Sirtuine în sănătatea și bolile rinichilorⅡ

Sirtuinele în fiziologia mamiferelor

Studiile inițiale ale SIRT s-au concentrat pe identificarea substraturilor specifice pentru activitatea lor enzimatică, pentru a dezvălui contribuțiile lor unice la diferite procese celulare. Pe măsură ce înțelegerea SIRT-urilor continuă să evolueze, paradigmele emergente sugerează că SIRT-urile reglează grupuri funcționale de proteine ​​țintă, orchestrând răspunsuri fiziologice fin reglate în mai multe procese celulare, inclusiv reglarea metabolică, stresul oxidativ, supraviețuirea celulară și menținerea stabilității genomului. sex. Implicarea lor în căi biologice cu mai multe fațete stabilește SIRT-urile ca regulatori cheie ai homeostaziei celulare.

Faceți clic pe Cistanche pentru boală de rinichi

reglare metabolică

SIRT a atras inițial atenția pentru efectele sale benefice în modularea restricției calorice, singura intervenție fiziologică de prelungire a duratei de viață în diferite modele experimentale. Studiile aprofundate au elucidat rețeaua de proteine ​​de reglementare SIRT care controlează homeostazia energetică, arătând că toate SIRT-urile reglează metabolismul celular în grade diferite.

Rolul potențial al SIRT3 în metabolismul celular a primit o atenție pe scară largă datorită localizării sale mitocondriale proeminente. În special, s-a descoperit că SIRT3 reglează deacetilarea și transcripția mai multor ținte în cadrul complexului lanțului de transport de electroni (ETC) prin deacetilarea proteinei ribozomale mitocondriale 10 (MRPL10). SIRT3 coordonează homeostazia metabolică prin stimularea oxidării acizilor grași și a producției de corp cetonic. SIRT-urile nucleare joacă, de asemenea, un rol în reglarea metabolică. SIRT1 reglează activitatea factorilor de transcripție, inclusiv receptorul activat cu proliferarea peroxizomilor (PPAR), receptorul activat cu proliferarea peroxizomilor-coactivator 1- (coactivator gamma receptor activat cu proliferarea peroxizomului 1-, PGC{{14} } ) și factorii de transcripție de tip O (FOXO), care reglează căi multiple, inclusiv metabolismul lipidic, homeostazia glucozei și gluconeogeneza. SIRT6 inhibă activitatea transcripțională a factorului 1 inductibil de hipoxie (HIF-1) prin deacetilarea H3K9 în promotorul HIF-1, inhibând astfel expresia genelor de glicoliză și servind astfel ca un regulator major al glucozei homeostaziei. factori de reglare. Acest mecanism permite SIRT6 să mențină un flux eficient de glucoză în ciclul TCA în condiții nutriționale normale. Deleția SIRT6 în celulele mieloide predispune șoarecii la intoleranță la glucoză și rezistență la insulină.

Dinamica mitocondrială și biogeneza

Mitocondriile sunt organite omniprezente, dar morfologia și numărul lor variază mult între țesuturi și se modifică rapid odată cu furnizarea de nutrienți. Mitocondriile există în rețele dinamice a căror morfologie este determinată de evenimentele opuse de fisiune și fuziune (Fig. 3b), strâns controlate pentru a regla producția de energie.

Fisiunea face ca mitocondriile să se dividă, producând mitocondrii mai mici, crescând astfel masa totală a organelelor și permițând o creștere rapidă a aprovizionării cu energie. Cu toate acestea, mitocondriile mai mici au susceptibilitate crescută la depolarizarea membranei și deteriorarea oxidativă. Mecanismul molecular de diviziune include recrutarea proteinei 1 (Drp1) înrudite cu dinamina citoplasmatică în membrana mitocondrială exterioară. Drp1 se leagă de factorul de fisiune mitocondrială (Mff), iar complexul rezultat formează o structură asemănătoare inelului în jurul mitocondriilor, rupând organele.

În schimb, fuziunea induce o rețea mitocondrială interconectată care diluează efectele toxice ale speciilor reactive de oxigen (ROS) generate în timpul metabolismului normal și favorizează producția susținută de energie. Fuziunea are loc prin auto-asamblarea GTPazelor, și anume proteinele de fuziune mitocondrială (Mfn1 și Mfn2) și atrofia optică 1 (Opa1), pe membranele mitocondriale interioare și exterioare. SIRT1 și SIRT3 promovează fuziunea mitocondrială prin deacetilarea directă a Mfn2 și respectiv Opa1, în timp ce SIRT6 promovează fuziunea mitocondrială prin prevenirea fosforilării Drp1 prin protein kinaza 1 asociată Rho (ROCK1).

Numărul de mitocondrii dintr-o celulă depinde și de procesele opuse ale biogenezei și mitofagiei. Biogeneza mitocondrială este renașterea de noi mitocondrii și este controlată în principal de PGC1. SIRT1 poate regla biogeneza mitocondrială prin deacetilarea directă a PGC1, în timp ce SIRT6 poate induce indirect deacetilarea PGC1. SIRT3 induce expresia PGC1 într-o manieră dependentă de protein kinaza activată de AMP (AMPK), promovând astfel biogeneza mitocondrială.

Mitofagia este un proces de control al calității care separă mitocondriile deteriorate de rețelele sănătoase pentru eliminare. SIRT1 și SIRT3 pot induce direct fagocitoza mitotică putativă indusă de serină/treonin kinaza PTEN (PINK1)-dependentă de Parkin și indirect prin mecanisme precum deacetilarea FOXO1/3. SIRT1 reduce, de asemenea, expresia țintei de mamifere a rapamicinei (mTOR) și induce fagocitoza mitocondrială. SIRT3 îmbunătățește indirect fagocitoza mitocondrială prin activarea AMPK și creșterea potențialului membranei mitocondriale. Până în prezent, rolul SIRT6 în mitofagie nu a fost raportat.

stresul oxidativ

Enzimele și compartimentele subcelulare legate de reglarea metabolică sunt adesea cei mai mari producători de ROS, care sunt în cele din urmă eliminate de sistemul antioxidant endogen. Daunele oxidative apar atunci când producția de ROS depășește capacitatea de captare a enzimelor antioxidante celulare și joacă un rol cheie în declanșarea unor condiții patogene multiple în diferite organe.

SIRT-urile funcționează sinergic pentru a detecta rapid și a îmbunătăți apărarea antioxidantă intracelulară (Figura 3c). SIRT1 și SIRT6 pot activa separarea factorului de transcripție factorul nuclear-eritroid 2-factorul 2 (Nrf2) de proteina inhibitoare Keap1, inducând expresia genelor antioxidante. Mai mult, SIRT1 și SIRT3 activează mai mulți membri ai familiei FOXO implicați în reglarea stresului oxidativ. FOXO1 poate elimina excesul de ROS prin reglarea genelor țintă din aval, cum ar fi superoxid dismutaza 2 (SOD2) și catalaza. În plus, SIRT1, SIRT3 și SIRT6 sunt deacetilate, inhibând astfel activarea factorului de transcripție NF-kB. Acest mecanism limitează reglarea în sus a genelor pro-oxidative care promovează producția de ROS.

Mitocondriile, locul fosforilării oxidative, sunt principala sursă celulară de ROS și sunt deosebit de susceptibile la deteriorarea indusă de ROS. SIRT-urile mitocondriale promovează activarea enzimelor specifice implicate în eliminarea ROS. În special, deacetilaza SOD2 SIRT3 facilitează eliminarea superoxidului și a izocitratului dehidrogenazei 2, care promovează regenerarea antioxidanților și catalizează punctele cheie de reglare în ciclul acidului tricarboxilic (TCA).

Leziuni ale ADN-ului și apoptoză

Atunci când sistemul de detoxifiere antioxidantă nu poate menține ROS la un nivel tolerabil, un mediu pro-oxidativ intracelular excesiv poate declanșa leziuni extinse și ireparabile ale ADN-ului, inclusiv modificări ale bazei, legături încrucișate ADN și rupturi monocatenare sau duble. în cele din urmă promovează moartea celulelor. SIRT nuclear are un rol protector în protejarea ADN-ului împotriva daunelor. Reglarea spațio-temporală a reparării ADN-ului de către SIRT1 și SIRT6. Deacetilarea SIRT1 a SIRT6 la K33 precede polimerizarea SIRT6 și recunoașterea rupurilor ADN-ului dublu catenar, rezultând remodelarea cromatinei localizată. Mai mult, SIRT1 antagonizează rupturile catenei de ADN prin deacetilarea Ku70.

SIRT are, de asemenea, roluri multiple în protecția împotriva apoptozei. În celulele mezangiale, SIRT1 inhibă apoptoza prin activarea p53 și Smad7. SIRT1 reduce, de asemenea, apoptoza podocitelor glomerulare prin inhibarea dependentă de FOXO4-a Bim, un determinant cheie în inițierea căii apoptotice intrinseci. SIRT3 exercită efecte anti-apoptotice prin controlul acumulării de ROS, în timp ce SIRT6 protejează celulele de apoptoză prin reglarea semnalizării Notch și a citoscheletului de actină.

Autofagie

Autofagia este un proces strâns reglementat care permite eliminarea proteinelor modificate anormal, a agregatelor și a organelelor deteriorate prin degradarea lizozomală, protejând astfel celulele de apoptoză. SIRT-urile participă la reglarea procesului de autofagie prin deacetilarea directă a proteinelor esențiale ale mecanismului de autofagie, precum și prin mecanisme indirecte.

Înfometarea activează SIRT1, care, la rândul său, deacetilează componentele autofagiei, inclusiv Atg5, Atg7 și LC3. SIRT1 activează, de asemenea, autofagia prin deacetilarea Mfn2 în mitocondrii. Datele existente indică faptul că SIRT3 și SIRT6 pot regla autofagia prin activarea mai multor căi de semnalizare în aval. SIRT3 crește expresia Beclin-1 și LC3II în celulele tubulare renale prin reglarea în jos a căii Notch-1-Hes{-1, promovând astfel autofagia și calea de semnalizare ERK-CREB. În mod similar, supraexprimarea SIRT6 induce autofagia prin atenuarea căii de semnalizare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGF)-Akt-mTOR; cu toate acestea, mecanismul său molecular necesită studii suplimentare.

senescența celulară

Senescența celulară este o formă stabilă de oprire a ciclului celular care este indusă de scurtarea telomerilor în timpul îmbătrânirii temporale și de stimuli multipli endogeni și exogeni. Senescența este un proces dinamic, în mai multe etape, în care celulele suferă modificări substanțiale în expresia genelor, nu răspund la semnalele de promovare a creșterii și dezvoltă un fenotip secretor complex asociat senescenței (SASP). Deși există încă controverse, dovezile tot mai mari arată că SIRT atenuează îmbătrânirea celulară în principal prin reglarea epigenetică a transcripției genelor, promovarea autofagiei și îmbunătățirea reparării daunelor ADN.

SIRT1 poate menține acetilarea H3K9 și H4K16, inhibând astfel expresia componentelor proinflamatorii SASP IL-6 și IL-8. În plus, SIRT1 antagonizează senescența celulară prin reglarea fină a căii de semnalizare ERK și reglarea deacetilării LKB1 și a proteinei țintă AMPK din aval. SIRT6 se leagă de telomeri, iar inhibarea SIRT6 poate induce deteriorarea telomerilor și senescența, care este legată de hiperacetilarea telomeric H3K9 și legarea p53-la proteina 1 (53BP1) de legare. În plus, SIRT6 limitează oprirea ciclului celular prin degradarea proteazomală a p27Kip1, un membru al familiei de inhibitori ai kinazei dependente de ciclul celular, întârziind astfel senescența. SIRT3 stabilizează în cele din urmă heterocromatina prin interacțiunea cu proteinele anvelopei nucleare și proteinele înrudite cu heterocromatina, rezistând astfel îmbătrânirii, atenuând stresul oxidativ și promovând autofagia.

Inflamație și răspuns imun

Un concept în curs de dezvoltare în bioenergetică este continuum-ul metabolismului celular cu recrutarea și activarea celulelor imune și inflamația. Deși cercetările privind rolul SIRT în inflamație sunt încă în stadiile sale incipiente, dovezile tot mai mari sugerează că nivelurile de NAD+ și transcriptul SIRT și/sau nivelurile de proteine ​​sunt reduse continuu în țesuturile specifice în timpul inflamației cronice. Capacitatea de a inhiba activarea NF-kB conferă SIRT1 o activitate antiinflamatoare puternică în mai multe tipuri de celule. SIRT1 reglează, de asemenea, inflamația prin deacetilarea casetei 1 a grupului cu mobilitate ridicată (HMGB1). Este o proteină structurală non-histone foarte conservată, care este de obicei localizată în nucleu și menține structura și funcția cromozomilor. Pierderea SIRT1 crește acetilarea și eliberarea HMGB1 în spațiul extracelular, inducând cascade de semnalizare care conduc la inflamație sistemică. Activarea SIRT1 și SIRT3 are, de asemenea, efecte antiinflamatorii, cum ar fi reducerea producției de factor de necroză tumorală (TNF) de către macrofage și monocite în timpul inflamației acute. Deleția specifică celulelor mieloide a SIRT1 exacerbează disfuncția organelor și mortalitatea în modelele experimentale de inflamație sistemică. SIRT3 reduce inflamația prin reglarea inflamazomului NLRP3, inhibând astfel stresul oxidativ și citokinele proinflamatorii. Într-un model de șoarece cu pietre la rinichi, knockout-ul genei SIRT3 a dus la o scădere a celulelor B rezidente în rinichi și o creștere a infiltrației de macrofage și granulocite, sugerând că expresia SIRT3 afectează peisajul celulelor imune în țesut.

Un studiu din 2023 a identificat mecanismele prin care tulburările mitocondriale sunt legate de inflamația în timpul leziunii renale. Cercetătorii au descoperit că scurgerea citoplasmatică a ARN-ului mitocondrial (ARNmt) și activarea proteinei 1 a genei inductibile de retinoic a receptorului de recunoaștere a modelului citoplasmatic (RIG1, cunoscută și sub numele de DDX58) duc la recrutarea organizării celulelor inflamatorii. Receptorii de tip RIG1-sunt senzori cheie ai infecției virale sau bacteriene, iar activarea căilor de detecție a ARN citoplasmatic dependente de RIG1-poate induce o stare proinflamatoare. Capacitatea ARNmt de a induce activarea acestei căi de semnalizare pro-inflamatoare poate fi rezultatul originii endosimbiotice a mitocondriilor, care au evoluat din bacterii și împărtășesc motive structurale conservate cu procariotele. Suplimentarea precursorilor NAD+ poate restabili nivelul NAD+, poate îmbunătăți funcția mitocondrială și poate preveni afectarea rinichilor. Această descoperire sugerează că SIRT-urile, în special SIRT3, pot juca un rol protector prin menținerea integrității mitocondriale și prevenirea scurgerii de ARN mitocondrial.

Cum tratează Cistanche boala de rinichi?

Cistancheeste un medicament pe bază de plante tradițional chinezesc folosit de secole pentru a trata diverse afecțiuni de sănătate, inclusivrinichiboala. Este derivat din tulpinile uscate aleCistanchedeserticola, o plantă originară din deșerturile Chinei și Mongoliei. Principalele componente active ale cistanche suntfeniletanoidglicozide, echinacozid, șiacteozid, care s-a dovedit a avea efecte benefice asupra sănătății rinichilor.

Boala de rinichi, cunoscută și sub denumirea de boală renală, se referă la o afecțiune în care rinichii nu funcționează corect. Acest lucru poate duce la acumularea de deșeuri și toxine în organism, ceea ce duce la diferite simptome și complicații. Cistanche poate ajuta la tratarea bolii renale prin mai multe mecanisme.

În primul rând, sa constatat că cistanche are proprietăți diuretice, ceea ce înseamnă că poate crește producția de urină și poate ajuta la eliminarea deșeurilor din organism. Acest lucru poate ajuta la ameliorarea sarcinii asupra rinichilor și la prevenirea acumulării de toxine. Prin promovarea diurezei, cistanche poate ajuta, de asemenea, la reducerea hipertensiunii arteriale, o complicație frecventă a bolii renale.

Mai mult, cistanche s-a dovedit a avea efecte antioxidante. Stresul oxidativ, cauzat de un dezechilibru între producția de radicali liberi și apărarea antioxidantă a organismului, joacă un rol cheie în progresia bolii renale. Acestea ajută la neutralizarea radicalilor liberi și la reducerea stresului oxidativ, protejând astfel rinichii de leziuni. Glicozidele feniletanoide găsite în cistanche au fost deosebit de eficiente în eliminarea radicalilor liberi și inhibarea peroxidării lipidelor.

În plus, sa constatat că cistanche are efecte antiinflamatorii. Inflamația este un alt factor cheie în dezvoltarea și progresia bolii renale. Proprietățile antiinflamatorii ale Cistanche ajută la reducerea producției de citokine proinflamatorii și inhibă activarea căilor obligatorii de inflamație, atenuând astfel inflamația la nivelul rinichilor.

În plus, cistanche s-a dovedit a avea efecte imunomodulatoare. În bolile de rinichi, sistemul imunitar poate fi dereglat, ducând la inflamație excesivă și leziuni tisulare. Cistanche ajută la reglarea răspunsului imun prin modularea producției și activității celulelor imune, cum ar fi celulele T și macrofagele. Această reglare imunitară ajută la reducerea inflamației și la prevenirea leziunilor ulterioare ale rinichilor.

Mai mult, s-a constatat că cistanche îmbunătățește funcția renală prin promovarea regenerării tuburilor renale cu celule. Celulele epiteliale tubulare renale joacă un rol crucial în filtrarea și reabsorbția produselor reziduale și a electroliților. În bolile de rinichi, aceste celule pot fi deteriorate, ducând la deteriorarea funcției renale. Capacitatea lui Cistanche de a promova regenerarea acestor celule ajută la restabilirea funcției renale adecvate și la îmbunătățirea sănătății rinichilor generale.

Pe lângă aceste efecte directe asupra rinichilor, cistanche s-a dovedit a avea efecte benefice asupra altor organe și sisteme din organism. Această abordare holistică a sănătății este deosebit de importantă în bolile de rinichi, deoarece afecțiunea afectează adesea mai multe organe și sisteme. s-a dovedit că are efecte protectoare asupra ficatului, inimii și vaselor de sânge, care sunt de obicei afectate de bolile renale. Prin promovarea sănătății acestor organe, cistanche ajută la îmbunătățirea funcției renale generale și la prevenirea complicațiilor ulterioare.

În concluzie, cistanche este un medicament pe bază de plante tradițional chinezesc folosit de secole pentru a trata bolile de rinichi. Componentele sale active au efecte diuretice, antioxidante, antiinflamatorii, imunomodulatoare și regenerative, care ajută la îmbunătățirea funcției renale și protejează rinichii de deteriorarea ulterioară. , cistanche are efecte benefice asupra altor organe și sisteme, făcându-l o abordare holistică pentru tratarea bolilor de rinichi.