Tau mediază reziliența cognitivă la pacienții cu boala Alzheimer prin activarea căii CGAS-IFN în microglia

Boala Alzheimer (AD), cea mai frecventă formă de demență cu debut tardiv, are o perioadă lungă asimptomatică în care plăcile beta-amiloid și agregatele tau se depun progresiv, intrând în cele din urmă într-o perioadă simptomatică cu declin cognitiv și alte simptome. Deși mecanismul acestei transformări este necunoscut, este în concordanță cu modificările răspunsului imun înnăscut, vaselor de sânge și metabolismului. Polimorfismele cu un singur nucleotide din genele imune înnăscute sunt asociate cu susceptibilitatea la AD sporadic cu debut tardiv, sugerând că răspunsurile imune înnăscute slabe contribuie la declinul cognitiv.

Faceți clic pentru a cistanche tubulosa capsule pentru boala Alzheimer

Căile de răspuns antiviral sunt suprareglate în AD și reglează răspunsurile la bolile microgliale, inclusiv activarea/suprimarea imunității și tăierea sinapselor în îmbătrânire și bolile neurodegenerative. Ciclic GMP-AMP sintetaza (cGAS) este un senzor ADN antiviral major care leagă ADN-ul dublu catenar (dsDNA) și catalizează formarea GMP-AMP ciclic (cGAMP), activând astfel stimulatorul genelor interferonului (STING). STING recrutează kinaza 1 de legare la TANK (TBK1) și promovează autofosforilarea TBK1 pentru a activa expresia interferonului de tip-1 (IFN-I).

Studiile au arătat că calea cGAS-STING conduce la activarea dăunătoare a IFN-I în mai multe boli neurodegenerative, inclusiv boala Parkinson (PD), scleroza laterală amiotrofică (ALS) și boala Huntington (HD). Activarea cGAS-STING exacerbează patologia amiloidului la șoarecii 5xFAD. Deși tau activează calea cGAS-STING și crește semnalizarea NF-kB în microglia in vitro, modul în care activarea cGAS predispune creierul la declinul cognitiv asociat cu tau rămâne necunoscut.

Pe 24 aprilie 2023, echipa lui Li Gan de la Weill Cornell Medicine (co-autori ca Joe C. Udeochu1, Sadaf Amin și Yige Huang) a publicat articolul Tau activation of microglial cGAS-IFN reduces MEF2C-mediated cognitive resilience in Nature Neuroscience. În acest studiu, autorii au explorat activarea căii de semnalizare cGAS-STING-IFN în microglia de la șoareci cu patologie tau P301S și de la pacienții umani cu AD.

Folosind abordări comportamentale, electrofiziologice și de secvențiere a ARN-ului unic (sn), demonstrăm că knockdown-ul Cgas este puternic protector împotriva efectelor asociate cu deficitele sinaptice și cognitive induse de rețeaua transcripțională MEF2C, MEF2C este o genă asociată cu rezistența cognitivă. Analiza de secvențiere a ARN-ului nuclear unicelular (sn) a pacienților cu AD a relevat, de asemenea, dereglarea genei IFN-I în microglia și a rețelei transcripționale MEF2C în neuroni.

Cum este activată calea cGAS-STING în microglia? Ca senzor al ADN-ului citosolic, cGAS poate fi activat prin scurgerea ADN mitocondrial sau nuclear. Cercetătorii au descoperit că, după fagocitare, tau există în mitocondrii și lizozomi, iar fibrele tau pot declanșa eliberarea de ADNmt în citoplasmă. Prin epuizarea ADNmt, răspunsul interferonului indus de tau este atenuat într-o manieră dependentă de doză cu concentrația de ADNmt.

Prin testul labirintului de apă din Morris, cercetătorii au descoperit că knockout-ul Cgas a îmbunătățit semnificativ abilitățile de învățare și memorie spațială ale șoarecilor P301S. Defectele induse de Tau în plasticitatea sinaptică a hipocampului sunt asociate cu pierderea memoriei asociată cu patologia tau. Măsurarea potențialării pe termen lung (LTP) indusă de stimularea Theta burst (TBS) în hipocamp a evidențiat deficiența tardivă de LTP la șoarecii P301S, care a fost salvată prin knockout-ul genei Cgas. Măsurând în continuare PSD-95, un marker al terminalelor postsinaptice excitatorii din regiunea CA1 a hipocampului, cercetătorii au descoperit că distrugerea genei Cgas a ameliorat reducerea PSD-95 indusă de patologia tau în neuronii piramidali CA1.

Folosind snRNA-seq, am descoperit că protecția conferită de inactivarea cGAS a fost asociată cu o rețea transcripțională îmbunătățită a genei rezilienței cognitive MEF2C. MEF2C este o genă de risc AD, iar variația în locusul MEF2C este asociată cu diferențe în inteligența umană. În analiza snRNA-seq, MEF2C a fost una dintre cele mai reglate gene în expresia diferențială a genelor (DEG) după distrugerea Cgas. Atât knockout-ul de gaz, cât și inhibitorul farmacologic cGAS TDI-6570 au indus expresia genei țintă MEF2C în neuronii de șoarece tau, sugerând că MEF2C reglat în sus stă la baza mecanismului de protecție cognitiv.

Printre genele țintă MEF2C, knockdown-ul Cgas a modificat semnificativ rețelele de gene implicate în ghidarea axonilor, creșterea dendritei, întreținerea sinapselor, semnalizarea calciului/homeostazia și excitabilitatea neuronilor atât în ​​neuronii hipocampali excitatori, cât și inhibitori. Folosind agonistul STING DMXAA, am demonstrat că activarea axei STING-IFN reglează în jos expresia Mef2c și genele sale țintă în neuroni prin receptorul interferon-alfa/beta 1 (IFNAR1).

În concluzie, acest studiu leagă răspunsurile antivirale hiperactive cGAS-IFN cu reziliența cognitivă redusă legată de MEF2C, confirmând că răspunsurile imune înnăscute maligne duc la o susceptibilitate crescută la declin cognitiv. În boală, supraactivarea cGAS promovează răspunsurile microgliale IFN-I, reduce activitatea transcripțională neuronală MEF2C și duce la pierderea rezistenței cognitive. Knockdown cGAS atenuează răspunsurile microgliale IFN-I și îmbunătățește rețelele transcripționale neuronale MEF2C și rezistența cognitivă asociată cu patologia tau. Inhibarea cGAS cu TDI-6570 a îmbunătățit genele țintă MEF2C și a restabilit integritatea sinaptică și memoria, susținând potențialul terapeutic de țintire a axei cGAS-MEF2C pentru a îmbunătăți rezistența cognitivă împotriva demenței asociate cu AD.

care este mecanismul lui Cistancheefect anti-boala Alzheimer

Există unele cercetări în curs de dezvoltare care sugerează că Cistanche poate avea efecte împotriva bolii Alzheimer prin capacitatea sa de a crește factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF), de a reduce stresul oxidativ și de a promova neuroprotecția.

Un studiu publicat în Journal of Ethnopharmacology a constatat că tratamentul cu extracte de Cistanche tubulosa a îmbunătățit memoria și funcția cognitivă la șoarecii cu simptome asemănătoare bolii Alzheimer prin creșterea nivelului de BDNF în hipocamp, o regiune a creierului esențială pentru învățare și memorie. BDNF este o proteină care susține creșterea, supraviețuirea și diferențierea neuronilor și se știe că scade la persoanele cu boala Alzheimer.

Alte studii au sugerat că Cistanche poate proteja creierul împotriva daunelor cauzate de stresul oxidativ prin eliminarea radicalilor liberi și creșterea apărării antioxidante. De asemenea, poate avea efecte neuroprotective prin reglarea inflamației, inhibarea apoptozei (moartea celulară programată) și îmbunătățirea funcției mitocondriale.