrică este cheia în țesutul excitator, în special în inimă. Transferul de curent între celule are loc prin intermediul canalelor de joncțiune interzisă (22). Joncțiunile gap nu trebuie să recunoască receptorii și pot transmite semnale mai repede decât sinapsele chimice. Acest lucru permite activarea simultană a mai multor neuroni, astfel încât joncțiunile gap sunt abundente și pot activa mecanisme care necesită răspunsuri rapide, cum ar fi mecanismele de evadare (20,23).

Spre deosebire de joncțiunile gap, informațiile despre structura și funcția hemicanalelor sunt relativ limitate. Hemicanalul de pe membrana plasmatică este în general închis și poate fi deschis în condiții patologice, cum ar fi Ca2 plus extracelular scăzut, depolarizarea membranei, stresul mecanic al membranei și inhibarea metabolică (24-26). În plus, studiile anterioare au arătat că ATP intracelular este eliberat prin hemicanale (27-29).

Eliberarea de ATP intracelular este asociată cu o gamă largă de procese fiziologice care includ o sursă majoră de energie, modularea transmisiei sinaptice, modificări post-translaționale și metabolismul cofactorilor (30,31). În anumite boli neurodegenerative, moartea și deteriorarea neuronilor pot fi direct asociate cu deschiderea conexinei în hemicanale. De exemplu, în boala Parkinson (PD), -sinucleina induce deschiderea hemicanalelor conexinei (32).

Nivelul ridicat al activității hemicanalului face ca neuronii să fie mai sensibili la daune cauzate de generarea reactivă de oxigen (33). Efectele nocive ale activării hemicanalului sunt asociate cu influxul de Ca2 plus pe termen lung, ceea ce duce la activarea hidrolazei dependente de Ca2 plus și la epuizarea ATP (34).

3. Rolul conexinelor în PD

PD este o boală neurologică degenerativă comună, care a fost descrisă pentru prima dată în detaliu de medicul britanic James Parkinson în 1817 (35). Rata generală de incidență a PD la femeile cu vârsta mai mare sau egală cu 40 de ani a fost de 37,55 la 100,000 indivizi/an și de 61,21 la bărbații care au vârsta mai mare sau egală cu 40 de ani între 2001 și 2014 , în Europa, America de Nord, Australia și America de Sud (36).

Leziunile PD sunt localizate în principal în substanța neagră și se dezvoltă ca urmare a degenerării neuronilor dopaminergici (37,38). Dopamina acționează asupra striatului și direct asupra nucleului subtalamic, globului pallidus și cortexului. PD este asociată cu pierderea aportului de dopamină în aceste zone, ceea ce poate provoca arderea anormală a acestor nuclei (39).

Dopamina reglează în mod diferențial excitabilitatea neuronilor de proiecție spinoasă pe calea directă și indirectă. Activarea receptorului de dopamină 1 (D1) în calea directă promovează potențarea sinapselor excitatoare, în timp ce activarea receptorului D2 în calea indirectă promovează deprimarea sinapselor excitatorii (40).

Prin urmare, degenerarea neuronilor dopaminergici din substanța neagră determină excitarea excesivă a globului pallidus intern și a substanței negre reticulata, care ulterior inhibă activitatea talamusului și scade proiecția excitatoare a talamusului către cortexul cerebral, rezultând PD (41,42). ). -plierea și agregarea greșită a sinucleinei par să aibă o asociere strânsă cu majoritatea cazurilor de PD (43); -sinucleina poate induce reactivitatea astrocitelor și poate crește capacitatea sinaptică a astrocitelor (44).

Joncțiunile gap mediază sincronizarea activității neuronilor în mai multe regiuni ale creierului, inclusiv amigdala, hipocampul și cerebelul (45,46). Între astrocite sunt prezente joncțiuni abundente, care sunt considerate celule suport pentru neuroni și pot regla activitatea neuronală, precum și transmiterea sinaptică și plasticitatea.

Aceste procese biologice au primit o atenție considerabilă în cercetarea fiziologiei creierului (47). Disfuncția semnalului neuronal-astrocitar este asociată cu dezvoltarea diferitelor boli neurologice și neurodegenerative, inclusiv durerea neuropatică și PD (48-50). Alterarea sau decuplarea joncțiunilor între astrocite și neuroni duce la eliberarea excesivă de ioni de potasiu sau glutamat (51).

După cum sa menționat mai sus, -sinucleina crește capacitatea sinaptică a astrocitelor (44). Deoarece recunoașterea semnalelor receptorilor nu este necesară, sinapsa electrică dintre astrocite sau neuron-astrocite conduce mai repede decât sinapsele chimice (52). Când nivelul de -sinucleină crește, conducerea sinapselor electrice și activitatea sincronă a neuronilor cresc, ducând la dezvoltarea PD (53,54).

Moartea neuronilor este un mecanism patologic important al PD (55). Se raportează că într-un model de PD la șobolan indus de rotenonă, nivelurile de expresie ale markerului astrocitar Cx43 sunt semnificativ crescute în regiunea ganglionilor bazali, care conține neuronii dopaminergici sau regiunile lor terminale (32). -sinucleina contribuie la inducerea deschiderii hemicanalelor astrocitelor Cx43 în cortexul cerebral al șoarecilor PD, care activează eliberarea de ATP și glutamat în astrocite (56,57). Hemicanalul Cx32 este o altă sursă de glutamat eliberat din microglia (58).

Eliberarea unor cantități mari de glutamat induce excitotoxicitate neuronală și duce la moarte neuronală (38,59). În plus, -sinucleina se leagă de Cx32 și îmbunătățește modificarea post-translațională. Acest lucru indică faptul că -sinucleina reglează joncțiunea decalată a neuronilor dopaminergici prin legarea de Cx32 (60). Prin urmare, implicarea Cx43 și Cx32 în eliberarea glutamatului sugerează că acestea pot juca un rol important în PD.

În plus, studiile anterioare au descoperit că legarea oligomerilor -sinucleinei la Cx32 promovează absorbția și transferul proteinelor în neuroni și oligodendrocite (61). Prin urmare, Cx43 și Cx32 pot fi considerate ținte noi pentru intervenția terapeutică a PD. Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) este o neurotoxină eficientă care distruge neuronii dopaminergici din substanța neagră și induce PD (62).

Un studiu anterior a demonstrat că nivelurile de expresie ale Cx30 la șoarecii tratați cu MPTP sunt suprareglate, în timp ce knockout-ul expresiei Cx30 accelerează pierderea indusă de MPTP a neuronilor dopaminergici (63). În total, au fost identificate două tipuri diferite de astrocite reactive, care sunt denumite A1 dăunătoare și A2 protectoare (64). Studiile anterioare au arătat că o deficiență de Cx30 scade nivelurile de protecție A2 într-un model de șoarece MPTP (63,65). Prin urmare, pe baza faptului că Cx30 este necesar pentru A2 de protecție, Cx30 poate proteja astrocitele de dezvoltarea PD.

4. Rolul conexinelor în boala Alzheimer (AD)

Plăcile nevrotice formate prin depunerea proteinei amiloid (A ) și pierderea neuronilor cerebrali sunt considerate semne ale patologiei AD. Plăcile nevrotice sunt cele mai unice caracteristici patologice ale AD (66). Ipoteza amiloidului sugerează că A se formează în creier, declanșând efecte patologice, cum ar fi creșterea concentrației de calciu intracelular, pentru a duce direct sau indirect la moarte neuronală (67).

Deoarece A este rezultatul îmbătrânirii creierului, mai degrabă decât cauza, ipoteza cascadei mitocondriale sugerează că A este un semn al îmbătrânirii creierului. Se propune că în timpul dezvoltării AD, expresia și procesarea proteinei precursoare de amiloid și acumularea proteinei A sunt afectate de funcția mitocondrială (68). Conexinele au un rol important în memoria normală, învățarea și funcția cognitivă (69,70).

Rolul conexinelor în AD a primit o atenție extinsă. Studiile anterioare au arătat că în probele de la un model de șoarece APP/PS1, nivelurile de expresie ale Cx43 și Cx30 în astrocite sunt crescute în vecinătatea plăcilor A (71,72). Implicarea conexinelor în dezvoltarea AD este asociată cu disfuncția mitocondrială și producerea de specii reactive de oxigen. Deși creierul uman reprezintă doar 2% din greutatea corporală, este mai susceptibil la stresul oxidativ decât alte organe (73,74).

Stresul oxidativ este un mecanism important implicat în patogeneza AD. Dezechilibrul redox din creier crește susceptibilitatea neuronilor, care conțin niveluri ridicate de acizi grași polinesaturați și cantități mici de glutation (GSH), la stresul oxidativ (75,76). GSH este implicat în procesarea peroxizilor de către celulele creierului și în protecția împotriva daunelor celulare induse de specii reactive de oxigen (77).

Conținutul de GSH din zona creierului care conține proliferarea reactivă a astrocitelor este mai mare în comparație cu cel din zona creierului care conține neuroni (78). Eliberarea de GSH în astrocite are consecințe specifice pentru sinteza GSH neuronal și starea oxidativă în creier. Consecințele specifice includ scăderea GSH neuroprotector și dezechilibrul energetic și redox al neuronilor, printre alte efecte (79).

În cazurile de sinteză insuficientă de GSH de către neuroni, se dezvoltă stresul oxidativ și degenerarea neuronală dependentă de vârstă (80). Deși conținutul sintezei neuronale de GSH este mai mic decât cel din astrocite, stresul oxidativ crește semnificativ cantitatea de GSH (81). S-a raportat că GSH este eliberat din hemicanalul conexinei (82). Un studiu anterior a constatat, de asemenea, că A crește activitatea hemicanalului în glia și neuroni (83).

Prin urmare, A nu numai că stimulează eliberarea de GSH, dar crește și eliberarea acestuia împreună cu glutamatul prin creșterea activității hemicanalului conexinei. După cum sa menționat mai sus, acumularea de cantități mari de glutamat provoacă excitotoxicitate.

5. Rolul conexinelor în scleroza laterală amiotrofică (ALS)

ALS este o boală neurodegenerativă care provoacă degenerarea neuronilor superiori și inferiori. Debutul său este caracterizat de simptome minore, cum ar fi slăbiciune musculară sau zvâcnire musculară și în cele din urmă duce la paralizie și moarte (84). Factorii predispozanți ai SLA sunt încă incerti. Mai multe cauze patologice, inclusiv mutații genetice, excitotoxicitate și stres oxidativ, au fost identificate pe baza cercetărilor existente (85-87).

Majoritatea acestor procese sunt însoțite de un dezechilibru al Ca2 plus homeostazie (88). În plus, acumularea de proteine ​​mal pliate și neuroinflamația sunt caracteristici comune ale SLA (89). Neuroinflamația se poate dezvolta în trunchiul cerebral și măduva spinării pacienților cu modele de șoarece SLA și SLA.

Este, de asemenea, însoțită de acumularea unui număr mare de astrocite și microglie activate (90). Astrocitele și microglia contribuie la degenerarea neuronilor și exercită acest efect prin intermediul joncțiunilor gap și al hemicanalelor dintre celulele gliale (91). S-a arătat anterior că nivelurile de expresie ale Cx43 sunt crescute la pacienții cu SLA și modele de șoarece, ceea ce contribuie la degenerarea neuronilor motori (92).

Cantități mari de ATP sunt eliberate din astrocite prin Cx43. Ulterior, ATP se leagă de receptorii P2X, ceea ce crește semnalizarea calciului (93). Înainte de stimularea cu ATP, semnalul de calciu scade atunci când astrocitele sunt incubate cu peptida mimică Cx43 Gap26 (92). Acest lucru indică faptul că joncțiunile și hemichannelurile Cx43 contribuie la transmiterea semnalelor de calciu. Expresia anormală a Cx43 duce la transmiterea anormală a semnalelor de calciu.

Modificările nivelurilor intracelulare de Ca2 plus au un rol proeminent în reglarea funcțiilor celulare fundamentale, cum ar fi migrarea și diferențierea neuronală, formarea sinapselor și plasticitatea sinaptică în diferite tipuri de celule, inclusiv neuroni (94). În neuroni, Ca2 plus participă și la transmiterea semnalelor de depolarizare. Modificările nivelurilor de Ca2 plus au un rol important în degenerarea neuronală (95).

Prin urmare, joncțiunile gap Cx43 și semnalizarea de calciu mediată de hemicanal exercită un rol important în SLA. În plus, a fost găsită o scădere întârziată a expresiei Cx36 pe neuronii măduvei spinării în SLA. Expresia Cx36 este reglată în jos în SLA târzie (când a avut loc deja degenerarea neuronală) (96).

Motivul acestei reglări întârziate poate fi moartea primară și secundară a neuronilor care exprimă Cx36 (96,97). Această parte a neuronilor este o componentă a leziunilor neuronale generale. Administrarea blocantului canalului de joncțiune decalată Cx36 previne moartea neuronilor cauzată de ALS (96). Prin urmare, Cx36 este, de asemenea, o țintă importantă pentru tratamentul viitor al SLA.

6. Rolul conexinelor în boala Huntington (HD)

În 1872, George Huntington a scris un raport despre coreea ereditară, care este acum cunoscut sub numele de HD (98). Cu toate acestea, coreea nu este singura caracteristică de discinezie găsită în această boală. HD poate provoca o serie de caracteristici de diskinezie, cum ar fi coreea și mișcările involuntare rapide ale feței, trunchiului și membrelor (99.100).

Un studiu anterior a demonstrat că moartea celulelor neuronale este cel mai pronunțată în nucleul caudat și pallidum al ganglionilor bazali din creierul pacienților cu HD (101). În ultimii ani, s-a remarcat o conștientizare tot mai mare cu privire la rolul important al celulelor gliale în sistemul nervos (102). Celulele gliale și joncțiunile gap sunt implicate în tamponarea ionilor de potasiu în jurul neuronilor activi și în protecția nervilor de toxicitatea glutamatului (59).

În condiții normale, creșterile persistente ale glutamatului acționează asupra receptorilor de glutamat de tip N-metil-D-aspartat din neuroni, ducând la excitotoxicitate neuronală (103). Prin urmare, anomaliile în joncțiunile între astrocite pot duce la moartea celulelor neuronale în HD. Puține studii au investigat rolul conexinelor în HD.

Cu toate acestea, un studiu a demonstrat că expresia Cx43 este crescută anormal în nucleul caudat, în timp ce densitatea Cx43 crește odată cu dezvoltarea HD (101). Joncțiunile de conexine alterate au ca rezultat incapacitatea astrocitelor de a menține activitatea neuronală normală, care poate fi un factor de moarte neuronală în HD (101). Prin urmare, pe baza rolului cheie al joncțiunilor conexine gap în HD, conexinele pot fi considerate un plus important în investigarea patogenezei și etiologiei HD.

7. Concluzie

Bolile neurodegenerative sunt asociate cu afectarea neuronului motor și degenerarea. S-a demonstrat că inhibarea joncțiunilor și a hemicanalelor de conexine poate proteja neuronii de efectele adverse ale homeostaziei ionilor și metaboliților. Înțelegerea rolului joncțiunilor și al hemicanalelor de conexine în bolile neurodegenerative poate oferi o nouă direcție de cercetare pentru dezvoltarea unor potențiale strategii terapeutice pentru bolile neurodegenerative.

Cum tratează Cistanche boala Alzheimer și boala Parkinson?

Cistanche a fost folosit în mod tradițional în medicina chineză pentru a trata diferite tulburări neurologice, inclusiv boala Alzheimer și boala Parkinson. Cercetările actuale sugerează că Cistanche poate beneficia de aceste condiții prin îmbunătățirea plasticității sinaptice, reducerea stresului oxidativ și a inflamației și promovarea supraviețuirii celulelor nervoase.

Un studiu a arătat că utilizarea extractului de Cistanche a îmbunătățit memoria și abilitățile de învățare ale șoarecilor cu boala Alzheimer prin îmbunătățirea plasticității sinaptice în hipocampul lor. Un alt studiu a sugerat că Cistanche a redus stresul oxidativ, inflamația și moartea celulară în creierul șoarecilor cu boala Parkinson, ceea ce duce la îmbunătățirea mișcării și a coordonării.

References

1 Checkoway H, Lundin JI și Kelada SN: Boli neurodegenerative. IARC Sci Publ: 407‑419, 2011.

2. Blanchet PJ și Brefel-Courbon C: Durerea cronică și procesarea durerii în boala Parkinson. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 87: 200-206, 2018.

3. de Tommaso M, Arendt-Nielsen L, Defrin R, Kunz M, Pickering G și Valeriani M: Evaluarea durerii în bolile neurodegenerative. Behav Neurol 2016: 2949358, 2016.

4. Nayak D, Roth TL și McGavern DB: Dezvoltarea și funcționarea microgliei. Annu Rev Immunol 32: 367‑402, 2014.

5. Zuchero JB și Barres BA: Glia în dezvoltarea și boala mamiferelor. Dezvoltare 142: 3805‑3809, 2015.

6. Subhramanyam CS, Wang C, Hu Q și Dheen ST: Neuroinflamația mediată de microglia în bolile neurodegenerative. Semin Cell Dev Biol 94: 112-120, 2019.

7. Skaper SD: Ion channels on microglia: Therapeutic targets for neuroprotection. CNS Neurol Disord Drug Targets 10: 44-56, 2011. 8. Rash JE, Yasumura T, Dudek FE și Nagy JI: Expresia specifică celulară a conexinelor și dovezi de cuplare joncțională a decalajului restricționat între celulele gliale și între neuroni. J Neurosci 21: 1983-2000, 2001.

9. Beyer EC și Berthoud VM: Familiile de gene și proteine ​​de joncțiune decalată: conexine, innexine și panexine. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 5-8, 2018.

10. Nielsen MS, Axelsen LN, Sorgen PL, Verma V, Delmar M și Holstein‑Rathlou NH: Gap jonctions. Compr Physiol 2: 1981-2035, 2012.

11. Gomes P, Srinivas SP, Van Driessche W, Vereecke J și Himpens B: ATP se eliberează prin hemichannels de conexine în celulele endoteliale corneene. Invest Ophthalmol Vis Sci 46: 1208‑1218, 2005.

12. Li H, Liu TF, Lazrak A, Peracchia C, Goldberg GS, Lampe PD și Johnson RG: Proprietăți și reglare a hemichannels-ului joncțional gap în membranele plasmatice ale celulelor cultivate. J Cell Biol 134: 1019-1030, 1996.

13. Rhett JM, Fann SA și Yost MJ: Semnalizarea purinergică în evenimentele inflamatorii timpurii ale răspunsului corpului străin: Modularea ATP extracelular ca tehnologie de permitere pentru implanturi și țesuturi proiectate. Tissue Eng Partea B Rev 20: 392-402, 2014.

14. Rhett JM și Yeh ES: potențialul ca hemichannelurile conexinei de a conduce progresia cancerului de sân prin reglarea răspunsului inflamator. Int J Mol Sci 19: 1043, 2018.

15. Merrifield PA și Laird DW: Conexine în dezvoltarea și boala mușchilor scheletici. Semin Cell Dev Biol 50: 67‑73, 2016. 16. Hervé JC: Membrane channels formate by gap jonction proteins. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 1-4, 2018.

17. Martins‑Marques T, Ribeiro‑Rodrigues T, Batista‑Almeida D, Aasen T, Kwak BR și Girao H: Funcțiile biologice ale conexinei43 dincolo de comunicarea intercelulară. Trends Cell Biol 29: 835-847, 2019.

18. Laird DW: Închiderea decalajului în ceea ce privește mutanții conexinei-26 și conexinei-43 autosomal dominante legați de bolile umane. J Biol Chem 283: 2997-3001, 2008.

19. Vinken M: Connexin hemichannels: noi mediatori ai toxicității. Arch Toxicol 89: 143-145, 2015. 20. Hervé JC și Derangeon M: Comunicare celulă la celulă mediată de Gap-jonction-mediated cell-to-cell. Cell Tissue Res 352: 21-31, 2013.

21. Meda P: Proteinele din joncțiunea gap sunt motoarele cheie ale funcției endocrine. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 124‑140, 2018. 22. Harris AL: Electrical coupling and its channels. J Gen Physiol 150: 1606-1639, 2018.

23. Traub RD, Whittington MA, Gutiérrez R și Draguhn A: Cuplaje electrice între neuronii hipocampali: Roluri contrastante ale joncțiunilor principale ale gapului celular și ale joncțiunilor gap interneuron. Cell Tissue Res 373: 671-691, 2018.

24. Srinivas M, Calderon DP, Kronengold J și Verselis VK: Reglarea hemicanalelor de conexine prin cationi monovalenți. J Gen Physiol 127: 67-75, 2006.

25. Contreras JE, Sáez JC, Bukauskas FF și Bennett MV: Gating and regulation of connexin 43 (Cx43) hemichannels. Proc Natl Acad Sci USA 100: 11388-11393, 2003.

26. Quist AP, Rhee SK, Lin H și Lal R: Rolul fiziologic al hemichannelurilor gap-jonctionale. Reglarea volumului izosmotic dependent de calciu extracelular. J Cell Biol 148: 1063-1074, 2000.

27. Stout CE, Costantin JL, Naus CC și Charles AC: Semnalizarea calciului intercelular în astrocite prin eliberarea de ATP prin hemichannelurile conexinei. J Biol Chem 277: 10482-10488, 2002.

28. Taruno A: Canale de eliberare ATP. Int J Mol Sci 19: 808, 2018.

29. Xing L, Yang T, Cui S și Chen G: Connexin hemichannels în astrocite: rol în tulburările SNC. Front Mol Neurosci 12: 23, 2019. 30. Khakh BS: Molecular physiology of P2X receptors and ATP signaling at synapses. Nat Rev Neurosci 2: 165‑174, 2001.

31. Rogne P, Andersson D, Grundström C, Sauer-Eriksson E, Linusson A și Wolf-Watz M: Nuclearea unei modificări conformaționale activatoare printr-o interacțiune cation-π. Biochimie 58: 3408-3412, 2019.

32. Kawasaki A, Hayashi T, Nakachi K, Trosko JE, Sugihara K, Kotake Y și Ohta S: Modularea conexinei 43 într-un model de boala Parkinson indus de rotenonă. Neuroscience 160: 61-68, 2009.

33. Sáez JC, Schalper KA, Retamal MA, Orellana JA, Shoji KF și Bennett MV: Permeabilizarea membranei celulare prin hemichannels conexine în celulele vii și moarte. Exp Cell Res 316: 2377-2389, 2010.

34. Delvaeye T, Vandenabeele P, Bultynck G, Leybaert L și Krysko DV: Direcția terapeutică a canalelor de conexină: noi opinii și provocări. Trends Mol Med 24: 1036‑1053, 2018.

35. Parkinson J: Un eseu despre tremuratul paraliziei. 1817. JNeuropsychiatry Clin Neurosci 14: 223‑236, discuția 222, 2002.

36. Hirsch L, Jette N, Frolkis A, Steeves T și Pringsheim T: Incidența bolii Parkinson: O revizuire sistematică și meta-analiză. Neuroepidemiologie 46: 292-300, 2016.

37. Jankovic J: Boala Parkinson: caracteristici clinice și diagnostic. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79: 368-376, 2008.

38. Maatouk L, Yi C, Carrillo-de Sauvage MA, Companion AC, Hunot S, Ezan P, Hirsch EC, Koulakoff A, Pfrieger FW, Tronche F, et al: Glucocorticoid receptor in astrocytes regulates midbrain dopamine neurodegeneration through connexin hemichannel activity . Cell Death Differ 26: 580-596, 2019.

39. DeLong MR și Wichmann T: Circuitele ganglionilor bazali ca ținte pentru neuromodulație în boala Parkinson. JAMA Neurol 72: 1354‑1360, 2015.

40. Gerfen CR și Surmeier DJ: Modularea sistemelor de proiecție striatală prin dopamină. Annu Rev Neurosci 34: 441‑466, 2011.

41. Bryois J, Skene NG, Hansen TF, Kogelman LJA, Watson HJ, Liu Z; Grupul de lucru pentru tulburări de alimentație al consorțiului de genomică psihiatrică; International Headache Genetics Consortium; Echipa de cercetare 23andMe; Brueggeman L, et al: Identificarea genetică a tipurilor de celule care stau la baza trăsăturilor complexe ale creierului oferă perspective asupra etiologiei bolii Parkinson. Nat Genet 52: 482-493, 2020.

42. Orieux G, Francois C, FégerJ, Yelnik J, Vila M, Ruberg M, Agid Y și Hirsch EC: Activitatea metabolică a intrărilor parafasciculare și pedunculopontine excitatorii la nucleul subtalamic într-un model de șobolan al bolii Parkinson. Neuroscience 97: 79-88, 2000.

43. Hauser RA: - Sinucleina în boala Parkinson: Ajunge la miezul problemei. Lancet Neurol 14: 785-786, 2015.

44. DinizLP, MatiasI, AraujoAPB, GarciaMN, Barros-Aragão FGQ, Alves-Leon SV, de Souza JM, Foguel D, Figueiredo CP, Braga C și colab.: -Oligomerii de sinucleină îmbunătățesc formarea sinapselor induse de astrocite prin semnalizarea TGF-1 într-un model de boala Parkinson. J Neurochem 150: 138-157, 2019.

45. Singh-Bains MK, Waldvogel HJ și Faull RL: Rolul globului pallidus uman în boala Huntington. Brain Pathol 26: 741-751, 2016.

46. ​​Kim IS, Ganesan P și Choi DK: Cx43 mediază rezistența împotriva MPP plus apoptoza indusă în celulele neuroblastomului SH-SY5Y prin modularea căii de apoptoză mitocondrială. Int J Mol Sci 17: 1819, 2016.

47. Wu A, Green CR, Rupenthal ID și Moalem-Taylor G: Rolul joncțiunilor gap în durerea cronică. J Neurosci Res 90: 337‑345, 2012.

48. Pérez-Alvarez A și Araque A: Interacțiunea astrocite-neuron la sinapsele tripartite. Curr Drug Targets 14: 1220-1224, 2013.

49. Hertz L, Hansson E și Rönnbäck L: Semnalizarea și expresia genelor în unitatea neuron-glia în timpul funcției și disfuncției creierului: Holger Hydén în memoriam. Neurochem Int 39: 227-252, 2001.

50. Jiang BC, Cao DL, Zhang X, Zhang ZJ, He LN, Li CH, Zhang WW, Wu XB, Berta T, Ji RR și Gao YJ: CXCL13 determină activarea astrocitelor spinale și durerea neuropatică prin CXCR5. J Clin Invest 126: 745‑761, 2016.

51. Durkee CA și Araque A: Diversitatea și specificitatea comunicării astrocite-neuron. Neuroscience 396: 73-78, 2019.

52. Szczupak L: Contribuții funcționale ale sinapselor electrice în rețelele senzoriale și motorii. Curr Opin Neurobiol 41: 99‑105, 2016.

53. Halje P, Brys I, Mariman JJ, da Cunha C, Fuentes R și Petersson P: Oscilații în circuitele ganglionilor cortico-bazali: Implicații pentru boala Parkinson și alte afecțiuni neurologice și psihiatrice. J Neurophysiol 122: 203-231, 2019.

54. Adamchic I, Hauptmann C, Barnikol UB, Pawelczyk N, Popovych O, Barnikol TT, Silchenko A, Volkmann J, Deuschl G, Meissner WG și colab: Coordinated reset neuromodulation for Parkinson's disease: Proof‑of‑concept study. Mov Disord 29: 1679-1684, 2014.

55. Dauer W și Przedborski S: Boala Parkinson: Mecanisme și modele. Neuron 39: 889-909, 2003.

56. Díaz EF, Labra VC, Alvear TF, Mellado LA, Inostroza CA, Oyarzún JE, Salgado N, Quintanilla RA și Orellana JA: hemichannels Connexin 43 și canale pannexin-1 contribuie la disfuncția indusă de sinucleină și moartea astrocitelor . Glia 67: 1598‑1619, 2019.

57. Sarrouilhe D, Dejean C și Mesnil M: Canale bazate pe Connexin43 și pannexin în neuroinflamație și neuropatii cerebrale. Front Mol Neurosci 10: 320, 2017.

58. Takeuchi H, Jin S, Wang J, Zhang G, Kawanokuchi J, Kuno R, Sonobe Y, Mizuno T și Suzumura A: factorul de necroză tumorală-alfa induce neurotoxicitate prin eliberarea de glutamat din hemicanalele microgliei activate într-o manieră autocrină. J Biol Chem 281: 21362-21368, 2006.

59. Lu C, Meng Z, He Y, Xiao D, Cai H, Xu Y, Liu X, Wang X, Mo L, Liang Z și colab: Implicarea gap jonctions in astrocyte impairment induced by manganese exposición. Brain Res Bull 140: 107-113, 2018.

60. Sung JY, Lee HJ, Jeong EI, Oh Y, Park J, Kang KS și Chung KC: Supraexpresia alfa-sinucleinei reduce comunicarea intercelulară joncțională intercelulară în celulele neuroblastomului dopaminergic. Neurosci Lett 416: 289‑293, 2007.

61. Reyes JF, Sackmann C, Hoffmann A, Svenningsson P, Winkler J, Ingelsson M și Hallbeck M: Legarea oligomerilor de sinucleină la Cx32 facilitează absorbția și transferul proteinelor în neuroni și oligodendrocite. Acta neuropathol 138: 23-47, 2019.

62. Hare DJ, Adlard PA, Doble PA și Finkelstein DI: Metalobiology of 1-metil-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine neurotoxicity. Metalomics 5: 91-109, 2013.

63. Fujita A, Yamaguchi H, Yamasaki R, Cui Y, Matsuoka Y, Yamada KI și Kira JI: Deficiența de Connexin 30 atenuează răspunsurile astrocitelor A2 și induce neurodegenerare severă într-un 1-metil-4-fenil-1,2,3 Clorhidrat de ,6-tetrahidropiridină model animal pentru boala Parkinson. J Neuroinflammation 15: 227, 2018.

64. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, Bennett ML, Münch AE, Chung WS, Peterson TC și colab.: Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Natura 541: 481‑487, 2017.

65. Pannasch U, Freche D, Dallérac G, Ghézali G, Escartin C, Ezan P, Cohen-Salmon M, Benchenane K, Abudara V, Dufour A și colab: Connexin 30 setează puterea sinaptică prin controlul invaziei sinapsei astrogliale. Nat Neurosci 17: 549‑558, 2014.

66. Evin G și HinceC: BACE1 ca țintă terapeutică în boala Alzheimer: justificare și starea actuală. Drugs Aging 30: 755-764, 2013.

67. Hardy JA și Higgins GA: Boala Alzheimer: Ipoteza cascadei amiloide. Science 256: 184-185, 1992.

68. Swerdlow RH, Burns JM și Khan SM: Ipoteza cascadei mitocondriale a bolii Alzheimer: progres și perspective. Biochim Biophys Acta 1842: 1219‑1231, 2014.

69. Jammal L, Whalley B și Barkai E: Modularea indusă de învățare a efectului transmisiei neurogliale asupra plasticității sinaptice. J Neurophysiol 119: 2373-2379, 2018.

70. Walrave L, Vinken M, Albertini G, De Bundel D, Leybaert L și Smolders IJ: Inhibarea hemichannels connexin43 afectează memoria spațială pe termen scurt fără a afecta memoria spațială de lucru. Front Cell Neurosci 10: 288, 2016.

71. Nagy JI, Li W, Hertzberg EL și Marotta CA: Imunoreactivitate crescută a conexinei43 la locurile plăcilor de amiloid în boala Alzheimer. Brain Res 717: 173-178, 1996.

72. Mei X, Ezan P, Giaume C și Koulakoff A: Imunoreactivitatea conexinei astrogliale este modificată în mod specific la plăcile de amiloid la șoarecii de proteină precursor de amiloid/presenilin1. Neuroscience 171: 92-105, 2010.

73. Sokoloff L: Energetica activării funcționale în țesuturile neuronale. Neurochem Res 24: 321-329, 1999. 74. Tholey G și Ledig M: Plasticitate neuronală și astrocitară: Aspecte metabolice. Ann Med Interne (Paris) 141 (Suppl 1): S13‑S18, 1990 (În franceză).

75. Nunomura A, Castellani RJ, Zhu X, Moreira PI, Perry G și Smith MA: Implicarea stresului oxidativ în boala Alzheimer. J Neuropathol Exp Neurol 65: 631-641, 2006.

76. Pocernich CB și Butterfield DA: Creșterea glutationului ca strategie terapeutică în boala Alzheimer. Biochim Biophys Acta 1822: 625‑630, 2012.

77. Dringen R: Metabolismul și funcțiile glutationului în creier. Prog Neurobiol 62: 649-671, 2000.

78. Ong WY, Hu CY, Hjelle OP, Ottersen OP și Halliwell B: Modificări ale glutationului în hipocampul șobolanilor injectați cu kainat: Depletion in neurons and upregulation in glia. Exp Brain Res 132: 510-516, 2000.

79. Bolaños JP: Bioenergetică și adaptări redox ale astrocitelor la activitatea neuronală. J Neurochem 139 (Suppl 2): ​​S115‑S125, 2016.

80. Aoyama K, Suh SW, Hamby AM, Liu J, Chan WY, Chen Y și Swanson RA: Deficiența de glutation neuronal și neurodegenerarea dependentă de vârstă la șoarecele cu deficit de EAAC1. Nat Neurosci 9: 119‑126, 2006.

81. Hohnholt MC și Dringen R: Expunerea de scurtă durată la peroxid de hidrogen induce exportul susținut de glutation din neuronii cultivați. Free Radic Biol Med 70: 33-44, 2014.

82. Rana S și Dringen R: Eliberarea de glutation mediată de hemicanalul joncțiunii Gap din astrocite de șobolan cultivate. Neurosci Lett 415: 45-48, 2007.

83. Orellana JA, Shoji KF, Abudara V, Ezan P, Amigou E, Sáez PJ, Jiang JX, Naus CC, Sáez JC și Giaume C: Moartea indusă de amiloid în neuroni implică hemichanneluri gliale și neuronale. J Neurosci 31: 4962‑4977, 2011.

84. Hardiman O, Al‑Chalabi A, Chio A, Corr EM, Logroscino G, Robberecht W, Shaw PJ, Simmons Z și van den Berg LH: Amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Dis Primers 3: 17071, 2017.

85. Riva N, Agosta F, Lunetta C, Filippi M și Quattrini A: Recent advances in amiotrophic lateral sclerosis. J Neurol 263: 1241-1254, 2016.

86. Ohta Y, Nomura E, Shang J, Feng T, Huang Y, Liu X, Shi X, Nakano Y, Hishikawa N, Sato K și colab.: Stresul oxidativ îmbunătățit și tratamentul cu edaravonă la șoareci modelul sclerozei laterale amiotrofice. J Neurosci Res 97: 607‑619, 2019.

87. Holecek V și Rokyta R: Posibile etiologie și tratamentul sclerozei laterale amiotrofice. Neuro Endocrinol Lett 38: 528-531, 2018.

88. Tedeschi V, Petrozziello T și Secondo A: Calcium dysnomia‑stasis and lyzozomal Ca2 plus dysfunction in amiotrophic lateral sclerosis. Celulele 8: 1216, 2019.

89. Mandrioli J, D'Amico R, Zucchi E, Gessani A, Fini N, Fasano A, CaponnettoC, Chiò A, Dalla Bella, LunettaC, et al: Rapamycin treatment for amiotrophic lateral sclerosis: Protocol for a phase II randomized, double - studiu clinic orb, controlat cu placebo, multicentric (trial RAP-ALS). Medicine (Baltimore) 97: e11119, 2018.

90. McGeer PL și McGeer EG: Procese inflamatorii în scleroza laterală amiotrofică. Muscle Nerve 26: 459-470, 2002.

91. Spitale FM, Vicario N, Rosa MD, Tibullo D, Vecchio M, Gulino R și Parenti R: Expresie crescută a conexinei 43 într-un model de șoarece de pierdere motoneuronală spinală. Aging (Albany NY) 12: 12598-12608, 2020.

92. Almad AA, Doreswamy A, Gross SK, Richard JP, Huo Y, Haughey N și Maragakis NJ: Connexina 43 din astrocite contribuie la toxicitatea neuronului motor în scleroza laterală amiotrofică. Glia 64: 1154‑1169, 2016.

93. Hamilton N, Vayro S, Kirchhoff F, Verkhratsky A, Robbins J, Gorecki DC și Butt AM: Mecanisme de semnalizare a calciului mediată de ATP și glutamat în astrocitele de substanță albă. Glia 56: 734‑749, 2008.

94. Sheng L, Leshchyns'ka I și Sytnyk V: Adeziunea celulară și semnalizarea calciului intracelular în neuroni. Cell Commun Signal 11: 94, 2013.

95. Brini M, Calì T, Ottolini D și Carafoli E: Neuronal calcium signaling: Function and dysfunction. Cell Mol Life Sci 71: 2787-2814, 2014.

96. Belousov AB, Nishimura H, Denisova JV și Fontes JD: Un rol potențial al conexinei neuronale 36 în patogeneza sclerozei laterale amiotrofice. Neurosci Lett 666: 1‑4, 2018.

97. Decrock E, Vinken M, De Vuyst E, Krysko DV, D'Herde K, Vanhaecke T, Vandenabeele P, Rogiers V și Leybaert L: Connexin-related signaling in cell death: To live or let die? Cell Death Differ 16: 524-536, 2009.

98. McColgan P și Tabrizi SJ: Boala Huntington: O revizuire clinică. Eur J Neurol 25: 24-34, 2018.

99. Goetz CG: Istoria bolii Parkinson: descrieri clinice timpurii și terapii neurologice. Cold Spring Harb Perspect Med 1: a008862, 2011.

100. Wichmann T și Dostrovsky JO: Activitatea ganglionilor bazali patologic în tulburările de mișcare. Neuroscience 198: 232-244, 2011.

101. Vis JC, Nicholson LF, Faull RL, Evans WH, Severs NJ și Green CR: Expresia Connexin în creierul uman bolnav al lui Huntington. Cell Biol Int 22: 837-847, 1998.

102. Allen NJ și Lyons DA: Glia ca arhitecți ai formării și funcției sistemului nervos central. Science 362: 181-185, 2018. 103. Scheefhals N și MacGillavry HD: Organizarea funcțională a receptorilor de glutamat postsinaptic. Mol Cell Neurosci 91: 82-94, 2018.