Sirtuinele în sănătatea și bolile rinichilorⅠ

Sirtuinele (SIRT) sunt regulatori recunoscuți de longevitate în organismele model. De la descoperirea inițială că SIRT-urile prelungesc durata de viață la nematozi și muște, caracterizarea acestor proteine ​​a condus la înțelegerea rolului lor ca senzori delicati care leagă activitatea metabolică de starea oxidativă. SIRT joacă roluri majore în procese biologice importante în dezvoltarea rinichilor și în funcția fiziologică, inclusiv metabolismul mitocondrial, stresul oxidativ, autofagia, repararea ADN-ului și inflamația. Mai mult, modificările activității SIRT sunt asociate cu patofiziologia și progresia bolilor renale acute și cronice, inclusiv leziuni renale acute, nefropatie diabetică, boli renale cronice, boli renale polichistice, boli autoimune și îmbătrânire renală.

Faceți clic pe Cistanche pentru boală de rinichi

Efectele renoprotective ale SIRT în aceste boli le fac ținte terapeutice mai atractive. Mai mulți compuși care activează SIRT au demonstrat efecte benefice în modelele de boli renale; cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare asupra strategiilor noi de proteine ​​care vizează SIRT pentru a trata și/sau a preveni bolile renale și pentru a crește speranța de viață la oameni.

Punctele principale

Sirtuinele (SIRT) au atras inițial un mare interes științific datorită rolului lor presupus în reglarea duratei de viață în modelele experimentale; cu toate acestea, acum sunt recunoscuți în general ca factori ai îmbătrânirii sănătoase.

SIRT-urile reglează procesele cheie în homeostazia celulară, inclusiv metabolismul, funcția mitocondrială, stresul oxidativ, repararea ADN-ului, apoptoza, senescența și inflamația.

SIRT joacă un rol important în dezvoltarea și fiziologia renală datorită efectelor lor citoprotectoare largi asupra tipurilor de celule renale foarte specializate și diferențiate, inclusiv podocite și celule tubulare.

Modificările SIRT au fost identificate ca un motor al diferitelor boli de rinichi la oameni și modele experimentale, inclusiv leziuni renale acute, boli renale cronice și boli renale diabetice.

Identificarea compușilor activi cu sirtuina este un obiectiv major în domeniu; S-a demonstrat că unii compuși care activează sirtuina îmbunătățesc activitatea SIRT și conferă protecție renală în modelele experimentale, dar puțini au intrat în studiile clinice.

Pentru a realiza potențialul acestor intervenții în tratarea și prevenirea bolilor renale și creșterea duratei sănătății umane, sunt necesari noi compuși care vizează SIRT, cu potență și biodisponibilitate îmbunătățite.

introducere

Sirtuinele (SIRT) sunt o clasă de histon deacetilaze conservate evolutiv (HDAC) a căror activitate necesită nicotinamidă adenin dinucleotidă (NAD+). De la prima lor descoperire, acum 30 de ani, proteinele acestei familii au fost în centrul cercetărilor ample, în primul rând din cauza rolului lor presupus în reglarea duratei de viață în organisme model, inclusiv Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans și musca Melanogaster. În plus, cel puțin un SIRT, SIRT6, este asociat cu durata de viață la șoarecii masculi. Cu toate acestea, entuziasmul inițial pentru SIRT, deoarece proteinele longevității a scăzut, deoarece studiile ulterioare au contestat ideea că SIRT-urile au afectat durata de viață la nematozi și insecte.

Pe măsură ce dezbaterea asupra rolului SIRT-urilor în longevitate se desfășoară, numeroase studii au arătat că SIRT-urile sunt mediatori cheie în echilibrarea factorilor de stres excesivi în organele active metabolic, inclusiv rinichii. Aceste descoperiri conduc la conceptul că SIRT-urile sunt factori importanți ai îmbătrânirii sănătoase, mai degrabă decât regulatorii longevității. De exemplu, supraexprimarea Sirt1 specific creierului la șoareci întârzie semnificativ îmbătrânirea. În schimb, ștergerea Sirt3 sau Sirt6 cauzează leziuni ale organelor legate de îmbătrânire prematură la șoareci.

Acest articol analizează rolul SIRT în reglarea dezvoltării rinichilor și a proceselor fiziologice, cum ar fi homeostazia energiei celulare, activitatea antioxidantă și repararea ADN-ului. De asemenea, discutăm despre mecanismele moleculare care stau la baza rolului important al SIRT-urilor în patogeneza bolilor renale acute și cronice, concentrându-ne pe SIRT-urile cel mai frecvent studiate, SIRT1, SIRT3 și SIRT6. În cele din urmă, subliniem potențialul SIRT-urilor ca ținte terapeutice de a antagoniza bolile renale umane și îmbătrânirea renală și necesitatea de a identifica noi strategii de stimulare a acestor proteine.

sirtuinele de mamifere

Toate SIRT-urile conțin un miez catalitic de aproximativ 270 de reziduuri și fragmente N- și C-terminale care variază în lungime și secvență. SIRT-urile de mamifere acționează în compartimente celulare distincte, unde prezintă specificitate pentru o gamă largă de substraturi ale proteinei acil.

Toate SIRT, cu excepția SIRT4, prezintă activitate de deacetilază prin două etape consecutive; NAD+ este inițial scindat în nicotinamidă (NAM) și ADP-riboză și, ulterior, servește ca acceptor pentru gruparea lizină acetil a proteinei țintă. Generează O-acetil-ADP-riboză (2′-O-malonil-ADP-riboză, 2′-OAADPr). SIRT5 are activitate acilază suplimentară și transferă gruparea malonil sau succinil din lizina proteinei țintă la ADP riboză, respectiv generând 2′-O-malonil-ADP riboză (2′-O-malonil-ADP-riboză, 2′-OMADP). ) și 2′-O-succinil-ADP-riboză (2′-O-succinil-ADP-riboză, 2′-OSADP). SIRT4 are activitate ADP-riboziltransferaza și promovează transferul ADP-ribozei de la NAD+ la lizina proteinei țintă pentru a genera NAM. Starea metabolică a celulei determină nivelurile NAD+ și activitatea enzimei SIRT.

sirtuine nucleare

Trei SIRT1, SIRT6 și SIRT7 sunt localizate în nucleu. SIRT nuclear cel mai frecvent studiat este SIRT1, care deacetilează histonele la H4 lizina 16 (H4K16) și H3 lizina 9 (H3K9), reglând astfel transcripția genei. Localizarea citoplasmatică a SIRT1 a fost, de asemenea, raportată. SIRT1 citoplasmatic este asociat cu deacetilarea proteinelor non-histone, inclusiv a factorilor de transcripție care leagă ADN-ul și a moleculelor lor de co-reglare, extinzând și mai mult rolul biologic al acestei proteine.

SIRT6 deacetilează direct histonele H3K9 și H3K56 și joacă un rol important în menținerea stabilității genomului și a funcției telomerilor. Țintele SIRT7 rămân în mare parte nedetectate. SIRT7 este localizat în principal în nucleol, legat de mecanismul ARN polimerazei I și este necesar pentru transcripția ADN-ului ribozomal. A fost de asemenea identificat un bazin citoplasmatic de SIRT7 care poate juca un rol în senescența replicativă.

Sirtuine citoplasmatice

SIRT2 citosolic interacționează cu microtubulii și deacetilează lizina 40 a microtubulilor. În majoritatea celulelor somatice, tubulina acetilată este necesară pentru mitoză și se localizează în organele implicate în diferite etape ale ciclului celular. Capacitatea SIRT2 de a limita acetilarea tubulinei joacă un rol în reglarea mitozei. În special, SIRT2 este suprareglat în faza G2/M și inhibat în faza M pentru a promova ieșirea mitotică în ciclul celular. Eșecul inhibării SIRT2 prelungește faza M.

sirtuinele mitocondriale

SIRT3 a fost descris ca un regulator principal al deacetilării proteinelor mitocondriale globale, pe baza constatărilor inițiale conform cărora șoarecii cu deficit de SIRT3-au niveluri mai ridicate de acetilare a proteinei mitocondriale, în timp ce șoarecii cu deficit de Sirt4- și Sirt5-. a avut niveluri mai scăzute de acetilare a proteinelor mitocondriale. SIRT3 se găsește și în nucleu, unde vizează histonele H3 și H4. În timpul răspunsurilor la stres, SIRT3 nuclear poate fi translocat în mitocondrii, ceea ce sugerează că poate fi un regulator cheie al mecanismelor de apărare împotriva daunelor celulare.

În mitocondrii, SIRT4 este în primul rând o ADP-ribosilază și, spre deosebire de alte SIRT, este inactivată în condiții de restricție calorică. SIRT5 a fost inițial identificat ca o deacetilază mitocondrială, dar prezența reziduurilor de arginină (Arg105) și tirozină (Tyr102) în situsul său activ conferă activități suplimentare de declonază și succinat.

Cum tratează Cistanche boala de rinichi?

Cistancheeste un medicament pe bază de plante tradițional chinezesc folosit de secole pentru a trata diverse afecțiuni de sănătate, inclusivrinichiboala. Este derivat din tulpinile uscate aleCistancheDeserticola, o plantă originară din deșerturile Chinei și Mongoliei. Principalele componente active ale cistanche suntfeniletanoidglicozide, echinacozid, șiacteozid, care s-a dovedit a avea efecte benefice asupra sănătății rinichilor.

Boala de rinichi, cunoscută și sub denumirea de boală renală, este o afecțiune în care rinichii nu funcționează corect. Acest lucru poate duce la o acumulare de deșeuri și toxine în organism, ceea ce duce la diferite simptome și complicații. Cistanche poate ajuta la tratarea bolilor de rinichi ase prin mai multe mecanisme.

În primul rând, sa constatat că cistanche are proprietăți diuretice, ceea ce înseamnă că poate crește producția de urină și poate ajuta la eliminarea deșeurilor din organism. Acest lucru poate ajuta la ușurarea sarcinii asupra rinichilor și la prevenirea acumulării de toxine. Prin promovarea diurezei, cistanche poate ajuta, de asemenea, la reducerea hipertensiunii arteriale, o complicație frecventă a bolii renale.

Mai mult, cistanche s-a dovedit a avea efecte antioxidante. Stresul oxidativ, cauzat de un dezechilibru între producția de radicali liberi și apărarea antioxidantă a organismului, joacă un rol cheie în progresia bolii renale. Acestea ajută la neutralizarea radicalilor liberi și la reducerea stresului oxidativ, protejând astfel rinichii de leziuni. Glicozidele feniletanoide găsite în cistanche au fost deosebit de eficiente în eliminarea radicalilor liberi și inhibarea peroxidării lipidelor.

În plus, sa constatat că cistanche are efecte antiinflamatorii. Inflamația este un alt factor cheie în dezvoltarea și progresia bolii renale. Proprietățile antiinflamatoare ale Cistanche ajută la reducerea producției de citokine proinflamatorii și inhibă activarea căilor obligatorii de inflamație, atenuând astfel inflamația la nivelul rinichilor.

În plus, cistanche s-a dovedit a avea efecte imunomodulatoare. În bolile de rinichi, sistemul imunitar poate fi dereglat, ducând la inflamație excesivă și leziuni tisulare. Cistanche ajută la reglarea răspunsului imun prin modularea producției și activității celulelor imune, cum ar fi celulele T și macrofagele. Această reglare imunitară ajută la reducerea inflamației și la prevenirea leziunilor ulterioare ale rinichilor.

Mai mult, s-a constatat că cistanche îmbunătățește funcția renală prin promovarea regenerării tuburilor renale cu celule. Celulele epiteliale tubulare renale joacă un rol crucial în filtrarea și reabsorbția produselor reziduale și a electroliților. În bolile de rinichi, aceste celule pot fi deteriorate, ducând la deteriorarea funcției renale. Capacitatea lui Cistanche de a promova regenerarea acestor celule ajută la restabilirea funcției renale adecvate și la îmbunătățirea sănătății rinichilor generale.

Pe lângă aceste efecte directe asupra rinichilor, s-a descoperit că cistanche are efecte benefice asupra altor organe și sisteme din organism. Această abordare holistică a sănătății este deosebit de importantă în bolile de rinichi, deoarece afecțiunea afectează adesea mai multe organe și sisteme. s-a dovedit a avea efecte protectoare asupra ficatului, inimii și vaselor de sânge, care sunt frecvent afectate de bolile de rinichi. Prin promovarea sănătății acestor organe, cistanche ajută la îmbunătățirea funcției generale a rinichilor și la prevenirea complicațiilor ulterioare.

În concluzie, cistanche este un medicament pe bază de plante tradițional chinezesc folosit de secole pentru a trata bolile de rinichi. Componentele sale active au efecte diuretice, antioxidante, antiinflamatorii, imunomodulatoare și regenerative, care ajută la îmbunătățirea funcției renale și protejează rinichii de deteriorarea ulterioară. , cistanche are efecte benefice asupra altor organe și sisteme, făcându-l o abordare holistică pentru tratarea bolilor de rinichi.