Dimorfismul sexual al semnalizării corticosteroizilor în timpul dezvoltării rinichilor

Abstract:Dimorfismul sexual implică diferențe între sexe biologice care depășesc caracteristicile sexuale. La mamifere, s-au demonstrat diferențe între sexe în ceea ce privește diferitele procese biologice, inclusiv tensiunea arterială și predispoziția de a dezvolta hipertensiune la începutul vârstei adulte, care se poate baza pe evenimentele timpurii din timpul dezvoltării și în perioada neonatală. Studii recente sugerează că căile de semnalizare a corticosteroizilor (cuprinzând căile de semnalizare a glucocorticoizilor și mineralocorticoizilor) au expresie și reglare specifice țesuturilor distincte în timpul acestei ferestre temporale specifice într-o manieră dependentă de sex, mai ales înrinichi. Această revizuire evidențiază dovezile pentru expresia diferențială de gen și activarea căilor de semnalizare renală a corticosteroizilor la fătul de mamifer și nou-născutul, de la șoarece la om, care pot favoriza semnalizarea mineralocorticoizilor la femele și semnalizarea glucocorticoizilor la bărbați. Determinarea efectelor unor astfel de diferențe poate face lumină asupra consecințelor fiziopatologice pe termen scurt și lung, în mod semnificativ pentru bărbați.

Cuvinte cheie:aldosteron; cortizol; receptorii mineralocorticoizi și glucocorticoizi; nou-născuți;rinichi; dezvoltare;sexualdimorfism

Contact:ali.ma@wecistanche.com

Click pentru maca ginseng cistanche cal de mare pentru funcția renală

1. Introducere

Corticosteroizii (corticosteroizi minerali și glucocorticosteroizi) sunt hormoni cruciali implicați în funcția multor țesuturi de a menține homeostazia. Acțiunile lor majore se bazează pe legarea lor la receptorii mineralocorticoizi și glucocorticoizi (MR și respectiv GR). Studii recente au subliniat o anumită fereastră temporală în timpulrinichidezvoltare, care este bine conservată între mamifere, unde căile de semnalizare a corticosteroizilor au un model specific de expresie și reglare, în relație cu adaptarea fătului și a nou-născutului, trecând de la apă la un mediu aerian. Această revizuire va prezenta mai întâi o scurtă descriere a căilor de semnalizare a mineralocorticoizilor și glucocorticoizilor (de la biosinteza aldosteronului și cortizolului până la mecanismele de reglare și acțiune a MR și GR) în timpulrinichidezvoltare. Un accent deosebit va fi pus pe studiile recente care evidențiază o expresie dimorfă sexual, care poate avea un impact fiziopatologic, în special la bărbați/băieți, care întâmpină dificultăți crescute de adaptare în perioada neonatală și prezintă un risc mai mare de a dezvolta hipertensiune precoce mai târziu în viață.

2. Calea de semnalizare a mineralocorticoizilor

2.1. Reglarea sintezei aldosteronului

Aldosteronul, un hormon steroid secretat de Zona Glomerulosa (ZG), stratul exterior al cortexului glandei suprarenale, este vital pentru menținerea fluidelor corporale și a homeostaziei electroliților, prin retenția de sodiu și, prin urmare, controlează tensiunea arterială [1]. Deoarece ZG suprarenal nu are capacitatea de a stoca aldosteron odată ce este produs, reglarea secreției sale este indisolubil legată de activarea transcripțională, precum și de modificările post-transcripționale ale enzimelor steroidogene. Producția acută de aldosteron este controlată de etapa precoce de reglare a absorbției și conversiei colesterolului în pregnenolon, care este mediată de expresia și fosforilarea crescută a proteinei regulatoare acute steroidogene, StAR (codificată de gena STAR). O etapă de reglare tardivă care controlează expresia enzimelor de biosinteză, în special CYP11B2 (aldosteron sintetaza, codificată de gena CYP11B2), reglează producția cronică de aldosteron [2]. Biosinteza aldosteronului în ZG este reglată fiziologic de angiotensină II (Ang II), potasiu (K plus) și, într-o măsură mai mică, de hormonul adrenocorticotropic (ACTH). Alți compuși bioactivi (serotonina, leptina, endotelina, oxidul nitric, catecolaminele, peptida natriuretică atrială, substanța neuropeptidică P) sunt eliberați de adipocite, mastocite, celulele cromafine sau terminațiile nervoase situate în apropierea celulelor ZG stimulează, de asemenea, secreția de aldosteron. 3,4]. Stimularea sistemului renină-angiotensină (RAS) este inițiată prin creșterea activității simpatice, reducerea presiunii de perfuzie în arteriolele aferente renale sau scăderea conținutului de sodiu în macula densa a tubilor distali renali, ceea ce duce la eliberarea de renină din celulele juxtaglomerulare. . Ulterior, renina transformă angiotensinogenul circulant produs de ficat în angiotensină I (Ang I), care este ulterior scindată de enzima de conversie a angiotensinei (ACE) pentru a forma octapeptida Ang II. Legarea Ang II de receptorul său AT1 (AT1R) declanșează eliberarea de calciu din depozitele intracelulare, care este determinantul major al secreției de aldosteron [3]. Creșteri mici ale K extracelular plus depolarizează celulele glomeruloasei, crescând și influxul de calciu prin canalele de calciu dependente de tensiune care stimulează transcripția CYP11B2 și StAR [5]. În cele din urmă, ACTH singur stimulează secreția de aldosteron în mod acut și tranzitoriu, dar într-o măsură mai mică decât Ang II și K plus. Legarea ACTH la receptorul 2 de melanocortină (MC2R) stimulează expresia StAR prin activarea adenilat-ciclazei [6]. În timpul dezvoltării, producția fetală de aldosteron are loc în zona definitivă, care este omologul ZG al cortexului suprarenal adult. În timp ce expresia StAR și a altor enzime importante crește treptat în timpul sarcinii [7], expresia CYP11B2 apare doar în jurul a 24 de săptămâni de gestație (GW) [8]; apoi, crește pentru a ajunge la naștere la niveluri similare cu cele ale suprarenalelor adulte [9]. Concentrațiile plasmatice detectabile de aldosteron se găsesc la nou-născuții prematuri încă de la 25 GW [10], dar producția de aldosteron rămâne scăzută până la 30 GW [9]. Concentrația de aldosteron crește ulterior până la termen [10], în raport cu o neosinteză fetală [11]. Nu a fost demonstrat niciun dimorfism sexual referitor la nivelurile plasmatice de aldosteron la făt sau la naștere [12].

2.2. Receptorii mineralocorticoizi (MR)

2.2.1. Variante de gene, transcrieri și proteine

MR aparține superfamiliei receptorilor nucleari care mediază acțiunea de reținere a sodiului a aldosteronului în nefronul distal [13]. Acest factor de transcripție este codificat de gena NR3C2, care este localizată la om la locusul 4q31.1–4q31.2 [14,15] și codifică o proteină de 984 de aminoacizi (≈107 kDa) [16], organizată în patru distincte. domenii structurale: domeniul N-terminal (NTD), domeniul de legare la ADN (DBD), regiunea balama și domeniul de legare a ligandului (LBD). S-a demonstrat că funcțiile MR sunt modulate de variante de îmbinare, lipsind fie exonul 6, fie exonul 5 și 6 [17,18]. Două variante majore de MR umană, denumite MRA și MRB, sunt generate de situsurile alternative de inițiere a translației din metionina 1 și, respectiv, 15. Aceste variante de MR prezintă capacități distincte de transactivare in vitro [19].

2.2.2. Mecanisme de reglare a expresiei și activității MR

Doi promotori alternativi conduc expresia genei NR3C2 [20], promotorul P1 proximal, care este activ transcripțional în toate țesuturile țintă MR și promotorul P2 distal, care este mai slab și activ transcripțional în sistemul nervos central în timpul stadiilor specifice de dezvoltare sau situații fiziologice [21]. De interes deosebit, expresia acestui receptor nuclear, care reglează transcripțional echilibrul de apă și sodiu, este, de asemenea, controlată la nivel post-transcripțional de tonusul osmotic, în special în părțile distale ale nefronului, unde predomină variații mari de tonicitate extracelulară [22]. ]. Într-adevăr, nivelurile transcriptului MR scad sub hipertonicitate după recrutarea proteinei de legare a ARN (RBP) Tis11b (secvența inductibilă a acetatului de tetradecanoil forbol 11b), care interacționează fizic cu 30 -regiunea netradusă (30 -UTR) a transcriptului MR , modulând astfel turnover-ul său mARN ca răspuns la stresul osmotic [23]. Dimpotrivă, nivelurile transcriptului MR cresc în condiții de hipotonicitate datorită recrutării antigenului uman R (HuR), un alt RBP, care interacționează cu MR 30 -UTR în citoplasma celulelor renale pentru a stabiliza și crește nivelurile MR, modulând astfel Semnalizarea RM [24]. Acumularea de dovezi subliniază acum rolul esențial al microARN-urilor (miARN), o clasă suplimentară de regulatori post-transcripționali, în controlul exprimării MR în rinichi [25,26]. Dincolo de aceste mecanisme de reglare, activitatea și semnalizarea MR sunt, de asemenea, modulate de modificări post-translaționale, cum ar fi ubiquitilarea, SUMOilarea, fosforilarea și acetilarea [13,27].

3. Calea de semnalizare a glucocorticoizilor

3.1. Hormonii glucocorticoizi și axa hipotalamo-hipofizo-suprarenală

Hormonii glucocorticoizi (cortizolul și corticosteronul la rozătoare) sunt hormoni efectori ai axei hipotalamo-hipofizar-suprarenaliene (HPA) a sistemului neuroendocrin și sunt produși de Zona fasciculata suprarenală (ZF). Ca și pentru toți hormonii steroizi, sinteza cortizolului începe de la colesterol și depinde în mod critic de proteina StAR, care facilitează un eflux rapid de colesterol în mitocondrii. Apoi, enzima mitocondrială, citocromul P450scc, codificată de gena CYP11A1, scindează lanțul lateral de colesterol la pregnenolon. Pregnenolona difuzează pasiv în reticulul endoplasmatic și este transformată în progesteron de către 2–3 -hidroxisteroid dehidrogenaza/∆5-∆4 izomeraza (3 HSD2), care este codificată de gena HSD3B2. Expresia specifică a lui P450c17 (codificată de gena CYP17A1) catalizează 17 -hidroxilarea progesteronului la 17OH progesteron (17OHP). Ulterior, 17OHP este convertit succesiv în 11-deoxicortizol, apoi în cortizol de către P450c21 microzomal și, respectiv, P450c11 mitocondrial (codificat de gena CYP11B1). La rozătoare, ZF îi lipsește P450c17, iar progesteronul este 21- și 11 -hidroxilat pentru a produce corticosteron, în loc de cortizol, ca glucocorticoid dominant la aceste specii [2]. Sinteza glucocorticoizilor este reglată diferențial în glandele suprarenale pre și postnatale. La adult, producția de glucocorticoizi este controlată critic de activitatea axei HPA. Diferiți stimuli precum stresul, boala sau ritmul circadian activează eliberarea hormonului de eliberare a corticotropinei (CRH) din hipotalamus, care stimulează glanda pituitară anterioară, eliberând ACTH. ACTH acționează asupra MC2R din ZF suprarenal pentru a induce sinteza corticosteroizilor din colesterol. La rândul lor, glucocorticoizii circulanți exercită un efect reglator de feedback asupra hipotalamusului și asupra hipofizarului pentru a inhiba eliberarea de CRH și respectiv ACTH [2]. Glandele suprarenale fetale sunt capabile de steroidogeneză la scurt timp după formarea lor în jurul celui de-al 7-lea GW. În același timp, hipofiza începe să producă ACTH. Secreția de cortizol crește până la un vârf la 8–9 GW; apoi, scade până la 14 GW. Această secreție ciclică de glucocorticoizi de către glandele suprarenale fetale nu este sub controlul ACTH, ca la adulți [28]. Într-adevăr, nivelurile de ACTH rămân constante în această perioadă și stimulează glandele suprarenale să producă androgeni. Expresia lui 3 HSD2 care atinge vârful la 9 GW scade după aceea în cea mai mare parte a celui de-al doilea trimestru, ceea ce duce la o reducere a sintezei de glucocorticoizi. La 24 GW, se reia expresia 3 HSD2 și secreția de glucocorticoizi. Cortizolul crește în săptămânile înainte de naștere și joacă un rol crucial în diferențierea și dezvoltarea funcțională a mai multor organe, cum ar fi plămânii [29]. S-a sugerat că dimorfismul sexual în activitatea axei HPA este prezent în copilăria timpurie. Într-o meta-analiză, activitatea bazală a axei HPA a fost sugerată a fi mai mare în rândul băieților înainte de vârsta de 8 ani, așa cum a fost evaluată prin nivelurile de cortizol salivar [30]. După 8 ani, această tendință părea să se inverseze, sugerând o evoluție specifică sexului a metabolismului cortizolului în jurul pubertății [31] și un posibil efect al programării timpurii a vieții [32]. Cu toate acestea, nu a fost observată nicio diferență la naștere între fete și băieți în ceea ce privește nivelurile bazale de cortizol plasmatic [33]. Metabolismul cortizolului se bazează pe activitatea reductazelor inelului A hepatic (5- și 5- -reductaza) și a izoenzimelor 11beta-hidroxisteroid dehidrogenază (11 HSD). Enzima 11 HSD1 este exprimată în principal în ficat și țesutul adipos și regenerează cortizolul din compusul său inactiv cortizon. Enzima 11 HSD2 catalizează reacția inversă în celulele epiteliale renale (vezi secțiunea 4.2). La vârsta adultă, s-a constatat că femeile au o rată de excreție urinară mai mică a metaboliților cortizolului în comparație cu bărbații, care a fost atribuită unei reduceri mai puține a inelului A [34]. Această diferență de sex în metabolismul cortizolului începe în jurul pubertății, la vârsta de 10-11 ani [31,35] și se menține la subiecții vârstnici, sugerând mecanisme de reglare parțial independente de steroizii gonadici [36].

3.2. Receptorul de glucocorticoizi

3.2.1. Variante de gene, transcrieri și proteine

GR este membrul fondator al superfamiliei receptorilor nucleari. Acest factor de transcripție, similar cu MR, conține 4 domenii principale, NTD, DBD, LBD și o regiune balama (HR) între DBD și LBD [37]. Este codificat de gena NR3C1 situată pe cromozomul 5 (5q31) la om. Gena NR3C1 conține cel puțin 10 exoni [38]. Îmbinarea alternativă a exonului 9 produce cele două variante majore ale proteinei, GR, care este varianta dependentă de ligand activ și GR, care este o variantă independentă de ligand care exercită efect dominant-negativ [39]. GR este o proteină cu lungimea de 777 de aminoacizi [40]. Proteina GR conține situsuri pentru modificări post-translaționale, cum ar fi SUMOilarea sau fosforilarea, care îi influențează capacitățile de transactivare. 3.2.2. Mecanisme de reglare a exprimării și activității GR GR este prezent în aproape toate celulele, dar sensibilitatea la glucocorticoizi este dependentă de țesut și este parțial mediată de reglarea expresiei GR. Această reglare este mediată la nivel transcripțional de două mecanisme principale: splicing alternativă a primului exon și variabilitatea lungimii domeniului N-terminal. Primul exon și netradus conține nouă situri donatoare de îmbinare bine conservate între specii, corespunzătoare situsurilor receptor de îmbinare de pe exonul 2 [41] fiecare sub controlul unui promotor specific. Această variabilitate are ca rezultat izoforme alternative de ARNm, care diferă în 50 -regiunile UTR ale acestora. Expresia acestor izoforme de ARNm este specifică țesutului. Al doilea exon conține opt codoni de început diferiți, care codifică pentru opt variante ale GR (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 și GR-D3) . Aceste variante au afinitate egală pentru ligand, dar diferă în capacități de transactivare și gene țintă, doar cu<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

Într-adevăr, concentrațiile plasmatice de cortizol sunt de până la 100 până la 1000 de ori mai mari decât cele ale aldosteronului la mamifere. Cu toate acestea, ocuparea ilicită a RM de către hormonii glucocorticoizi este limitată în principalul renal și alte celule epiteliale prin acțiunea 11 HSD2 [48–50]. Această enzimă oxidează funcția alcool transportată de carbonul 11 ​​a hormonilor glucocorticoizi într-o funcție cetonică, producând astfel 11 derivați dehidrogenați (cortizon la om și 11-dehidrocorticosteron la rozătoare) care au afinitate mică sau deloc pentru MR, sau chiar pentru GR [48]. Astfel, 11 HSD2 permite aldosteronului să acționeze selectiv asupra MR în celulele epiteliale pentru a-și exercita în mod specific efectele biologice asupra reabsorbției sodiului (Figura 1). În plus, MR poate, de asemenea, discrimina între aldosteron și cortizol, deoarece ratele de disociere sunt mult mai rapide pentru glucocorticoizi decât pentru aldosteron. Interacțiunile distincte între NTD și LBD apar deoarece complexul aldosteron-MR adoptă o conformație structurală oarecum diferită de cea a complexului glucocorticoid-MR [51]. În cele din urmă, s-a demonstrat că natura ligandului ar putea modifica, de asemenea, ciclicitatea interacțiunii dintre complexul ligand-receptor cu elementele care răspund la ADN [52].

4.3. Legarea promotorilor și recrutarea coreglementatorilor

Odată ajuns în nucleu, complexul aldosteron-MR se leagă mai ales ca homodimeri la elementele de răspuns mineralocorticoide (MRE) situate în regiunile de reglare ale genelor țintă MR [53]. Apoi, MR interacționează, într-o manieră ciclică, secvențială și/sau combinatorie [52], cu coreglatorii transcripționali [54] și unii factori de transcripție bazali sau componente ale mașinării pentru a îmbunătăți activarea transcripțională și pentru a facilita remodelarea cromatinei care implică acetilarea/metilarea histonelor. [53]. Interesant, Le Billan și colab., au folosit celule HK GFP-MR, o linie de celule renale umane care este lipsită de 11 HSD2 pentru a descifra contribuția respectivă a MR/GR și aldosteronului/cortizolului în semnalizarea corticosteroizilor renali. Acești autori au furnizat dovezi că MR și GR interacționează dinamic și ciclic la același promotor țintă pe gena proteinei circadiane 1 (PER1), într-o semnătură transcripțională specifică și distinctă, prin legarea ca homo- sau heterodimeri [52]. În nucleu, GR poate lega, de asemenea, secvențe specifice numite elemente de răspuns la glucocorticoizi (GRE). În fiecare tip de celulă, GR leagă diferite GRE-uri. Legarea la GRE activează recrutarea complexelor de remodelare a cromatinei și a coreglatorilor, cum ar fi coactivatorul receptorului de steroizi-1 (SRC-1), care permite formarea complexului de inițiere a transcripției. Au fost, de asemenea, raportate GRE negative (nGRE), care sunt responsabile pentru trans-reprimarea genelor țintă. Legarea la nGRE previne dimerizarea și permite recrutarea de corepresori, cum ar fi NCoR sau SMRT [55]. GR poate media, de asemenea, trans-reprimarea genelor țintă prin legarea așa cum este descris pentru MR [53] prin interacțiuni cu alți factori de transcripție precum NF-κB sau AP-1, fără legarea directă la ADN [56].

4.4. Genele țintă MR și GR

În nefronul sensibil la aldosteron, MR participă la controlul echilibrului sării prin stimularea expresiei transportatorilor ionici, cum ar fi Canalul Epitelial Na plus (ENaC) [57] și pompa Na plus, K plus -ATPază [58]. Acești transportatori permit reabsorbția transepitelială a sodiului din lumen în interstițiu. Aldosteronul stimulează, de asemenea, prin activarea MR, expresia precoce a serului și a kinazei 1 reglate de glucocorticoizi (SGK1) [59], care fosforilează ubiquitin ligaza Nedd4-2, care, la rândul său, controlează extragerea ENaC din membrana apicală. . Au fost identificate și alte gene țintă în rinichi, inclusiv serin/treonin kinaza With No lysine K kinase (KS-WNK1) [60], N-myc Down-Regulated Gene 2 (NDRG2) [61], Glucocorticoid- Proteina indusă de leucină Zipper (GILZ) [62], care joacă, de asemenea, roluri esențiale în timpul fazei timpurii a răspunsurilor la aldosteron [13] (Figura 1). Recent, sa demonstrat că aldosteronul reglează ritmicitatea reabsorbției renale a sodiului prin stimularea exprimării timpurii a genei PER1 [63]. S-a raportat, de asemenea, că MR se poate lega indirect la motivele de recunoaștere pentru alți factori de transcripție (FOX, EGR1, AP1, PAX5) prin mecanisme de legare, așa cum s-a raportat pentru GR, permițând astfel modularea expresiei genei țintă [53]. La rinichii adulți, deoarece expresia 11 HSD2 este ridicată, nu este de așteptat niciun efect major al semnalizării GR în condiții bazale [64].

Foarte important, grupul nostru a identificat recent o fereastră temporală specifică în timpul dezvoltării renale, în timpul căreia această semnalizare MR este ineficientă din cauza reglării în jos a expresiei MR [65]. Prin urmare, având în vedere că 11 HSD2 renal nu este exprimat în această perioadă perinatală specifică, semnalizarea GR ar trebui să fie funcțională în celulele principale renale, cu niveluri plasmatice de cortizol detectabile în cantități fiziologice la nou-născuți similare cu nivelurile la adulți [66]. În acest context, GR este probabil să activeze gene țintă renale specifice, precum și gene țintă comune cu cele ale MR, inclusiv SGK1 sau GILZ. Genele țintă specifice GR și MR din celulele principale renale sunt rezumate în Tabelul 1.

Figura 1. Semnalizarea mineralocorticoizilor și glucocorticoizilor în celulele principale renale. Hormonii corticosteroizi intră prin difuzie pasivă și își leagă receptorul respectiv: aldosteronul de MR și cortizolul/corticosteronul de GR. În absența liganzilor, receptorii corticosteroizilor sunt asociați cu proteinele chaperone. După aceea, legarea oricărui ligand induce disociarea acestor proteine ​​însoțitoare și modificări conformaționale ale MR și GR. În nucleu, complexul aldosteron/MR se leagă în principal ca homodimeri la elementele de răspuns mineralocorticoide (MRE). Apoi, MR interacționează, într-o manieră ciclică, secvențială și/sau combinatorie, cu coregulatori transcripționali și unii factori de transcripție bazali sau componente ale mașinii pentru a îmbunătăți transcripția genelor țintă, inclusiv Canalul Na plus epitelial (ENaC), Na plus. , Pompă K plus -ATPază. Aldosteronul stimulează, de asemenea, expresia precoce a kinazei 1 reglate cu ser și glucocorticoizi (SGK1), serin/treonin kinazei fără lizină K (KS-WNK1), genei N-myc 2 reglate în jos (NDRG2) și glucocorticoid. -Proteina cu fermoar cu leucină indusă (GILZ). Recent, sa demonstrat că aldosteronul stimulează expresia timpurie a genei PER1, care aparține familiei de gene a ceasului circadian. S-a raportat, de asemenea, că MR se poate lega indirect la motivele de recunoaștere pentru alți factori de transcripție (FOX, EGR1, AP1, PAX5) prin mecanisme de legare. În principalele celule renale, 11 HSD2 transformă hormonii glucorticoizi în cortizon sau 11-dehidrocorticosteron care au afinitate mică sau deloc pentru MR sau chiar pentru GR. Astfel, 11 HSD2 permite aldosteronului să acționeze selectiv asupra MR pentru a-și exercita în mod specific efectele biologice asupra reabsorbției sodiului. În plus, GR nu este sau este slab activat.MR: Receptor de mineralocorticoizi; GR: Receptor de glucocorticoizi; MRE: Mineralocorticoid ResponseElement; GILZ: Fermoar cu leucină indusă de glucocorticoizi; ENaC: Epitelial Na plus Canal; Sgk 1: ser și kinaza 1 reglată cu glucocorticoizi; KS-WNK1: fără lizin K kinază; NDRG2: N-mycDown-Regulated Gene 2; PER 1: perioada 1 a genei ceasului; TM: Mașini de transcripție.

5. Dimorfismul sexual al semnalizării corticosteroizilor în afară de rinichi

Mai multe studii au furnizat dovezi pentru expresia diferențială de gen și activarea MR și GR. De exemplu, s-a demonstrat că tratamentul prenatal repetat cu glucocorticoizi programează funcția HPA într-o manieră specifică sexului, iar aceste modificări au fost asociate cu modificarea expresiei MR și GR în creierul adult și hipofizar [68]. În timpul dezvoltării, aceiași autori au observat scăderea ARNm GR în nucleul paraventricular, scăderea ARNm MR și a proteinei MR în hipocamp și creșterea ARNm GR și a proteinei GR în hipocamp. La cobai, glucocorticoizii administrați matern au redus concentrațiile de ACTH și cortizol în plasmă fetală și au afectat semnificativ expresia proteinei MR din hipocamp, iar acest efect a fost cel mai mare la bărbați. Diferențele de sex în modelul expresiei GR și MR în timpul dezvoltării pot indica ferestre diferite de vulnerabilitate la expunerea prenatală la glucocorticoizi în viața fetală [69]. S-a demonstrat, de asemenea, că acești receptori de corticosteroizi joacă un rol esențial în modularea răspunsului la stres în creierul șobolanului. Într-adevăr, contribuția genului și a mediului celular al anumitor zone ale creierului la exprimarea MR și GR a fost raportată în urma stresului de reținere [70]. În plus, același grup a observat că femelele de șobolan prezentau un mecanism distinct de reglare a raportului GR/MR în hipocamp la stresul cronic, în timp ce femela hipotalamus era mai predispusă decât masculul la schimbarea expresiei receptorului de corticosteroizi ca răspuns la stresul de reținere. Puține alte studii au raportat, de asemenea, diferențe de gen în exprimarea și activarea RM în inimă [71–73]. În mod similar, s-a demonstrat că glucocorticoizii își exercită acțiunile, în special activitatea antiinflamatoare, într-o manieră dimorfă sexual [74,75]. În plus, estrogenii pot antagoniza inducția GR a genei GILZ [76]. Dacă mecanismele de reglare implicate în expresia MR și GR sau exprimarea coreglatorilor acestora, ar putea contribui la apariția unui dimorfism sexual, rămâne de explorat. În cele din urmă, după cunoștințele noastre, doar un studiu a raportat un dimorfism sexual pentru expresia receptorilor de corticosteroizi în rinichi [77].

6. Diferențele de gen în dezvoltarea rinichilor și organogeneză

Organogeneza rinichilor este un proces complex care implică trei structuri succesive, dintre care doar ultima, metanefrosul, va da rinichiul definitiv [78]. Metanefrosul se dezvoltă din nefrotomii caudali începând cu a 5-a GW, iar maturarea sa continuă până la sfârșitul primului an de viață postnatală la om [65], cu maturarea paralelă a nefronilor și a diferitelor părți ale canalelor colectoare [79]. ]. Ontogenia renală începe prin interacțiunea dintre celulele mezenchimale ale metanefrosului, care vor da viitoarele structuri nefrogene, și mugurele ureteral, structură epitelială dezvoltată din ductul Wolffian, din care sistemul colector renal se va dezvolta prin dihotomii succesive, conform morfogeneza clasică de ramificare [80]. Fiecare ramură din mugurele ureteral este acoperită de celule metanefrice, care sunt celule stem progenitoare care sunt capabile să se diferențieze în toate tipurile de celule care compun glomerulii și nefronii [81]. Aceste mecanisme de diferențiere sunt posibile datorită dialogului dintre cele două structuri și exprimării succesive a diferitelor căi de semnalizare [82,83], dintre care unele sunt reglate epigenetic [84] și, astfel, potențial influențate de evenimentele adverse care apar în timpul sarcinii. În special, Ang II, care acționează asupra AT1R, mediază creșterea și proliferarea tubilor renali și morfogeneza ramificată [85]. În schimb, receptorul AT2 (AT2R) din rinichiul fetal are acțiuni anti-proliferative în celulele interstițiale adrenomedulare și acționează pentru a media apoptoza [86]. Toate aceste procese au o importanță crucială în determinarea numărului final de nefroni per rinichi, care este direct corelat cu funcția renală la vârsta adultă. Nefrogeneza este în esență antenatală [87], între al 5-lea și al 36-lea GW, dar mai ales între al 17-lea și al 32-lea GW, rezultând un număr total de nefroni la om între 300,000 și 1,1 milioane [88]. Din studiile efectuate asupra autopsiilor sau rinichilor donatorului se știe că există dimorfism sexual în măsurătorile renale la vârsta adultă, atât în ​​valori absolute, cât și în valori relative în raport cu suprafața corporală, cu valori semnificativ mai mari la bărbați [89,90]. ]. Acest lucru implică faptul că numărul total de nefroni ar putea fi mai mare la masculi decât la femele, deși acest lucru nu a fost dovedit oficial la specia umană. Interesant este că acest dimorfism sexual apare devreme în timpul nefrogenezei, deoarece s-au găsit diferențe de volum renal în măsurătorile cu ultrasunete la făt în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină, precum și la sugarii cu vârsta de până la 4 ani [91–93]. Pe de altă parte, nu a fost găsit dimorfism sexual în ceea ce privește numărul de nefroni în perioada neonatală [94], dar aceste date au fost puțin studiate, pe cohorte foarte mici. Ontogenia renală la șoarece este relativ asemănătoare cu cea a speciei umane, cu succesiunea a trei structuri, pronefros din ziua a 8-a de gestație (E8), mezonefros din E9 și metanefros din E11. Principala diferență este că la specia murină nefrogeneza continuă postnatal până la sfârșitul primei săptămâni de viață. Mai mult, dimorfismul sexual în volumul renal nu există în perioada neonatală la șoareci [95], ceea ce este posibil legat de această întârziere în achiziția de noi nefroni. Cu toate acestea, apare semnificativ, concomitent cu modificările structurale histologice, începând din a 50-a zi de viață, adică după debutul pubertății la șoareci [95]. Un efect direct al testosteronului asupra volumului renal a fost demonstrat pe modele de șoarece de masculi tineri castrați expuși secundar la testosteron sau vehicul [96]. Efectul trofic al testosteronului asupra dezvoltării organelor, inclusiv a rinichilor, a fost demonstrat și în studiile clinice umane [97]. Astfel, dimorfismul sexual în organogeneza renală încă din al treilea trimestru la specia umană ar putea fi legat de secreția de testosteron de către fetușii de sex masculin în uter [98]. Studiile privind expunerea prenatală la testosteron au arătat că rinichiul în curs de dezvoltare este sensibil la testosteron [99], dar implicația sa asupra dezvoltării renale în condiții fiziologice la făt, precum și interacțiunea moleculară dintre calea de semnalizare a androgenilor și alte căi de semnalizare implicate în nefrogeneza, rămân de demonstrat în continuare.

7. Particularitățile semnalelor de mineralocorticoizi și glucocorticoizi în timpul dezvoltării renale

Rinichii sunt importanți pentru țintele tisulare ale căilor de semnalizare a corticosteroizilor și joacă un rol crucial în perioada neonatală. Nou-născuții umani prezintă o reabsorbție de sodiu și apă afectată în primele luni de viață, care este legată de rezistența tubulară parțială la aldosteron [65] însoțită de niveluri plasmatice ridicate de aldosteron în primele luni de viață cu normalizare progresivă la valorile adulte [10]. Grupul nostru a arătat că această rezistență tranzitorie și parțială la aldosteron la nou-născuții sănătoși la termen este legată de expresia scăzută a RM tubular la naștere, în timp ce MR este exprimată tranzitoriu în rinichiul fetal între al 14-lea și al 24-lea GW [65]. Reglarea în jos perinatală a exprimării MR renale nu este specifică rinichiului, deoarece se găsește și în alte țesuturi țintă de mineralocorticoizi, cum ar fi inima și creierul, în contradicție cu plămânii, unde expresia MR este menținută la naștere [100]. Interesant este că această expresie temporală și specifică țesuturilor a semnalizării mineralocorticoizilor se găsește atât la șoareci, cât și la oameni, demonstrând un mecanism bine conservat care poate avea un rol crucial în adaptarea de la viața acvatică in utero la viața terestră [65]. Această variație a expresiei MR nu este legată de secreția ridicată de aldosteron la naștere, deoarece aldosteron sintetaza, șoarecii knockout prezintă aceeași reglare descendentă neonatală a expresiei MR renale [101]. Cu toate acestea, toți ceilalți jucători ai căii de semnalizare a mineralocorticoizilor urmează același model bifazic de expresie, cum ar fi 11 HSD2 sau ENaC [65]. Interesant este că reglarea în jos a 11 HSD2 în rinichi nu se găsește în placentă, unde expresia sa este mare în perioada prenatală pentru a proteja fătul împotriva impregnarii excesive cu glucocorticoizii materni [66]. Deși calea de semnalizare a mineralocorticoizilor este reglată în jos în timpul perioadei perinatale, expresia GR este detectată în celulele tubulare renale, iar nivelurile plasmatice de cortizol sunt detectabile în cantități fiziologice la nou-născuți [66]. Având în vedere că 11 HSD2 nu este detectat, calea glucocorticoizilor renali este activată și nu poate fi reglată, susținând astfel ideea unui echilibru între căile de semnalizare a mineralocorticoizilor și glucocorticoizilor în această perioadă specifică de dezvoltare (Figura 2). Pentru a rezuma, căile de semnalizare a mineralocorticoizilor și glucocorticoizilor sunt strâns reglate în timpul vieții fetale și prezintă perioade ciclice de activare ridicată și scăzută, în funcție de stadiul de dezvoltare. Semnalizarea mineralocorticoizilor scade tranzitoriu în jurul perioadei perinatale, în timp ce secreția de glucocorticoizi este scăzută între 14 și 24 GW și crește exponențial înainte de naștere. Impregnarea ciclică în mineralocorticoizi și glucocorticoizi pare să facă parte din procesul de adaptare la viața extrauterină.

8. Dimorfismul sexual în echilibrul dintre semnalizarea mineralocorticoizilor renali și a glucocorticoizilor

Mai multe procese biologice nereproductive au reglare dimorfică sexuală. Tensiunea arterială este una dintre cele mai bine recunoscute, cu o diferență de aproximativ 15 mmHg între tensiunea arterială sistolică la bărbați și femei înainte de menopauză [102]. Această tensiune arterială sistolică mai mare la bărbați este conservată la toate mamiferele, sugerând mecanisme de reglare bine conservate [103]. La adulți, un efect direct al testosteronului asupra nivelului tensiunii arteriale a fost demonstrat în mai multe modele animale cu experimente de castrare și substituție a testosteronului [104], în timp ce ovariectomia nu a avut niciun efect asupra tensiunii arteriale la șobolani femele [105]. Se știe că steroizii sexuali influențează activitatea RAS la adulți: testosteronul promovează acțiunea Ang II prin AT1R, în timp ce estrogenul scade raportul AT1R/AT2R inducând o receptivitate diferită la Ang II [103]. Grupul nostru a observat o reglare specifică sexului și organelor a genelor țintă a căii de semnalizare a corticosteroizilor la șoarecii adulți, împreună cu o expresie mai mare a 11 HSD2 renală la șoarecii femele, promovând selectivitatea aldosteronului pentru receptorul său [77]. Această activare crescută a căii mineralocorticoizilor la femei nu crește tensiunea arterială, dar ar putea avea drept scop o reglare mai fină a excreției de potasiu de către tubii distali, care este un mecanism adaptativ optimizat pentru homeostazia materno-fetală în timpul sarcinii [106]. De interes deosebit, Zheng et al. au raportat că efectele aldosteronului asupra K plus plasmatic au fost îmbunătățite la femei în comparație cu bărbați. Acești autori au demonstrat că ambii receptori de estrogen (ER și ER) au contribuit la scăderea indusă de estrogen a legăturii K plus și AT1R în plasmă la șobolanele femele ovariectomizate [107]. Datele referitoare la fătul în curs de dezvoltare și la nou-născut sunt mai puțin extinse. Deși nu a fost raportată nicio diferență în expresiile genelor CYP11B1 și CYP11B2 sau concentrațiile de steroizi de aldosteron și cortizol/corticosteron între fetușii de sex masculin și feminin în timpul dezvoltării sau la naștere, au fost demonstrate expresia MR specifică sexului și 11 HSD2 [77]. Grupul nostru a raportat dimorfism sexual în expresia renală a MR și a genelor sale țintă în timpul perioadei perinatale, cu un vârf în expresia MR, GR și ARNm a genelor țintă la 17,5 zile de gestație la șoarecii femele, dar nu la masculi. Aceste date sunt în concordanță cu un studiu anterior al lui Codon și colab., care arată o activitate mai mare a 11 HSD2 în rinichii fetali feminini la 15 zile de gestație [108]. Se pare că la șoareci, dezechilibrul dintre căile de semnalizare MR și GR din rinichi în timpul perioadei prenatale promovează semnalizarea mineralocorticoizilor la femele. Acest lucru ar putea conferi un avantaj adaptativ pentru femei, în special în plămân, permițând resorbția lichidului pulmonar la naștere prin exprimarea crescută a ENaC [100]. Astfel, profilul de expresie găsit la bărbați ar putea fi interpretat ca nefavorabil și corelat cu morbiditatea mai mare prezentată de băieți la naștere, în special în ceea ce privește adaptarea respiratorie [101]. Mai mult, acest lucru sugerează că calea de semnalizare a glucocorticoizilor poate fi activată de preferință la bărbați, care pot fi apoi predispuși la programarea dezvoltării patologice după expunerea la stres sau la glucocorticoizi în timpul gestației.

9. Consecințe în Fiziopatologie

Având în vedere dezechilibrul dintre căile de semnalizare a glucocorticoizilor și mineralocorticoizilor dintre bărbați și femei în timpul perioadei perinatale, este posibil ca acest lucru să aibă un impact în anumite condiții fiziopatologice, cu o susceptibilitate mai mare pentru bărbați de a dezvolta consecințe pe termen lung. Ipoteza „Originile dezvoltării sănătății și bolii” a provocat o reapariție a interesului pentru înțelegerea factorilor care reglează dezvoltarea fătului. O varietate de perturbări prenatale pot fi implicate în debutul bolilor la vârsta adultă, inclusiv boli cardiovasculare și renale. Ipoteza noastră este întărită de existența unei diferențe de gen în incidența bolilor cardiovasculare, cum ar fi hipertensiunea arterială și insuficiența cardiacă [109,110], care poate fi consecința evenimentelor perinatale precoce [111].

Restricția creșterii fetale

La oameni, excesul de glucocorticoizi materni provoacă o restricție de creștere fetală și un risc mai mare de hipertensiune mai târziu în viață [112,113]. Studii (revizuite în [114]) folosind modele animale (modele de oaie, șoarece și șobolan) de restricție a creșterii fetale, cum ar fi expunerea maternă la glucocorticoizi, restricția de calorii sau proteine ​​materne și insuficiența uteroplacentară, ducând fie la o reducere a 11 HSD2 placentară. expresia sau supraexpunerea fetală directă la glucocorticoizi [115] (care poate induce o supraactivare a căii de semnalizare a glucocorticoizilor renali) au identificat modificări ale dezvoltării rinichilor ca fiind o caracteristică comună. Interesant este că în multe modele animale de programare a dezvoltării, există un dimorfism sexual între bărbați și femele în momentul debutului și severitatea rezultatelor bolii. De fapt, aceeași insultă prenatală nu afectează întotdeauna bărbații și femeile în mod similar sau în același grad [114]. Formarea unei dotări scăzute de nefron poate duce la afectarea funcției renale și, la rândul său, poate contribui la boală. Aceste modele animale dezvoltă hipertensiune arterială programată parțial din cauza dezvoltării alterate a rinichilor, ceea ce duce la o reducere permanentă a dotării nefronilor descendenților [116]. La om, numărul de nefroni este corelat cu greutatea la naștere, cu un câștig estimat de aproximativ 237.426 de nefroni pe kilogram de greutate suplimentară la naștere, dar este mai marcat la bărbați [117], ceea ce poate duce la o programare diferențială de dezvoltare a hipertensiunii arteriale între masculi si femele. Este important că perioada de nefrogeneză variază între specii, oamenii și oile completând formarea nefronilor înainte de naștere, în timp ce rozătoarele continuă acest proces de dezvoltare după naștere [116]. Aceasta înseamnă că atât mediul prenatal, cât și cel postnatal pot afecta dotarea nefronului la șoarece. În afară de dotarea nefronilor, în aceste modele au fost demonstrate modificări în expresia diferiților jucători ai căilor de semnalizare a corticosteroizilor [114], care nu sunt întotdeauna asociate cu o reducere a numărului de nefroni, sugerând astfel că alte mecanisme sunt implicate în programarea dezvoltării. de hipertensiune arterială [118]. AT1R și AT2R, care sunt exprimate în rinichi la începutul gestației, au o expresie alterată din punct de vedere sexual dimorfic la modelele animale de impregnare fetală excesivă cu glucocorticoizi, de obicei ducând la o expresie crescută a AT1R la bărbați, în funcție de momentul injuriei prenatale [114]. ]. Rezultatele preliminare ale grupului nostru sugerează, de asemenea, o expresie scăzută a expresiei MR renale în cazul supraexpunere perinatală la glucocorticoizi, cu dezvoltarea hipertensiunii precoce, în special la bărbați.

• Prematuritate

Nașterea prematură este asociată cu riscuri crescute de mortalitate și morbiditate [119]. Studiile la copiii prematuri au demonstrat că bărbații au riscuri mai mari de morbidități, inclusiv sindromul de detresă respiratorie, sepsis cu debut tardiv, displazie bronhopulmonară și hemoragie intraventriculară decât femeile [120] și consecințe neurologice pe termen lung [121]. În plus, foștii prematuri au un risc mai mare de a dezvolta hipertensiune precoce la viața adultă [122], în special pentru băieții prematuri [123]. Aceste diferențe de sex nu sunt legate de variabilitatea funcției axei HPA [33], dar pot fi în legătură cu o sensibilitate mai mare la administrarea de corticosteroizi prenatali la băieți [124]. Într-un model de prematuritate indusă de lipopolizaharide, generat de grupul nostru, am observat că foști bărbați prematuri dezvoltă hipertensiune arterială semnificativă la vârsta adultă [125]. Această hipertensiune arterială este asociată cu modificări timpurii în expresia diferiților jucători ai căii de semnalizare a corticosteroizilor în timpul perioadei neonatale. Într-adevăr, șoarecii prematuri au prezentat o activare renală specifică de organ foarte puternică a expresiei genelor țintă a corticosteroizilor (ENac, Sgk1 și Girlz), care contrastează cu o scădere semnificativă a expresiei MR renale. Acest lucru sugerează activarea GR de către glucocorticoizi, care pot programa modificări funcționale sau moleculare renale, ducând la hipertensiune arterială la vârsta adultă. Programarea dezvoltării hipertensiunii a fost descrisă de Barker și colab. [126], iar mecanismele invocate au fost în principal dotarea nefronică, ducând la hiperfiltrarea compensatorie a nefronilor existenți cu glomeruloscleroză și proteinurie la vârsta adultă [127]. Puține studii au demonstrat dimorfismul sexual în această reducere a nefronului indusă de prematuritate la om, dar nu au fost demonstrate diferențe la șoareci [128]. În modelul nostru, șoarecii masculi foști prematuri au dezvoltat hipertensiune arterială, independent de reducerea numărului de nefroni la vârsta adultă, sugerând alte mecanisme patofiziologice implicate. În plus, un studiu pe oameni a sugerat că programarea hipertensiunii ar putea fi transmisă copiilor foștilor prematuri; cu toate acestea, dimensiunea mică a eșantionului nu a permis distingerea unui dimorfism sexual [129]. În modelul nostru de șoarece, am identificat transmiterea dereglării tensiunii arteriale la generațiile ulterioare de la nou-născuții prematuri, până la a treia generație. În mod interesant, această anomalie vasculară a fost transmisă doar la bărbați în a doua și a treia generație, ceea ce este asociat cu o creștere semnificativă a expresiei genei țintă a corticosteroizilor Girlz și o hipometilare globală a promotorului său [125]. Acest studiu demonstrează că o predispoziție la hipertensiune arterială ar putea fi programată epigenetic la bărbați prin evenimente care au avut loc în perioada perinatală în generațiile anterioare prin activarea adversă dimorfică sexuală a căii de semnalizare a corticosteroizilor.

• Tranzitorie

Pseudo-hipoaldosteronism În perioada postnatală timpurie, dezechilibrul mineralocorticoizilor renali și glucocorticoizilor poate fi, de asemenea, provocat de infecția urinară. Într-adevăr, în cazul infecției tractului urinar superior (pielonefrită) cu sau fără uropatie subiacentă, poate apărea un pseudo-hipoaldosteronism tranzitoriu, nonfiziologic [130]. Are ca rezultat hiponatremie, hiperkaliemie, acidoză metabolică și deshidratare severă cu pierderi urinare majore de sodiu, necesitând suplimentarea cu sodiu în faza acută. Pseudo-hipoaldosteronismul tranzitoriu are particularitatea de a apărea mai ales la sugarii sub 3 luni, în raport cu expresia scăzută a RM renală în această perioadă de dezvoltare [65] și în 88% din cazuri la bărbați [130]. Fiziopatologia poate fi legată de inflamație (prin activarea factorului NF-kB) care reglează în continuare expresia și activarea MR [131]. Deoarece expresia RM este mai scăzută la bărbați în timpul perioadei perinatale [77], ei par mai sensibili la o scădere a expresiei sale. În plus, creșterea secreției de glucocorticoizi indusă de inflamație poate declanșa o supraactivare a GR renal la bărbați (care au niveluri mai mici de 11 HSD2) și poate induce efecte adverse alternative. În general, evenimentele perinatale precoce care vor provoca căile de semnalizare a corticosteroizilor renali pot declanșa consecințe pe termen scurt și pe termen lung într-o manieră dependentă de sex. Figura 3 rezumă un astfel de dezechilibru renal de corticosteroizi între sexe biologice și tulburările asociate de-a lungul dezvoltării.

10. Concluzii

Pe scurt, această revizuire a urmărit să demonstreze existența unei ferestre temporale în timpul dezvoltării renale cu un dezechilibru specific și temporal în activarea semnalizării glucocorticoizilor și mineralocorticoizilor, împreună cu o reglare dimorfică sexuală. Această expresie diferențială de sex și activarea căilor de semnalizare a corticosteroizilor renali la fătul și nou-născutul mamiferelor, conservate între specii, par să favorizeze semnalizarea mineralocorticoizilor la femele și semnalizarea glucocorticoizilor la bărbați. Aceste diferențe pot apărea din efectele directe sau indirecte ale steroizilor sexuali; cu toate acestea, este probabil să fie în joc și alte mecanisme. Descifrarea unor astfel de mecanisme de reglementare poate face lumină asupra consecințelor fiziopatologice pe termen scurt și lung, în mod semnificativ pentru bărbați, și poate contribui la îmbunătățirea prevenirii și gestionării bolilor dimorfice sexuale, cum ar fi hipertensiunea precoce.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, Franța; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Departamentul de Endocrinologie Pediatrică, Hôpital Universitaire Robert Debre, Franța și Université de Paris, 75019 Paris, Franța

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, Franța

Referințe

1. Seccia, TM; Caroccia, B.; Gomez-Sanchez, EP; Gomez-Sanchez, CE; Rossi, GP Biologia zonei normale glomeruloase și adenomului producător de aldosteron: Implicații patologice. Endocr. Rev. 2018, 39, 1029–1056.

2. Miller, WL Steroidogeneza: Întrebări fără răspuns. Tendințe Endocrinol. Metab. 2017, 28, 771–793.

3. Lefebvre, H.; Duparc, C.; Naccache, A.; Lopez, A.-G.; Castanet, M.; Louiset, E. Reglarea paracrină a secreției de aldosteron în condiții fiziologice și patofiziologice. Vitam. Horm. 2019, 109, 303–339.

4. Wils, J.; Duparc, C.; Cailleux, A.-F.; Lopez, A.-G.; Guiheneuf, C.; Boutelet, I.; Boyer, H.-G.; Dubessy, C.; Cherifi, S.; Cauliez, B.; et al. Substanța neuropeptidică P reglează secreția de aldosteron în suprarenalele umane. Nat. comun. 2020, 11, 2673.

5. MacKenzie, SM; van Kralingen, JC; Davies, E. Reglarea secreției de aldosteron. Vitam. Horm. 2019, 109, 241–263.

6. Clark, BJ ACTH Act on StAR Biology. Față. Neurosci. 2016, 10, 547.

7. Melau, C.; Nielsen, JE; Frederiksen, H.; Kilcoyne, K.; Perlman, S.; Lundvall, L.; Langhoff Thuesen, L.; Juul Hare, K.; Andersson, A.-M.; Mitchell, RT; et al. Caracterizarea steroidogenezei suprarenale umane în timpul dezvoltării fetale. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019, 104, 1802–1812.

8. Naccache, A.; Louiset, E.; Duparc, C.; Laquerriere, A.; Patrier, S.; Renouf, S.; Gomez-Sanchez, CE; Mukai, K.; Lefebvre, H.; Castanet, M. Distribuția temporală și spațială a mastocitelor și a enzimelor steroidogenice în suprarenalul fetal uman. Mol. Celulă. Endocrinol. 2016, 434, 69–80.

9. Johnston, ZC; Bellingham, M.; Filis, P.; Soffientini, U.; Hough, D.; Bhattacharya, S.; Simard, M.; Hammond, GL; Regele, P.; O'Shaughnessy, PJ; et al. Suprenalele fetale umane produc cortizol, dar nu aldosteron detectabil pe parcursul celui de-al doilea trimestru. BMC Med. 16, 23 2018.

10. Martinerie, L.; Pussard, E.; Yousef, N.; Cosson, C.; Lema, I.; Husseini, K.; Mur, S.; Lombes, M.; Boileau, P. Defectul de semnalizare aldosteronului exacerba pierderea de sodiu la nou-născuții foarte prematuri: studiul Premaldo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, 4074–4081.

11. Ishimoto, H.; Jaffe, RB Dezvoltarea și funcția cortexului suprarenal fetal uman: o componentă cheie în unitatea feto-placentară. Endocr. Rev. 2011, 32, 317–355.

12. Abdel Mohsen, AH; Taha, G.; Kamel, BA; Maksood, MA Evaluarea excreției de aldosteron la sugarii cu greutate foarte mică la naștere. Saudi J. Kidney Dis. Transpl. 2016, 27, 726–732.

13. Viengchareun, S.; Le Menuet, D.; Martinerie, L.; Munier, M.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. Receptorul Mineralocorticoid: Perspective asupra Biologiei Moleculare și (Pato)fiziologice. Nucl. Recept. Semnal. 2007, 5, e012.

14. Ventilator, YS; Eddy, RL; Byers, MG; Haley, LL; Henry, WM; Nowak, NJ; Arată, TB Genea receptorului uman de mineralocorticoizi (MLR) este localizată pe cromozomul 4 la Q31.2. Cytogenet. Geneta celulară. 1989, 52, 83–84.

15. Morrison, N.; Harrap, SB; Ariza, JL; Boyd, E.; Connor, JM Atribuirea cromozomală regională a genei receptorului mineralocorticoid uman la 4q31.1. Zumzet. Genet. 1990, 85, 130–132.

16. Zennaro, MC; Keightley, MC; Kotelevtsev, Y.; Conway, GS; Soubrier, F.; Fuller, PJ Structura genomică a receptorului uman de mineralocorticoizi și identificarea izoformelor exprimate. J. Biol. Chim. 1995, 270, 21016–21020.

17. Lema, I.; Amazit, L.; Lambert, K.; Fagart, J.; Blanchard, A.; Lombes, M.; Corradi, N.; Viengchareun, S. Editarea dependentă de HuR a unei noi variante de îmbinare a receptorului mineralocorticoid dezvăluie o buclă osmoregulatoare pentru homeostazia sodiului. Sci. Rep. 2017, 7, 4835.

18. Zennaro, MC; Souque, A.; Viengchareun, S.; Poisson, E.; Lombes, M. O nouă variantă de îmbinare MR umană este un transactivator independent de ligand care modulează acțiunea corticosteroidului. Mol. Endocrinol. 2001, 15, 1586–1598.

19. Pascual-Le Tallec, L.; Demange, C.; Lombes, M. Formele de proteine ​​​​a și B ale receptorilor mineralocorticoizi umani, produse de site-uri de traducere alternative, afișează activități transcripționale diferite. EURO. J. Endocrinol. 2004, 150, 585–590.

20. Zennaro, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. Caracterizarea Genei Receptorului Mineralocorticoid Uman 5/-Regiunea de reglementare: Dovezi pentru reglarea hormonală diferențială a doi promotori alternativi prin mecanisme neclasice. Mol. Endocrinol. 1996, 10, 1549–1560.