Sarea, dar nu aportul de proteine, este asociat cu progresia accelerată a bolii în boala polichistică de rinichi autosomal dominantă

Contact: emily.li@wecistanche.com

Bart J. Kramers1 , Iris W. Koorevaar1 , Joost PH Drenth2 , Johan W. de Fijter3 , Antonio Gomes Neto1 , Dorien JM Peters4 , Priya Vart5 , Jack F. Wetzels5 , Robert Zietse6 , Ron T. Gansevoort1 și Esther Meijer1

1 Departamentul de Nefrologie, Centrul Medical Universitar Groningen, Universitatea din Groningen, Groningen, Țările de Jos; 2 Departamentul de Gastroenterologie și Hepatologie, Centrul Medical al Universității Radboud, Nijmegen, Țările de Jos; 3 Departamentul de Nefrologie, Centrul Medical al Universității Leiden, Leiden, Țările de Jos; 4 Departamentul de Genetică Umană, Centrul Medical al Universității din Leiden, Leiden, Țările de Jos; 5 Departamentul de Nefrologie, Centrul Medical al Universității Radboud, Nijmegen, Țările de Jos; și 6 Departamentul de Medicină Internă, Centrul Medical Erasmus Rotterdam, Rotterdam, Țările de Jos

CUVINTE CHEIE:ADPKD; sare; vasopresină; uree

Drepturi de autor ª 2020, Societatea Internațională de Nefrologie. Publicat de Elsevier Inc. Acesta este un articol cu ​​acces deschis sub licență CC BY.

Corespondență: Esther Meijer, Centrul de expertiză pentru polichisticăRinichiBoli, Divizia de Nefrologie, Centrul Medical Universitar Groningen, PO 30.001,9700 RB Groningen, Țările de Jos. E-mail: B.J.Kramers@umcg.nl Primit 14 februarie 2020; revizuit la 10 aprilie 2020; acceptat 30 aprilie 2020; publicat online 10 iunie 2020 În polichistic autosomal dominantrinichiboala(ADPKD), există doar date limitate despre efectul aportului de sare și proteine ​​asupra progresiei bolii. Aici am studiat asocierea acestor factori dietetici cu rata de progresie a bolii în ADPKD și care sunt factorii mediatori prin analizarea unei cohorte observaționale de 589 de pacienți cu ADPKD. Aportul de sare și proteine ​​a fost estimat din probe de urină de 24-oră, iar concentrația plasmatică de copeptină a fost măsurată ca surogat pentru vasopresină. Asocierea aportului alimentar cu modificarea anuală a ratei estimate de filtrare glomerulară (eGFR) și creșterea volumului total al rinichilor ajustat în funcție de înălțime (htTKV) a fost analizată cu modele mixte. În cazul asociațiilor semnificative, s-au efectuat analize de mediere pentru a elucida mecanismele potențiale. Acești pacienți (59 la sută femei) aveau o vârstă medie inițială de 47 de ani, eGFR de 64 ml/min/1,73 m2 și valoarea mediană a htTKV a fost de 880 ml. Aportul mediu estimat de sare a fost de 9,1 g/zi și aportul de proteine ​​de 84 g/zi. În timpul unei urmăriri medii de 4,0 ani, eGFR a evaluat o medie de șase ori, iar urina de 24-oră a colectat o medie de cinci ori. Aportul de sare a fost asociat în mod semnificativ cu modificarea anuală a eGFR de L{{20}},11 (interval de încredere de 95% 0,2{0 – L0. 02] mL/min/ 1,73 m2) pe gram de sare, în timp ce aportul de proteine ​​nu a fost (L0,00001 [L0,01 – 0,01] mL/min/1,73 m2) pe gram de

proteină). Efectul aportului de sare asupra pantei eGFR a fost mediat în mod semnificativ de copeptina plasmatică (analiza brută: mediere de 77 la sută și, analiză ajustată: mediere de 45 la sută), dar nu de tensiunea arterială sistolica. Astfel, un aport mai mare de sare, dar nu mai mare de proteine, poate fi dăunător pentru ADPKD. Medierea substanțială a copeptinei plasmatice sugerează că acest efect este în primul rând o consecință a creșterii vasopresinei indusă de sare.

În cronicărinichiboala(CKD), restricția de sare este susținută pentru a încetini progresia bolii.1 restricția de sare scade tensiunea arterială și potențează efectele renoprotective ale blocării sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS).2 Rolul restricției proteinelor alimentare în încetinirea progresiei CKD este mai controversat, deși mai multe meta-analize indică un efect benefic, deși mic.3,4 În polichistic autosomal dominantrinichi boala(ADPKD) în mod specific, există doar date limitate despre efectele renale ale aportului de sare și proteine.

În Consorțiul pentru Studii de Imagistică Radiologică în PolichisticăRinichi Boala(CRISP), un studiu observațional pe 241 de pacienți cu ADPKD cu boală în stadiu incipient, excreție urinară mai mare de sodiu (indicând un aport mai mare de sare) a fost asociată cu o creștere mai rapidă a volumului renal. Într-o analiză post-hoc a progresiei HALT a polichisticuluiRinichiBoala(HALT-PKD), un studiu controlat randomizat pe 1044 de pacienți cu ADPKD în stadiu avansat, excreția de sodiu a fost asociată cu o scădere mai abruptă estimată a ratei de filtrare glomerulară (eGFR) la pacienții cu ADPKD în stadiu avansat, dar nu la pacienții cu stadiu incipient. ADPKD.5,6 S-a sugerat că o asociere cu scăderea eGFR poate fi cauzată de restricția de sare care potențează efectele protectoare renale ale blocării RAAS, similar cu CKD nonADPKD.6 O explicație alternativă ar putea fi aceea că aportul de sare duce la progresia accelerată a bolii în ADPKD prin stimularea secreției de vasopresină. Se știe că vasopresina este legată cauzal de progresia bolii în ADPKD.7–9 Unul dintre principalii factori pentru secreția vasopresinei este concentrația plasmatică de sodiu,10 care crește după ingestia de sare.

Cistanche este bun pentru rinichi

Deoarece excreția urinară de uree nu a fost măsurată în studiul HALT-PKD, nu este clar dacă aportul de proteine ​​a fost asociat și cu scăderea eGFR.6 Efectul unui aport scăzut de proteine ​​asupra ratei scăderii eGFR a fost studiat într-o analiză post-hoc a studiul Modificarea dietei în bolile renale (MDRD), în care o dietă săracă în proteine ​​a fost comparată cu o dietă obișnuită (studiul A) și o dietă foarte săracă în proteine ​​a fost comparată cu o dietă săracă în proteine ​​(studiul B). În subgrupul de 200 de pacienți cu ADPKD, nu au existat diferențe semnificative în niciunul dintre substudii; cu toate acestea, rezultatele au fost considerate neconcludente de anchetatori, printre altele din cauza lipsei de putere.11,12.

Având în vedere aceste date limitate și neconcludente, ne-am propus să investigăm relația dintre aportul de sare și proteine ​​și declinul funcției renale în ADPKD. Pentru a aborda acest obiectiv, am analizat datele pacienților cu ADPKD într-o cohortă observațională mare. De asemenea, ne-am propus să studiem dacă o potențială asociere a fost mediată de vasopresină sau de alte mecanisme potențiale.

Figura 1 |Consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie (STROBE). DIPAK, Dezvoltarea intervențiilor pentru a opri progresia polichisticului autozomal dominantRinichiBoala; eGFR, glomerular estimat

rata de filtrare; FU, urmărire.

REZULTATE

Fluxul cohortei este detaliat în Figura 1. Caracteristicile inițiale sunt prezentate în Tabelul 1. Vârsta medie a fost de 47 plus - 11 ani, 59% dintre participanți erau femei, eGFR a fost de 64 plus -24 ml/min per 1,73 m2 și volumul total al rinichilor median ajustat în funcție de înălțime (htTKV) a fost de 880 ml (interval interquartil [IQR]: 549, 1352). Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta, sexul, eGFR și htTKV la cei 205 pacienți care au fost excluși din cauza datelor insuficiente de urmărire. Excreția de sodiu a fost de 156 plus - 65 mmol/24 de ore la momentul inițial, corespunzând cu un aport estimat de sare de 9,1 plus - 3,8 g. Excreția de uree a fost de 390 plus - 132 mmol/24 ore, corespunzând cu un aport estimat de proteine ​​de 84 plus - 25 g. Excrețiile de sodiu și excreția de uree în timpul tuturor vizitelor în cadrul Intervențiilor în curs de dezvoltare pentru a opri progresia polichisticului autosomal dominantRinichiBoala(DIPAK) 1 studiu și cohorta observațională DIPAK sunt prezentate în Figura 2.

Pe parcursul unui timp mediu de urmărire de 4,0 ani (IQR: 2,6, 5.0), eGFR a fost evaluat de 6 ori (IQR: 5, 14) și 24-oră de urină a fost colectat de 5 ori (IQR: 4, 7). Modificarea medie anuală a eGFR a fost de 3,50 ml/min per 1,73 m2 pe an (interval de încredere [IC] de 95 la sută: 3,70 până la 3,29).

Excreția de sodiu și excreția de uree

Excreția de sodiu a fost strâns corelată cu excreția de uree (standardizat b ¼ {{0}},61, nestandardizat b ¼ 1,8 mmol uree per mmol sodiu; 95% CI: 1,6 la 2.{0; P < 0.0{{5{{60}}}}1).="" în="" analiza="" modelului="" mixt,="" excreția="" de="" sodiu="" a="" fost="" asociată="" în="" mod="" univariabil="" cu="" modificarea="" egfr="" (-="" 0,16="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" pe="" an="" la="" 18="" mmol="" de="" sodiu;="" 95%="" ci:="" -0,24="" până="" la="" {{="" 20}},08;="" p="">< 0,001),="" la="" fel="" ca="" și="" excreția="" de="" uree="" (-="" 0,03="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" pe="" an="" la="" 40="" mmol="" de="" uree;="" 95%="" ci:="" -="" 0,05="" până="" la="" {="" {33}}.001;="" p="0,04)." în="" analiza="" multivariabilă,="" ajustată="" pentru="" vârstă,="" sex,="" suprafață="" corporală="" (bsa),="" httkv="" inițial="" și="" mutația="" adn,="" asocierea="" excreției="" de="" sodiu="" cu="" modificarea="" egfr="" a="" rămas="" semnificativă="" statistic="" (tabelul="" 2).="" în="" schimb,="" asocierea="" dintre="" excreția="" de="" uree="" și="" panta="" egfr="" și-a="" pierdut="" semnificația="" după="" ajustarea="" pentru="" potențiali="" factori="" de="" confuzie="" (tabelul="" 2).="" figura="" 3="" prezintă="" grafic="" relația="" dintre="" excreția="" de="" sodiu="" și="" excreția="" de="" uree="" și="" panta="" egfr.="" pe="" baza="" excrețiilor="" de="" sodiu="" și="" uree,="" am="" estimat="" aportul="" de="" sare="" și="" proteine.="" în="" modelul="" multivariabil,="" asocierea="" aportului="" de="" sare="" cu="" modificarea="" egfr="" a="" fost="" de="" -="" 0,11="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" pe="" an="" per="" gram="" de="" sare="" (95%="" ci:="" -="" 0,20="" până="" la="" {{48).="" }},02;="" p="0,02)," asocierea="" aportului="" de="" proteine="" ​​cu="" modificarea="" egfr="" nu="" a="" fost="" semnificativă="" (-="" 0,00001="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" pe="" an="" per="" gram="" de="" proteină;="" 95%="" ci:="" {{58}="" },01="" până="" la="" 0,01;="" p="0,9)" (tabelul="" suplimentar="" s1a).="" când="" am="" exclus="" pacienții="" care="" au="" utilizat="" lanreotidă="" în="" timpul="" studiului="" dipak-1,="" rezultatele="" au="" fost="" în="" esență="" aceleași="" (tabelul="" suplimentar="">

În analiza univariată, atât excreția de sodiu, cât și excreția de uree au fost asociate cu creșterea htTKV ({{{0}},63% pe an per 18 mmol sodiu; 95% CI: 0},4{{8} } la {{10}},87; P < 0.001="" și="" 0,18="" la="" sută="" pe="" an="" la="" 40="" mmol="" uree;="" ic="" 95="" la="" sută:="" 0,09="" la="" 0,28;="" p="">< 0,001,="" respectiv).="" asocierea="" excreției="" de="" sodiu="" cu="" creșterea="" httkv="" a="" rămas="" semnificativă="" după="" ajustarea="" pentru="" vârstă,="" sex,="" bsa,="" httkv="" inițial="" și="" mutația="" adn,="" în="" timp="" ce="" asocierea="" excreției="" de="" uree="" și-a="" pierdut="" semnificația="" (tabelul="">

tabelul 1| Caracteristici de bază

Figura 2| Excreția medie de sodiu și excreția de uree la vizitele anuale, cu aportul estimat de sare și proteine. Mustații indică o gamă cuprinsă între 5% și 95%. BL, linia de bază.

masa 2| Asocieri ale excreției de sodiu și uree cu panta eGFR (n [553)

BSA, suprafața corpului; CI, interval de încredere; eGFR, rata de filtrare glomerulară estimată; Est, estimare; htTKV, volumul total al rinichilor ajustat în funcție de înălțime; PKD, polichisticrinichiboala; ref, referință. a Estimările și valorile P sunt afișate pentru interacțiunile variabilelor cu timpul. Interacțiunea cu timpul semnifică efectul unei variabile menționate asupra eGFR în timp: adică efectul asupra pantei eGFR. Modelul 1 arată asocierea excreției de sodiu cu panta eGFR. Modelul 2 arată asocierea excreției de uree cu panta eGFR. Modelul 3 prezintă asocierile excreției de sodiu și uree cu panta eGFR în același model. Toate modelele au fost ajustate pentru timp, vârstă, sex, BSA și interacțiunile lor cu timpul. Estimările pentru variabilele care nu au interacționat cu timpul (neprezentate) semnifică efectul unei variabile menționate asupra eGFR de bază (interceptul).

Analize de sensibilitate

As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >30 la sută diferită de excreția medie a creatininei acelui participant. În cele din urmă, am efectuat o analiză de sensibilitate în care am ajustat pentru albuminurie. Toate aceste analize au dat în esență aceleași rezultate.

Analize de subgrup

Am testat diferențele în asocierea dintre aportul de sare și modificarea anuală a eGFR în mai multe subgrupuri (Figura 4). Aportul mai mare de sare a fost asociat cu o scădere mai rapidă a eGFR sau cu eGFR neutru în toate subgrupurile. Termenul de interacțiune dintre utilizarea blocajului RAAS și aportul de sare a fost semnificativ (P ¼ 0.02), cu o asociere negativă mai puternică la pacienții care nu au folosit blocarea RAAS. A existat o tendință către o interacțiune semnificativă cu vârsta (P=0.06) și eGFR inițial (P=0.07). În comparație cu pacienții care nu au folosit blocarea RAAS, utilizatorii blocării RAAS au avut un aport similar de sare, dar erau mai în vârstă, mai des femei, aveau eGFR mai scăzut și aveau alte diferențe inițiale (Tabelul suplimentar S2). A existat un aport mediu de sare semnificativ mai mare la pacienții mai tineri decât la pacienții mai în vârstă (9,0 - 2,7 g vs. 8,3 - 2,5 g; P=0,002). Aportul de sare a fost similar la pacienții cu eGFR mai mare (8,8 2,8 g) și la pacienții cu eGFR mai scăzut (8,4 2,5 g; P=0,07).

Medierea prin tensiune arterială, RAAS sau copeptină

Am realizat modele de ecuații structurale pentru a testa posibilii mediatori ai asocierii excreției și pantei eGFR. În primul rând, am testat dacă efectul a fost mediat de un efect asupra tensiunii arteriale. În acest model, efectul total al estimat

aportul de sare pe panta eGFR a fost estimat ca {{{{10}}}},13 ml/min per 1,73 m2 pe an per gram de sare de masă (95% CI: -0,23 până la - 0,02; P=0,03). Efectul direct al tensiunii arteriale asupra pantei eGFR a fost semnificativ (0,02 ml/min per 1,73 m2 pe an pe

mm Hg; 95% CI: - 0.03 până la -0.01; P=0,02). Cu toate acestea, efectul direct al consumului de sare asupra tensiunii arteriale sistolice a fost nesemnificativ (P=0,3). Astfel, efectul indirect al tensiunii arteriale sistolice nu a fost semnificativ (estimare: - 0,005; IC 95%:

{{0}}.01 până la 0,003; P=0,3). Prin urmare, nu a existat o mediere semnificativă a tensiunii arteriale sistolice.

Tabelul 3| Asocierea aportului estimat de sare și a aportului de proteine ​​cu creșterea anuală a htTKV (n [283)

Am testat dacă efectul aportului de sare asupra eGFR a fost mediat de renina plasmatică și aldosteronul plasmatic la pacienții care nu au utilizat blocarea RAAS (n=58). La aceşti pacienţi, mediana reninei plasmatice a fost de 1{{10}},6 pg/ml (IQR: 6,5, 16,7) iar mediana aldosteronului plasmatic a fost de 265 pg/ml (IQR: 181, 363). Ambele efecte indirecte nu au fost semnificative (P=0,3 și, respectiv, 0,4), indicând că nu a existat o mediere semnificativă statistic de către renina plasmatică sau aldosteronul plasmatic.

Apoi, am investigat dacă asocierea dintre excreția de sodiu și panta eGFR a fost mediată de copeptină (media de 2 valori). A existat o corelație ridicată între cele 2 măsurători ale copeptinei plasmatice (coeficientul Spearman: 0.85; P <0.0{01) (figura="" suplimentară="" s1).="" într-un="" model="" brut,="" efectul="" total="" al="" aportului="" de="" sare="" asupra="" pantei="" egfr="" a="" fost="" estimat="" ca="" -="" 0,16="" (ic="" 95%:="" -0,23="" până="" la="" -="" 0,09)="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" pe="" an="" per="" gram="" de="" sare="" de="" masă="" (p="">< 0,001).="" efectul="" indirect,="" mediat="" de="" copeptină,="" a="" fost="" estimat="" la="" -="" 0,12="" (95%="" ci:="" -0,18="" până="" la="" -="" 0,08)="" ml/min="" per="" 1,73="" m2="" pe="" an="" pe="" gram="" de="" sare="" de="" masă="" (p="">< 0,001).="" astfel,="" efectul="" aportului="" de="" sare="" asupra="" pantei="" egfr="" este="" mediat="" de="" copeptină="" cu="" 77%="" (95%="" ci:="" 32%="" până="" la="" 100%="">

După această analiză brută, modelul de mediere cu copeptină a fost ajustat pentru potențialii factori de confuzie. În analiza multivariabilă, vârsta inițială, sexul și eGFR au fost asociate semnificativ cu copeptina plasmatică pe lângă aportul estimat de sare. Sexul și mutația ADN-ului au fost asociate în mod semnificativ cu panta eGFR pe deasupra fie a aportului de sare, fie a copeptinei plasmatice. După ajustarea acestor variabile, efectul total al aportului de sare asupra pantei eGFR a fost de {{{{1{0}}}},14 (IC 95%: -0,23 până la -0 .04) ml/min per 1,73 m2 pe an per gram de sare de masă (P=0,004), iar efectul indirect a fost - 0,06 (IC 95 la sută: 0,10 până la - 0 0,02; P=0,004) (Figura 5). Astfel, în analiza ajustată, efectul aportului de sare asupra pantei eGFR este mediat de copeptină cu 45% (IC 95%: 1% până la 89%). Nu a existat niciun indiciu al unui impact al confuziei nemăsurate asupra acestor rezultate (Tabelul suplimentar S3).

Am repetat analiza medierii cu panta htTKV ca variabilă dependentă. Efectul total al aportului de sare asupra pantei htTKV a fost de {{0}},59 la sută creșterea htTKV pe an per gram de sare de masă (IC de 95 la sută: 0,33 la 0.{ {6}}; P < 0.001).="" nu="" a="" existat="" o="" mediere="" semnificativă="" a="" tensiunii="" arteriale="" sistolice="" (p="" ¼="" 0.5).="" efectul="" indirect,="" mediat="" de="" copeptina="" plasmatică,="" a="" fost="" semnificativ="" statistic="" (0,15%="" creștere="" httkv="" pe="" an="" per="" gram="" de="" sare="" de="" masă;="" 95%="" ci:="" 0,04="" până="" la="" 0,25;="" p="0,006)." astfel,="" efectul="" aportului="" de="" sare="" asupra="" pantei="" httkv="" este="" mediat="" de="" copeptina="" plasmatică="" cu="" 25%="" (95%="" ci:="" 4%="" până="" la="" 45%="">

Am efectuat o analiză exploratorie de mediere pentru a evalua dacă efectul copeptinei asupra pantei eGFR a fost la rândul său mediat de creșterea htTKV. Rata modificării htTKV a fost asociată în mod semnificativ cu rata modificării eGFR {{0}},38% per ml/min per 1,73 m2 (P <0.0{{19} }1).="" în="" analiza="" brută,="" efectul="" total="" al="" copeptinei="" plasmatice="" transformate="" în="" log="" natural="" asupra="" pantei="" egfr="" a="" fost="" de="" 1,51="" (ic="" 95%:="" 1,88="" până="" la="" 1,14;="" p="">< 0.001),="" efectul="" indirect="" prin="" creșterea="" httkv="" a="" fost="" de="" 0,2{0="" (ic="" 95%:="" 0,34="" până="" la="" 0,05;="" p="0,008)," deci="" 13%="" (ic="" 95%:="" 3%="" până="" la="" 23="" la="" sută="" )="" mediere.="" cu="" toate="" acestea,="" după="" ajustarea="" pentru="" factori="" de="" confuzie,="" această="" mediere="" și-a="" pierdut="" semnificația="" statistică="" cu="" un="" efect="" indirect="" de="" mediere="" de="" 0,12="" (ic="" 95%:="" 0,26="" la="" 0,02;="" p="0,09)" și="" 8%="" (ic="" 95%:="" 2%="" la="">

Cistanche poate îmbunătăți funcția rinichilor

DISCUŢIE

În acest studiu, am descoperit că sarea, și nu aportul de proteine, este asociată cu declinul funcției renale în ADPKD. Efectul este mediat în mod semnificativ de nivelul plasmatic de copeptină, sugerând că aportul de sare poate avea efecte dăunătoare prin creșterea vasopresinei.

Asocierea aportului de sare cu scăderea eGFR este în concordanță cu descoperirile anterioare rare. O asociere între excreția de sodiu și progresia bolii ADPKD a fost demonstrată pentru prima dată în cohorta CRISP, unde a fost găsită o asociere semnificativă cu creșterea volumului renal5. În analiza multivariabilă, nu a fost găsită o asociere semnificativă cu scăderea eGFR. Cu toate acestea, aceasta a fost o cohortă de pacienți cu ADPKD în stadiu incipient, în care GFR nu a început încă să scadă. Găsirea de asocieri cu rata scăderii eGFR într-o astfel de cohortă este dificilă. Excreția de sodiu în cohorta CRISP a fost mai mare decât în ​​cohorta noastră (193 86 vs. 156 65 mmol/24 ore). În mod similar, într-o analiză post-hoc a studiului HALT-PKD A, care a inclus pacienți cu ADPKD în stadiu incipient, asocierea dintre aportul de sare și scăderea eGFR nu a fost semnificativă (P ¼ 0.09). În schimb, în ​​studiul HALT-PKD B (care a inclus pacienți cu ADPKD în stadiu ulterioară, excreția medie de sodiu a fost de 178 80), asocierea aportului de sare cu scăderea eGFR a indicat efectele benefice ale restricției de sare.6 Am putut confirma acest lucru. descoperirea într-o cohortă de pacienţi cu ADPKD cu o gamă largă de funcţii renale. În cadrul acestei cohorte, a existat un aport mediu de sare (și varianță) semnificativ mai mare la pacienții mai tineri decât la pacienții mai în vârstă. Este posibil ca acest lucru să fi contribuit la găsirea unei tendințe către o asociere semnificativ mai puternică între aportul de sare și scăderea eGFR în cadrul acestui subgrup.

În teorie, aportul de proteine ​​ar putea fi dăunător prin efectele vasodilatatoare care provoacă hiperfiltrarea intraglomerulară sau printr-o creștere a vasopresinei.13–15 Din cunoștințele noastre, doar 2 studii au evaluat asocierea dintre aportul de proteine ​​și scăderea eGFR în ADPKD. Similar cu excreția de sodiu, în cohorta CRISP nu a putut fi demonstrată o asociere semnificativă între excreția de uree și declinul funcției renale.5 O analiză post-hoc a studiului MDRD, de asemenea, nu a arătat un efect semnificativ statistic al unei diete cu conținut scăzut de proteine ​​asupra pantei eGFR în ADPKD. .12 Cu toate acestea, anchetatorii sugerează că acest lucru se poate datora efectului hemodinamic acut al unui aport mai scăzut de proteine, care a determinat scăderea acută a RFG. Este posibil ca acest efect să fi anulat un efect benefic ulterior al scăderii mai lente a RFG, deoarece urmărirea nu a fost suficient de lungă. studiul este lipsa unui efect acut al intervenției dietei. Prin urmare, un efect hemodinamic acut nu poate fi explicația pentru care nu am găsit o asociere cuscăderea funcției renale. Deși nu putem exclude strict lipsa de putere ca o explicație pentru negăsirea unei asocieri între aportul de proteine ​​și scăderea eGFR, nu pare să existe nici o tendință către o asociere pozitivă după ajustarea pentru potențiali factori de confuzie, ceea ce o face mai puțin probabilă.

Un posibil mecanism de mediere al efectului aportului de sare asupra progresiei bolii ar putea fi prin tensiunea arterială. Hipertensiunea sensibilă la sare este frecventă în CKD. Mai mult, studiul HALT-PKD a arătat efecte benefice ale controlului riguros al tensiunii arteriale în ceea ce privește creșterea TKV în ADPKD și, de asemenea, în ceea ce privește scăderea eGFR în subgrupul de pacienți cu cea mai severă boală.16,17 Într-adevăr, în studiul nostru, a existat o asociere negativă între tensiunea arterială și scăderea eGFR. Cu toate acestea, nu am putut arăta o asociere semnificativă între consumul de sare și tensiunea arterială. În conformitate cu aceste rezultate, analiza medierii nu a arătat o mediere semnificativă a tensiunii arteriale sistolice.

Un alt mecanism care s-a sugerat că stă la baza unui efect benefic al aportului restricționat de sare asupra progresiei bolii ADPKD este potențarea blocării RAAS6. Studiile cu antagonist Losartan (RENTAL) au arătat că aportul scăzut de sodiu din dietă sporește efectele benefice ale blocării RAAS la 1137 de pacienți cu nefropatie diabetică.18 Noțiunea că restricția de sare potențează efectele protectoare renale ale acestor medicamente este larg acceptată în zilele noastre. Cu toate acestea, dacă potențarea blocării RAAS ar fi mecanismul de efect în ADPKD, ne-am aștepta la un efect benefic mai puternic al restricției de sare la utilizatorii blocării RAAS decât la pacienții care nu au folosit blocarea RAAS. După cum se arată în Figura 4, acesta nu a fost cazul; asocierea cu aportul de sare a fost cea mai pronunțată la pacienții care nu au folosit blocarea RAAS. Prin urmare, potențarea blocării RAAS nu pare a fi mecanismul principal din spatele unui posibil efect benefic oficial al restricției de sare în ADPKD. Nu am fost capabili să arătăm un efect de mediere semnificativ nici al reninei, fie al aldosteronului la pacienții care nu au utilizat blocarea RAAS; totuși, ne-a lipsit suficientă putere pentru a trage concluzii definitive.

Am găsit o mediere semnificativă a efectului aportului de sare de către copeptină, markerul surogat al vasopresinei. Se știe că o creștere a aportului de sare va determina o creștere a osmolalității plasmatice, declanșând secreția de vasopresină.10 Dimpotrivă, în studiul lor pilot pe termen scurt pe 34 de pacienți cu ADPKD, Amro și colab.19 au arătat că o sare combinată și restricția proteică în combinație cu aportul ajustat de apă a condus la o reducere a secreției de vasopresină. În CKD în general, vasopresina poate provoca o hiperfiltrare glomerulară relativă care este potențial dăunătoare.20 În mod specific, în ADPKD, vasopresina determină cistogenie și este asociată cu scăderea RFG.19 Tratamentul cu antagoniști ai receptorului vasopresină V2 ameliorează creșterea volumului renal și scăderea eGFR.8, 9 În studiul de față, negăsirea unei medieri semnificative a efectului copeptinei plasmatice asupra scăderii eGFR prin creșterea htTKV sugerează că efectul dăunător al copeptinei poate să nu fi fost în primul rând o consecință a creșterii chistului. Medierea efectului sării asupra scăderii eGFR de către vasopresină ar putea explica, de asemenea, negăsirea unui efect independent al aportului de proteine. Experimentele au arătat că ureea este un osmol ineficient în plasmă: adică acea perfuzie de sodiu determină o creștere mult mai mare a secreției de vasopresină decât ar face o perfuzie egală de osmoli de uree.10 Dacă ureea nu are un efect asupra vasopresinei, și efectele nocive ale factorilor dietetici în ADPKD sunt în principal prin vasopresină, nu ne-am aștepta la un efect dăunător asupra aportului de proteine.

Cistanche poate tonifica rinichii

Există limitări ale acestui studiu care trebuie abordate. Datorită lipsei unei diete standardizate, probabil că au existat variații ale aportului de sare și proteine ​​între subiecți în timpul studiului, ceea ce poate ascunde asocierile cu rata de progresie a bolii. Din acest motiv, am folosit valorile medii ale tuturor 24-orelor de urină care au fost colectate pe parcursul studiului. Excrețiile medii sunt probabil o măsură rezonabilă a aportului mediu. În plus, datorită naturii observaționale a acestui studiu, nu pot exista concluzii definitive cu privire la cauzalitate.

Principalele puncte forte ale acestui studiu includ vizite frecvente de urmărire, care permit estimări precise ale pantei eGFR și estimarea aportului de proteine ​​și sare prin măsuri standard de aur: adică printr-o colecție de probe de urină de mai multe 24-ore de-a lungul întreaga perioadă de studiu. Studiile anterioare au arătat că sunt necesare mai multe colecții de 24-ore pentru a obține asocieri precise și am obținut o medie de 5 (IQR: 4, 7) eșantioane per pacient.21 În cele din urmă, acesta este primul studiu care arată o asociere între aportul de sare și panta eGFR într-o cohortă în care pacienții cu ADPKD în stadiu incipient și cei cu ADPKD în stadiu ulterior sunt ambii bine reprezentați.

Descoperirea noastră că 1 g de sare este asociat cu 0,11 ml/min la 1,73 m2 modificare anuală a eGFR sugerează că respectarea regulilor actuale de restricție a sodiului ar putea amâna semnificativ boala renală în stadiu terminal. Dacă un pacient de sex masculin de 30-ani cu o RFGe de 110 ml/min la 1,73 m2 ar respecta maximul recomandat în prezent de 5 g de sare de masă pe zi, în loc de 9,1 g (medie în această cohortă), el ar ameliora ipotetic modificarea anuală a eGFR de la 3,50 ml/min la 1,73 m2 pe an (media în această cohortă) la 3,05 ml/min la 1,73 m2 pe an. Acest pacient ipotetic ar amânaboală de rinichi în stadiu terminalpână la 4 ani, de la 57 la 61 de ani. Această ipoteză necesită confirmare într-un studiu de intervenție. Deoarece această cohortă a inclus câțiva pacienți cu un aport estimat de sare foarte scăzut, nu putem investiga efectul potențial al aportului mai scăzut de sodiu și, prin urmare, nu putem face o recomandare pentru restricții mai mici de sodiu decât ghidurile actuale. Pe baza datelor noastre, nu există niciun indiciu că restricția de proteine ​​este benefică. Beneficiile suplimentare ale restricției de sare ar putea fi o reducere a poliuriei atât în ​​stadiul avansat de ADPKD, cât și la pacienții care utilizează tolvaptan, antagonist al receptorului V2 al vasopresinei. În ambele cazuri, excreția osmolară este principalul determinant al volumului urinei din cauza defectelor de concentrare a urinei.22 Dacă aportul de proteine ​​și aportul de sare au aceleași efecte asupra reducerii poliuriei rămâne subiectul unor studii viitoare.

În concluzie, acest studiu arată că excreția urinară de sodiu pe 24-oră este asociată cu rata scăderii eGFR în ADPKD și sugerează că restricția de sare ar trebui să fie un obiectiv important al clinicienilor în tratamentul ADPKD.

METODE

Pentru acest studiu, am folosit datele studiului de cohortă observațional DIPAK care a fost conceput pentru a investiga cursul natural al PKD. Acest studiu de cohortă a fost inițiat pentru a continua urmărirea pacienților cu ADPKD care au participat la studiul controlat randomizat DIPAK 1 în care a fost evaluat efectul renoprotector al lanreotidei analogului somatostatinei (n ¼ 305). Includerea în cohorta observațională a fost extinsă la pacienții cu ADPKD din ambulatoriu (n ¼ 489) și este încă în curs de desfășurare. Datele au fost colectate în centrele medicale universitare din Groningen, Leiden, Nijmegen și Rotterdam. Designul, metodele și principalele rezultate ale studiului DIPAK 1 au fost publicate în altă parte.23,24 Pe scurt, pacienții au fost incluși între 2012 și 2015 dacă aveau vârsta cuprinsă între 18 și 60 de ani, prezentau ADPKD (criterii Ravine modificate25) și un eGFR între 30 și 60 ml/min la 1,73 m2. După o vizită inițială, pacienții au fost consultați la 4, 8, 12, 48, 96, 120 și 132 de săptămâni, iar sângele a fost recoltat la fiecare 12 săptămâni. După încheierea studiului, 175 de pacienți au fost de acord să continue urmărirea. Criteriile de includere pentru studiul de cohortă observațional au fost vârsta de 18 ani și un RFGe de 15 ml/min pe 1,73 m2. Până la 31 decembrie 2017, toți pacienții eligibili care au fost consultați în ambulatoriile oricăruia dintre cele 4 centre au fost rugați să participe la studiul observațional. Contraindicațiile pentru participarea la studiu și cohorta observațională au fost bolile concomitente sau utilizarea medicamentelor care pot influența evoluția naturală a ADPKD (de exemplu, diabet zaharat sau consumul cronic de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene). Pentru analizele prezente, am inclus pacienți cu ADPKD cu un număr minim de evaluări eGFR de 3 pe parcursul a cel puțin 2 ani de urmărire, lăsând 589 de pacienți pentru analiză (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology [STROBE] flow diagram, Figura 1). Studiul observațional DIPAK a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Centrului Medical Universitar Groningen și a fost realizat în conformitate cu ghidurile Conferinței internaționale privind armonizare-bună practică clinică. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți pacienții.

Măsurătorile

Creatinina a fost măsurată folosind o metodă enzimatică de spectrometrie de masă cu diluție izotopică în probele stocate la {{0}}C. eGFR a fost estimat utilizând formula de colaborare pentru epidemiologia bolilor renale cronice (CKD-EPI) pe bază de creatinine.26 Concentrațiile plasmatice de copeptină a jeun au fost măsurate folosind un imunotest tip sandwich (B‧R‧A‧H‧M‧S, Thermo Fisher Scientific, Berlin, Germania), la momentul inițial la toți pacienții și, de asemenea, la săptămâna 12 la pacienții din studiul DIPAK 1. Renina (Renin III Generation RIA; Cisbio Bioassays, Codelet, Franța) și aldosteronul (Demeditec Diagnostics GmbH, Kiel, Germania) au fost măsurate la momentul inițial prin radioimunotest. Osmolalitatea a fost măsurată prin metoda scăderii punctului de îngheț, concentrația de sodiu și potasiu cu electrozi specifici ionilor și ureea printr-un test cinetic enzimatic. Imagistica prin rezonanță magnetică a fost efectuată folosind un protocol standardizat de imagistică prin rezonanță magnetică fără utilizarea contrastului intravenos. TKV a fost evaluat prin urmărirea manuală a imaginilor de rezonanță magnetică coronală ponderată T2-, utilizând software-ul Analyze direct 9.0 (Ana lyzeDirect, Inc., Overland Park, KS).

24-oră de urină

Au fost colectate probe de urină de douăzeci și patru de ore la momentul inițial; în săptămânile 12, 48, 96, 120 și 132; și în cazul încheierii timpurii a tratamentului în timpul studiului DIPAK 1 și anual ulterior. Pentru toate analizele, au fost utilizate valorile medii ale tuturor probelor de urină disponibile pe 24-oră. Sodiul a fost măsurat cu electrozi specifici ionilor și ureea prin test cinetic enzimatic. Aportul de sare a fost estimat prin înmulțirea excreției de sodiu cu suma masei molare de sodiu și clorură: aportul de sare ¼ excreția de sodiu (mol) (22,99 þ 35,45). Aportul total de proteine ​​a fost estimat din excreția de uree prin metoda lui Maroni și colab.27: aportul de proteine ​​¼ [excreția de uree (mmol) 0,028 þ 0,031 greutate corporală (kg)] 6,25.

analize statistice

Pentru analizele statistice, am folosit SPSS versiunea 23 (IBM Corp., Armonk, NY) sau Stata SE 14 (StataCorp, College Station, TX) în cazul analizelor modelului mixt liniar. Pentru toate analizele, un 2-față P < 0,05="" a="" fost="" considerat="" semnificativ="">

Analizele cu măsurători repetate cu model mixt au fost utilizate pentru a evalua asocierile aportului alimentar cu o pantă a pantei eGFR și toate evaluările eGFR disponibile au fost incluse pentru analiza pantei. Pentru excrețiile de sodiu și uree, au fost utilizate valorile medii ale tuturor colecțiilor disponibile de urină de 24-oră. Interceptarea și panta au fost lăsate să varieze aleatoriu, cu o matrice de covarianță nestructurată. Efectele fixe în modele au fost timpul, excreția de sodiu (sau aportul estimat de sare), BSA, vârsta, sexul, htTKV și mutația ADN-ului, precum și interacțiunile acestor variabile cu timpul. Un timp semnificativ de interacțiune a excreției de sodiu semnifică o asociere cu scăderea anuală a eGFR. S-au efectuat analize similare pentru excreția de uree (sau aportul estimat de proteine). Pacienții au fost incluși în analiza tuturor datelor disponibile pe listă (analiza completă a cazului). Imagistica de urmărire prin rezonanță magnetică a fost efectuată în timpul studiului DIPAK 1. Modificarea htTKV a fost evaluată utilizând htTKV transformat în log10-

date, antilogul efectului estimat a fost derivat din analiza modelului mixt pentru a furniza modificarea procentuală anuală a htTKV. Validarea modelului a fost efectuată prin inspecția vizuală a parcelelor reziduale. Am reprezentat grafic histograme ale reziduurilor de nivel 1 și histograme ale reziduurilor de pante aleatorii și interceptări. Reziduurile standardizate au fost reprezentate grafic în raport cu valorile și timpul prognozate.

We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >30 la sută diferit de medie. În cele din urmă, am efectuat o analiză de sensibilitate în care am folosit colectări de urină de 24-ora de referință în loc de

medie și am efectuat o analiză de sensibilitate în care am ajustat pentru albuminurie.

Cistanche poate preveni infectia renala

Modelele de ecuații structurale au fost utilizate pentru a efectua analiza medierii cu panta eGFR ca variabilă de rezultat; aportul estimat de sare ca expunere; și tensiunea arterială sistolică, copeptina plasmatică, renina plasmatică și aldosteronul plasmatic ca potențiali mediatori. Pentru copeptină, media a 2 măsurători a fost utilizată pentru analiza medierii. Copeptina a fost transformată în log natural. Analizele de mediere cu renină plasmatică și aldosteron au fost efectuate numai la pacienții care nu au utilizat blocarea RAAS. Panta și interceptarea eGFR au fost adăugate ca variabile latente. Spre deosebire de modelele longitudinale cu efecte mixte, modelele de ecuație structurală de creștere latentă necesită date structurate în timp (adică date colectate în același timp de la linia de bază pentru fiecare subiect). Prin urmare, datele din studiul observațional DIPAK nu au putut fi combinate cu datele din studiul DIPAK 1 și doar datele colectate în timpul studiului DIPAK 1 au fost incluse în această analiză. Aceeași analiză a fost repetată cu creșterea htTKV ca variabilă de rezultat.

În cazul unui efect de mediere semnificativ asupra pantei eGFR, am investigat rolul potențialului de confuzie măsurat și nemăsurat. Ca potențiali factori de confuzie, am evaluat vârsta, sexul, BSA, eGFR inițial, TKV inițial (log{{0}}transformat), mutația ADN (PKD1 sau PKD2), utilizarea blocării RAAS și utilizarea diureticelor. Am evaluat confuzia expunere-mediator, confuzia mediator-rezultat și confuzia expunere-mediator. Folosind modele de ecuații structurale, am estimat asocieri univariabile ale potențialilor factori de confuzie cu mediatorul și rezultatul. Ulterior, am adăugat toți factorii de confuzie potențiali care au fost asociați în mod univariabil cu un model multivariabil. Variabilele care au fost asociate cu expunerea sau rezultatul în analiza multivariabilă (P < 0,05)="" după="" eliminarea="" inversă="" au="" fost="" incluse="" în="" modelul="" de="" mediere="" a="" ecuației="" structurale.="" impactul="" confuziei="" nemăsurate="" a="" fost="" evaluat="" printr-o="" serie="" de="" analize="" de="" sensibilitate,="" conform="" metodei="" lui="" imai="" et="">

Analizele de subgrup au fost efectuate pentru asocierea dintre aportul de sare și panta eGFR prin includerea unui termen de interacțiune între subgrup și aportul de sare (subgrupul de aport de sare) în modelul mixt multivariabil, ajustat pentru vârstă, sex și BSA. Dacă termenul de interacțiune a fost semnificativ, subgrupul a fost considerat un moderator semnificativ pentru asociere.

DEZVĂLUIRE

Autorii au primit un grant nerestricționat de la Ipsen (producător de analog de somatostatina) ca co-finanțare pentru un studiu randomizat, controlat condus de investigatori (studiul DIPAK 1).

MULȚUMIRI

Consorțiul DIPAK este o colaborare interuniversitară din Țările de Jos care a fost înființată pentru a studia ADPKD și pentru a dezvolta strategii raționale de tratament pentru această boală. Consorțiul DIPAK este sponsorizat de Health Holland, Fundația olandeză pentru rinichi (granturi CP10.12 și CP15.01) și guvernul olandez (grant LSHM15018). Studiul actual a fost sponsorizat de Fundația olandeză pentru rinichi (grant 18OKG04).

SUPLIMENTAR

MATERIAL Fișier suplimentar (Word)

Figura S1. Graficul de dispersie al măsurării copeptinei la momentul inițial și în săptămâna 12.

Tabelul S1. Analize de sensibilitate: asocieri cu o pantă a RFG estimată.

Tabelul S2. Caracteristicile inițiale ale pacienților care utilizează blocarea RAAS și ale pacienților care nu folosesc blocada RAAS.

Tabelul S3. Medierea analizei de sensibilitate.

REFERINȚE

1. Boala de rinichi: Îmbunătățirea rezultatelor globale (KDIGO) CKD Work Group. Ghidul de practică clinică KDIGO 2012 pentru evaluarea și managementul bolii cronice de rinichi. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.

2. Humalda JK, Navis G. Restricție dietetică de sodiu: o oportunitate terapeutică neglijată în boala cronică de rinichi. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23:533–540.

3. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. O meta-analiză a efectelor restricției proteinelor dietetice asupra ratei de declin a funcției renale. Am J Rinichi Dis. 1998;31:954–961.

4. Yan B, Su X, Xu B și colab. Efectul restricției proteinelor dietetice asupra progresiei bolii cronice de rinichi: o revizuire sistematică și meta-analiză. Plus unu. 2018;13:e0206134.

5. Torres VE, Grantham JJ, Chapman AB, et al. Factori potențial modificabili care afectează progresia bolii polichistice renale autosomal dominante. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:640–647.

6. Torres VE, Abebe KZ, Schrier RW, et al. Restricția alimentară de sare este benefică pentru gestionarea bolii polichistice renale autosomal dominante. Rinichi Int. 2017;91:493–500.

7. Boertien WE, Meijer E, Li J, et al. Relația copeptinei, un marker surogat pentru arginina vasopresină, cu modificarea volumului total al rinichilor și scăderea GFR în boala polichistică renală autosomal dominantă: rezultate din cohorta CRISP. Am J Rinichi Dis. 2013;61:420–429.

8. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan la pacienții cu boală polichistică renală autosomal dominantă. N Engl J Med. 2012;367: 2407–2418.

9. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan în stadiul ultim al bolii polichistice de rinichi autosomal dominant. N Engl J Med. 2017;377: 1930–1942.

10. Zerbe RL, Robertson GL. Osmoreglarea setei și a secreției de vasopresină la subiecții umani: Efectul diferitelor substanțe dizolvate. Am J Physiol. 1983;244:E607–E614.

11. Levey AS, Greene T, Beck GJ și colab. Restricția proteinelor dietetice și progresia bolii renale cronice: ce au arătat toate rezultatele studiului MDRD? Modificarea dietei în grupul de studiu al bolilor renale. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2426–2439.

12. Klahr S, Breyer JA, Beck GJ, et al. Restricția proteinelor alimentare, controlul tensiunii arteriale și progresia bolii polichistice de rinichi. Modificarea dietei în grupul de studiu al bolilor renale. J Am Soc Nephrol. 1995;5:2037–2047.

13. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Aportul de proteine ​​din alimentație și natura progresivă a bolii renale: rolul leziunii glomerulare mediate hemodinamic în patogenia sclerozei glomerulare progresive în îmbătrânire, ablație renală și boli renale intrinseci. N Engl J Med. 1982;307:652–659.

14. Brenner BM. Leziunea glomerulară mediată hemodinamic și natura progresivă a bolii renale. Rinichi Int. 1983;23: 647–655.

15. Banker L, Roussel R, Bouby N. Hiperfifiltrarea glomerulară indusă de proteine ​​și diabet: rolul glucagonului, vasopresinei și ureei. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;309:F2–F23.

16. Irazabal MV, Abebe KZ, Bae KT, et al. Design de îmbogățire a prognosticului în studiile clinice pentru boala polichistică renală autosomal dominantă: studiul clinic HALT-PKD. Transplant Nephrol Dial. 2017;32:1857–1865.

17. Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et al. Tensiunea arterială în boala polichistică renală autozomal dominantă precoce. N Engl J Med. 2014;371: 2255–2266.

18. Lambers Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH și colab. Moderarea sodiului alimentar potențează efectele protectoare renale și cardiovasculare ale blocanților receptorilor de angiotensină. Rinichi Int. 2012;82:330–337.

19. Amro OW, Paulus JK, Noubary F, Perrone RD. Dieta cu osmolar scăzut și aportul de apă ajustat pentru reducerea vasopresinei în boala polichistică renală autosomal dominantă: un studiu pilot controlat randomizat. Am J Rinichi Dis. 2016;68:882–891.

20. Bancher L, Bichet DG. Ce ne poate spune copeptina la pacienții cu boală polichistică autosomal dominantă? Rinichi Int. 2019;96:19–22.

21. Olde Engberink RHG, van den Hoek TC, van Noordenne ND, et al. Utilizarea unei singure valori inițiale față de colectarea de urină pe 24-mulți ani pentru estimarea aportului de sodiu pe termen lung și a riscului cardiovascular și renal asociat. Circulaţie. 2017;136:917–926.

22. Kramers BJ, van Gastel MDA, Boertien WE, et al. Determinanți ai volumului urinei la pacienții cu ADPKD care utilizează antagonistul receptorului vasopresină V2 tolvaptan. Am J Rinichi Dis. 2019;73:354–362.

23. Meijer E, Drenth JP, D'Angelo H, et al. Motivația și designul studiului DIPAK 1: un studiu clinic randomizat controlat care evaluează eficacitatea lanreotidei pentru a opri progresia bolii în boala polichistică renală autosomal dominantă. Am J Rinichi Dis. 2014;63:446–455.

24. Meijer E, Visser FW, van Aerts RMM, et al. Efectul lanreotidei asupra funcției renale la pacienții cu boală renală polichistică autosomal dominantă: studiul clinic randomizat DIPAK 1. JAMA. 2018;320:2010–2019.

25. Pei Y, Obaji J, Dupuis A, et al. Criterii unificate pentru diagnosticul ultrasonografic al ADPKD. J Am Soc Nephrol. 2009;20:205–212.

26. Sands JM, Bichet DG, American College of Physicians. Societatea Americană de Fiziologie. Diabetul insipid nefrogen. Ann Intern Med. 2006;144:186–194.

27. Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE. O metodă pentru estimarea aportului de azot al pacienților cu insuficiență renală cronică. Rinichi Int. 1985;27:58–65.

28. Imai K, Keele L, Yamamoto T. Identificare, inferență și analiză de sensibilitate pentru efectele de mediere cauzală. Statisticist Sci. 2010;25:51–71.