ABSTRACT

Melanogeneza este un proces de sinteză a melaninei, care este în primul rând responsabilă pentru pigmentarea pielii, ochilor și părului uman. Deși în procesul de melanogeneză sunt implicate numeroase reacții catalizate enzimatic și chimice, enzimele precum tirozinaza și proteina înrudită cu tirozinaza-1 (TRP-1) și TRP-2 au jucat un rol major în melanină. sinteză. În mod specific, tirozinaza este o enzimă cheie, care catalizează o etapă de limitare a vitezei a sintezei melaninei, iar reglarea în jos a tirozinazei este cea mai proeminentă abordare pentru dezvoltarea inhibitorilor de melanogeneză. Prin urmare, în ultimii ani au fost dezvoltați numeroși inhibitori care vizează tirozinaza. Revizuirea se concentrează pe descoperirea recentă a inhibitorilor de tirozinază care sunt direct implicați în inhibarea activității catalitice a tirozinazei și a funcționalității din toate sursele, inclusiv metode sintetice de laborator, produse naturale, screening virtual și studii de andocare moleculară bazate pe structură.

Potrivit unor studii relevante, cistanche este o plantă comună cunoscută drept „planta miracolă care prelungește viața”. Componenta sa principală este cistanozida, care are diverse efecte precum antioxidante, antiinflamatorii și promovarea funcției imunitare. Mecanismul dintre cistanche și albirea pielii constă în efectul antioxidant al glicozidelor cistanche. Melanina din pielea umană este produsă prin oxidarea tirozinei catalizată de tirozinază, iar reacția de oxidare necesită participarea oxigenului, astfel încât radicalii liberi de oxigen din organism devin un factor important care afectează producția de melanină. Cistanche conține cistanozidă, care este un antioxidant și poate reduce generarea de radicali liberi în organism, inhibând astfel producția de melanină.

Faceți clic pe Cum se utilizează Cistanche

Pentru mai multe informatii:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

CUVINTE CHEIE

tirozinaza umană; inhibitori; Boala Parkinson; relatii structura-activitate; agenți de albire a pielii

Introducere

Se estimează că aproximativ 15% din populația lumii investește în agenți de albire a pielii, Asia fiind dominată1. Analiștii din industria globală (GIA) au prezis că piața universală pentru decolorantele pentru piele va ajunge la 23 de miliarde de dolari până în 2020, determinată de noile piețe din Asia, în special India, Japonia și China2. Potrivit raportului SIRONA biochimie1, aproximativ 13 miliarde de dolari au fost cheltuiți pentru produse de îngrijire a pielii și cosmetice în Asia Pacific. Numai în India, se estimează că 432 de milioane de dolari au fost cheltuiți în 2010 pentru creme de iluminare a pielii și agenți de îngrijire a pielii. Un sondaj recent a arătat că 80% dintre bărbații indieni folosesc creme de corectitudine, iar numărul consumatorilor crește cu 18% anual1. Mecanismul molecular al acestor agenți de iluminare a pielii este reducerea melaninei, care este principala sursă de culoare a pielii.

Melanina este în primul rând responsabilă pentru pigmentarea pielii umane, a ochilor și a pielii, care este produsă din melanocitele epidermei într-un raport aproximativ de 1:36 cu cheratinocitele bazale3. Ca răspuns la iradierea ultravioletă B (UVB), melanocitul sintetizează melanina prin procesul numit melanogeneză. Melanina sintetizată în melanozomi este transportată către keratinocitele vecine din epidermă4. În condiții fiziologice normale, pigmentarea are un efect benefic asupra fotoprotecției pielii umane împotriva leziunilor dăunătoare UV și joacă un rol evolutiv important în camuflaj și mimetism animal5. Cu toate acestea, producția excesivă de melanină cauzează probleme dermatologice, cum ar fi pistrui, lentigo solar (pete de vârstă) și melasma6–9, precum și cancer10 și melanodermite postinflamatoare11. În plus, iradierea UV continuă poate duce la deteriorarea ADN-ului, mutații genetice, dezvoltarea cancerului și afectarea sistemului imunitar sau fotoîmbătrânirea12.

Reglarea melanogenezei

Melanogeneza este o cale complexă care implică o combinație de reacții catalizate enzimatic și chimic. Melanocitele produc două tipuri de melanină: eumelanina (maro-negru) și feomelanina (roșu-galben) formată prin conjugarea cisteinei sau glutationului (Figura 1) 13–15.

Procesul de melanogeneză este inițiat cu oxidarea L-tirozinei la dopachinonă (DQ) de către enzima cheie, tirozinaza (TYR). Chinona rezultată va servi ca substrat pentru sinteza eumelaninei și feomelaninei16,17. Formarea DQ este o etapă care limitează viteza în sinteza melaninei, deoarece restul secvenței de reacție poate avea loc spontan la o valoare fiziologică a pH-ului de 17. După formarea DQ, suferă ciclizare intramoleculară pentru a produce indolină și leucodopacrom (ciclo-dopa) . Schimbul redox dintre leucodopacrom și DQ dă naștere la dopacrom și L-3,{4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), care este, de asemenea, un substrat pentru TYR și oxidat din nou la DQ de către enzimă. Dopacromul se descompune treptat pentru a da dihidroxi indol (DHI) și acid dihidroxi indol-2-carboxilic (DHICA). Ultimul proces este catalizat de TRP-2, cunoscut acum ca dopacrom tautomerază (DCT). În cele din urmă, acești dihidroxi indoli (DHI și DHICA) sunt oxidați la eumelanină. Se crede că TRP-1 catalizează oxidarea DHICA la eumelanină. În plus, DQ este convertit în 5-S-cisteinildopa sau glutotionildopa în prezența cisteinei sau glutationului. Oxidarea ulterioară dă intermediari benzotiazini și în final produce feomelanina. Deși trei enzime, TYR, TRP-1 și TRP-2 sunt implicate în calea melanogenezei, tiro sinaza este exclusiv necesară pentru melanogeneză.

Tirozinaza și rolul său cheie în sinteza melaninei

Tirozinaza (monofenol sau o-difenol, oxigen oxidoreductaza, EC 1.14.18.1, sin. polifenol oxidaza), o glicoproteină multifuncțională de tip-3 cu conținut de cupru este localizată în membrana melanozomului18. Tirozinaza este produsă numai de celulele melanocitelor. După producerea și prelucrarea ulterioară în reticulul endoplasmatic și Golgi, este transferat către melanozomi, în care pigmentul melanină este sintetizat. Din punct de vedere structural, doi ioni de cupru sunt înconjurați de trei resturi de histidină care sunt responsabile de activitatea catalitică a tirozinazei (Figura 2) 19. Situl activ are trei stări; forme oxi, met și deoxi în formarea pigmentării. Mai precis, la locul activ, doi ioni de cupru interacționează cu dioxigenul pentru a forma un intermediar chimic foarte reactiv care participă direct la hidroxilarea monofenolilor la difenoli (activitatea micofenolatului) și la oxidarea o-difenolilor la o-chinone (activitatea difenolilor). )20,21. Tirozinaza catalizează, de asemenea, procesul de producere a neuromelaninei în care oxidarea dopaminei produce dopachinone. Cu toate acestea, producția excesivă de dopachinone are ca rezultat leziuni neuronale și moartea celulelor. Acest lucru sugerează că tirozinaza ar putea juca un rol semnificativ în formarea neuromelaninei în creierul uman și este responsabilă pentru neurodegenerarea asociată cu boala Parkinson și cu bolile Huntington22-26. Tirozinaza a fost, de asemenea, legată de rumenirea legumelor și fructelor în timpul procesului de după recoltare și manipulare, ceea ce duce la o degradare rapidă27–29. Aplicarea tirozinazei a fost extinsă în continuare în procesul de năpârlire al insectelor30. Astfel, reglarea sintezei melaninei prin inhibarea enzimei tirozinaze este o motivație majoră pentru cercetători în contextul prevenirii hiperpigmentării.

Inhibitori de tirozinaza

Deoarece tirozinaza este o enzimă crucială în sintetizarea melaninei prin melanogeneză, ea devine ținta cea mai proeminentă și de succes pentru inhibitorii de melanogeneză care inhibă direct activitatea catalitică a tirozinazei. Majoritatea produselor cosmetice sau a agenților de iluminare a pielii disponibili comercial sunt inhibitori de tirozinază. Faptul că inhibitorii vizează tirozinaza poate inhiba în mod specific melanogeneza în celule fără efecte secundare, deoarece tirozinaza este produsă exclusiv numai de melanocite. Mulți inhibitori de tirozinază, cum ar fi hidrochinona (HQ)31–34, arbutina, acidul kojic35–37, acidul azelaic38,39, acidul L-ascorbic40–42, acidul elagic43–45, acidul tranexamic46–48 au fost utilizați ca agenți de albire a pielii, cu anumite dezavantaje (Figura 3).

HQ este potențial mutagen pentru celulele de mamifere și este legat de mai multe reacții adverse, inclusiv dermatită de contact, iritație, eritem tranzitoriu, arsură, senzație de înțepături, leucodermie, pete de castan pe unghii, hipocromă și ocronoză49-52. Arbutina, un promedicament al hidrochinonei, este un produs natural și reduce sau inhibă sinteza melaninei prin inhibarea tirozinazei. Cu toate acestea, formele naturale de arbutină sunt instabile din punct de vedere chimic și pot elibera hidrochinonă care este catabolizată în metaboliți ai benzenului cu potențial toxicitate pentru măduva osoasă53. Utilizarea acidului kojic în cosmetică a fost limitată, datorită caracterului său cancerigen și instabilității sale în timpul depozitării54. Acidul L-ascorbic este sensibil la căldură și se degradează cu ușurință 55. Acidul elagic este insolubil și, prin urmare, slab biodisponibil56, iar pentru acidul tranexamic, calea melanogenă rămâne nedeterminată 47. Astfel, are mare nevoie de a dezvolta noi inhibitori de tirozinază cu medicamente. ca proprietăți.

Inhibitori ai tirozinazei de ciuperci

Calconi și inhibitori de flavanonă

Într-un alt studiu, calconii 2a–2d izolați din Morus australis au fost evaluați pentru activitatea lor inhibitoare asupra tirozinazei ciupercilor folosind L-tirozină ca substrat 58. Rezultatele au arătat că toți cei patru derivați de chalcon au fost inhibitori extrem de puternici ai tirozinazei în comparație cu compusul standard. arbutină (Figura 5(a), 2a–2d). În special, compusul 2a a fost o inhibiție de 700- ori mai puternică în comparație cu arbutina. Analiza relației structură-activitate (SAR) a arătat că construcția resorcinolului atât la inelul A, cât și la inelul B ar putea fi motivul inhibării puternice a tirozinazei. În plus, substituția la cele 30 de poziții ale inelului A joacă un rol important în creșterea potenței inhibitorii. De exemplu, substituentul voluminos steric de la inelul A pe 2c a redus potența în comparație cu 2a nesubstituit, acest lucru se datorează capacității de chelare față de ionii de cupru. În mod interesant, compusul 2d a prezentat o activitate inhibitorie mai puternică decât 2a și 2c, ceea ce indică faptul că gruparea 4- hidroxi{-1-pentenă din poziția 30 -a 2d este responsabilă pentru îmbunătățire. În plus, efectele calconilor asupra sintezei melaninei au fost testate în celulele melanomului murin B16 producătoare de melanină, iar compușii 2a, 2b și 2d au fost puternic inhibați cu citotoxicitate mică sau deloc.

Recent, Radhakrishnan și colab., au raportat o bibliotecă de aza chalcones și au fost investigate efectele inhibitoare asupra tirozinazei ciupercilor folosind L-DOPA ca substrat. Printre compușii investigați în studiu, doi compuși 3a și 3b, congenerii (reducerea carbonilului) ai piridil azacalconelor s-au dovedit a fi inhibitori de enzime mai puternici decât acidul kojic (IC50¼27,30 lM) (Figura 5(a), 3a–3b) ). În plus, analiza cinetică a identificat atât 3a, cât și 3b au fost inhibitori competitivi cu valori Ki de 2,62 și, respectiv, 8,10 lM. Analiza structură-funcție a arătat că atomul de azot din scheletul piridinic al inhibitorilor ar putea fi complex cu ionii de cupru prezenți în situsul activ al tirozinazei. Același grup de cercetare a raportat o altă serie de calcone cu funcționalitate oximă ca inhibitor al tirozinazei și formării melaninei în celulele melanomului B16.60 Doi dintre compuși (4a: IC50=4,77 lM și 4b: IC5057,89 lM) au prezentat un inhibitor puternic al tirozinazei. activități (Figura 5(a), 4a–4b) decât acidul kojic (IC50522.25 lM). Studiile cinetice au evidențiat inhibitori competitivi cu valori Ki de 5,25 și 8,33 lM. În celulele melanomului B16 induse de hormonul de stimulare a melanocitelor (a-MSH), acești doi compuși 4a și 4b au inhibat formarea melaninei și tirozinaza fără citotoxicitate. În ceea ce privește analiza SAR, s-a identificat că prezența orto-metoxi cu substituenți para-nitro (inelul B) a fost responsabilă pentru inhibarea puternică a tirozinazei (4a). În plus, un inel amino para-dimetil donator de electroni (inelul B) a prezentat a doua cea mai puternică inhibare (4b).

Într-un alt studiu, a fost raportată o serie nouă de derivați de tip 2,3-dihidro-1H-inden-1-unul de tip chalcon.61 Doi dintre ei, 5a și 5b, au fost identificați ca fiind puternici. inhibitori ai activității difenolazei tirozinazei cu valori IC50 de 12,3 și 8,2 lM (Figura 5(a)). Explorarea ulterioară a mecanismului, atât inhibitorii 5a, cât și 5b s-au dovedit a fi reversibili și competitivi.

Wang şi colab. dihidrochalconele izolate (Figura 5(a), 6a–6c) și flavanone (Figura 5(b), 7a–7c) din Flemingia philippinensis și au fost investigate pentru activitățile lor inhibitoare asupra tirozinazei62. Rezultatele au arătat că acestea inhibă acțiunile tirozinazei micofenolatului (IC50=1,01 până la 18,4 lM) și difenolilor (IC50=5,22 până la 84,1 lM). În special, dihidrochalcona (6c) a inhibat în mod eficient atât activitățile micofenolatului, cât și ale difenolilor tirozinazei cu valori IC50 de 1,28 și, respectiv, 5,22 lM. Analiza SAR este foarte interesantă deoarece farmacoforul nu este asociat cu inhibarea tirozinazei și îi lipsește motivul cetonă a,b-nesaturată care este prezent în majoritatea inhibitorilor. În cazul flavanonelor, compușii care conțineau grupa resorcinol (7a) au fost competitivi și au inhibat semnificativ micofenolatul (IC50=1,79 lM) și difenolii (IC50=7,48 lM) tirozinazei.

În căutarea de noi inhibitori ai tirozinazei, s-a constatat că extractele de Camylotropis hirtella prezintă inhibare a tirozinazei63. După purificarea și izolarea cu succes a paisprezece compuși, patru compuși (Figura 5 (b), 8a-8d) au arătat activități inhibitoare puternice împotriva tirozinazei. S-a descoperit că cel mai puternic compus este neorauflavanul 8c care prezintă valori IC50 de 30 și 500 nM împotriva activității monofenolazei și difenolazei tirozinazei. În plus, în comparație cu acidul kojic (13,2 lM), 8c a fost de 400-ori mai puternic împotriva activității micofenolatului a tirozinazei. Al doilea cel mai puternic compus a fost izoflavona geranilată 8a inhibată micofenolatul și difenolii cu valori IC50 de 2,9 și, respectiv, 128,2 lM și a fost identificat ca un inhibitor competitiv și reversibil. În plus, compușii 8a și 8c au redus eficient conținutul de melanină în celulele melanomului B16 induse de a-MHS, fără a influența viabilitatea celulelor. Din punct de vedere structural, reducerea lanțului lateral de geranil îmbunătățește activitatea inhibitoare a tirozinazei.

Analogii resveratrolului

Resveratrolul (3,5,40 -trihidroxi-trans-stilben, 9), un stilbenoid larg distribuit în natură, cum ar fi în struguri, a prezentat activitate inhibitoare împotriva tirozinazei ciupercilor prin mecanismul inhibării de tip Kcat (substrat suicidar)64. Analiza in vitro în celulele de melanom murin B16 stimulate de a-MSH, resveratrolul a inhibat producerea de melanină celulară prin suprimarea proteinelor legate de melanogeneză, cum ar fi tirozinaza, TRP-1, TRP-2 și transcripția asociată cu microftalmie. expresia factorului (MITF)65 fără nicio citotoxicitate până la 200 lM.64 Efectele inhibitoare ale resveratrolului au fost confirmate într-un model in vivo folosind cobai maronii iradiați cu UVB. În acest studiu, tratamentul cu resveratrol cu ​​pielea dorsală iradiată cu UVB a cobaiului a scăzut vizual hiperpigmentarea.

Recent, au fost raportate o serie de azo-resveratrol (13a–13e și 13 g) și azo-oxiresveratrol (13f) (Figura 6). 50 lM, respectiv 69. Porțiunea 4-hidroxifenil s-a dovedit a fi esențială pentru o inhibare mai mare, iar derivații 3,{5-dihidroxifenil sau 3,5-dimetoxifenil au prezentat o inhibare mai bună a tirozinazei decât 2, 5-derivați de dimetoxi fenil. În special, introducerea grupării hidroxil sau metoxi în fragmentul 4-hidroxifenil a diminuat sau a redus semnificativ inhibarea tirozinazei ciupercilor. Dintre compușii azo sintetizați, azo-resveratrolul (13b) a fost cea mai puternică inhibare a tirozinazei de ciuperci cu o valoare IC50 de 36,28 lM. Rezultatele indică faptul că azo-resveratrolul cu o valoare Log p ridicată ar putea fi superior resveratrolului pentru dezvoltarea agenților de albire și a medicamentelor farmaceutice în tratamentul hiperpigmentării.

Derivați de cumarină

Cumarinele sunt o familie mare de compuși benzopironi disponibili din origini naturale și sintetice, cu diferite activități farmacologice70. În studii recente, puține cumarine s-au dovedit că inhibă tirozinaza ciupercilor, care include esculetina și umbeliferona cu activitate inhibitoare mai puternică a tirozinazei71,72. Într-un efort continuu, Matos și colab., au demonstrat o serie de compuși hibrizi cumarină-resveratrol, 3-fenil cumarine cu substituent hidroxil sau alcoxi și bromo în diferite poziții din schelă73 (Figura 7). Dintre serii, un compus cu un atom de brom și două grupări hidroxil în porțiunea 3-fenil cumarină (14), a fost identificat ca cel mai bun inhibitor cu o valoare IC50 de 215 lM. Acest compus este un inhibitor necompetitiv de tirozinază cu o valoare Ki de 0,189 mM.

Într-un alt studiu, o serie de analogi de umbeliferon au fost raportate pentru efectele lor inhibitoare asupra tirozinazei de ciuperci74. Mai exact, compușii 15a și 15b care posedă schela 3,4-dihidroxi și 3,4,5-dihidroxi fenil au arătat activități inhibitorii mai puternice împotriva activității tirozinazei ciupercilor (Figura 7). Asthana și colab. a demonstrat o serie de hidroxicumarine (16a–16d) 75 (Figura 7). Studiile SAR au sugerat că poziția substituentului hidroxil pe cumarină joacă un rol în inhibarea enzimatică; compușii cu hidroxicumarină aromatică, 6-hidroxicumarină (16c) și 7-hidroxicocumarină (16d), s-au dovedit a fi substraturi slabe ale enzimei. În special, 7-hidroxicocumarina a inhibat puternic concentrația de dopacrom într-un interval de 0.3 - 0,9 mM. La o concentrație maximă de 7-hidroxicocumarină, inhibarea a atins 88 la sută . Autorii au descoperit că fenomenul se datorează inhibării specifice a conversiei L-tirozinei. Pe de altă parte, compușii cu pironă hidroxilată, 3-hidroxicoumarină (16a) și 4-hidroxicocumarină (16b) nu au fost substraturi ale tirozinazei. S-a descoperit că 3-hidroxicocumarina (16a) inhibă tirozinaza, dar nu și compusul cu 4-hidroxicoumarina (16b), indicând că inelul pironă nu poate fi hidroxilat de tirozinază.

Recent, o serie de diamide ale acidului fosfonic au fost verificate pentru activitatea lor de inhibare a tirozinazei76. Rezultatele au arătat că substituentul atașat la C-5 și stereochimia celor doi centri stereogeni (C-5 și atomul de fosfor) au fost importante pentru inhibarea tirozinazei (17a–17d). Diastereomerii cu fenil nesubstituit nu au prezentat nicio activitate inhibitoare împotriva tirozinazei (17a și 17a0). În schimb, compușii cu un fenil substituit au arătat diferite efecte asupra activității tirozinazei, de exemplu, compusul 17b cu p-clorofenil (80,65% inhibare tirozinazei) a inhibat moderat tirozinaza, dar diastereomerul său 17b0 16 .5 la sută inhibarea tirozinazei) a fost inactiv. Într-un alt caz, 17c (58,54 procente inhibarea tirozinazei) și 17c0 care conțineau p-metil fenil (61,80 procente inhibarea tirozinazei) au prezentat o inhibare bună a tirozinazei. Compusul 17d constând dintr-un fragment de 2-piridinil (97,40% inhibare a tirozinazei) s-a dovedit a fi cel mai puternic inhibitor de tirozinază din studiul de mai sus.

Inhibitori cu funcționalitate carbonil b-fenil-a,b-nesaturată

Recent, s-a raportat că derivați de benziliden hidantoină 18a, benziliden pirolidin dionă 18b și benziliden tiazolidină-2, {4-dionă 18c (Figura 8(a)) ca potențiali inhibitori ai tirozinazei și utilizând studii in vivo compușii s-au dovedit a fi un agent eficient de albire a pielii77–80. Ei au prezentat activități inhibitorii puternice decât acidul kojic și arbutina. Compusul 18a a fost proiectat prin imitarea structurii chimice a substraturilor L-tirozinei și L-DOPA, tirozinazei. Studiile SAR au arătat că amida NH din poziția 1-hidantoinei 18a poate forma legături de hidrogen cu aminoacizii la locul activ al tirozinazei. Mai mult, gruparea imido a 18a imită gruparea acidului carboxilic a substraturilor. Pe baza acestui context, Kim et al. a sintetizat și evaluat recent o serie de analogi de 5-(benziliden substituit cu hidroxil sau alcoxi)tiohidantoină care posedă schele carbonil b-fenil-a,b-nesaturate.81 Dintre aceștia, trei compuși, 19a–19c, au prezentat activități inhibitorii ridicate decât acidul kojic sau resveratrolul (Figura 8(a)). În special, 2,4-dihidroxibenziliden-2-tiohidantoina 19c (IC50¼1,07 lM) s-a dovedit a fi cel mai bun inhibitor al acestui studiu. În plus, 19c a inhibat activitatea tirozinazei celulare în celulele B16 fără nicio citotoxicitate semnificativă.

În continuare, (E)-2-benzoil-3-(fenil substituit)acrilonitrili (analogi BPA) cu o schelă carbonil liniară b-fenil-a,b-nesaturată au fost sintetizați și evaluați ca potențiali inhibitori ai tirozinazei82. Printre aceștia, trei compuși 20a-20c au inhibat eficient activitatea tirozinazei ciupercilor (Figura 8 (a)). În special, compusul 20c a suprimat în mod semnificativ biosinteza melaninei și a inhibat activitatea tirozinazei intracelulare în celulele B16 fără a influența viabilitatea celulelor. Analiza SAR a arătat că toți compușii activi au o grupare 4-hidroxi pe inelul fenil, iar substituția Br în pozițiile 3-sau pozițiile 3 și 5-s-a găsit a fi asociată cu tirozinaza puternică. activitate inhibitorie.

Recent, același grup de cercetare a continuat să exploreze SAR al 3-(fenil substituit)acrilonitrili. În consecință, o serie de derivați de (E)-2-ciano-3-(fenil)acrilamidă substituită care posedă o schelă carbonil liniară b-fenil-a,b-nesaturată a prezentat activitate inhibitoare împotriva tirozinazei ciuperci83. Dintre compuși, 21a și 21b au exercitat activitate inhibitoare împotriva tirozinazei ciupercilor (Figura 8 (a)). În special, compusul 21a a prezentat o activitate inhibitoare excelentă. În celulele B16, 21a a suprimat semnificativ activitatea tirozinazei într-o manieră dependentă de doză, fără nicio influență a efectului citotoxic. Din punct de vedere structural, o schelă carbonil „liniară” b-fenil-a,b-nesaturată joacă un rol esențial în manifestarea unui efect anti-melanogenic prin inhibarea directă a enzimei tirozinazei.

0

Se știe de mult timp că cinnamaldehida a fost capabilă să inhibe oxidarea L-DOPA de către tirozinaza ciuperci84. Recent, Cui et al. a raportat o serie de derivați a-substituiți ai derivaților de cinamaldehidă85. Studiile SAR au arătat că compușii a-bromocinnamaldehida 22a, a-clorocinamaldehida 22b și a-metil cinnamaldehida 22c au redus atât activitatea micofenolatului, cât și a difenolazei asupra tirozinazei (Figura 8(a)). Valorile IC50 ale 22a–22c au fost 0.{075, {{{0}},14{0 și 0,440 mM pe micofenolat și 0,049, 0,110 și, respectiv, 0,450 mM pe difenoli. Mai mult, s-a sugerat că derivatul de cinamaldehidă a-substituit a fost mai puternic în comparație cu cinamaldehida.

Recent, tio/barbituricele au atras atenția în domeniul inhibitorilor de tirozinază86, datorită unității lor structurale atractive de schelă carbonil b-fenil-a,b-nesaturată responsabilă de funcția inhibitoare a tirozinazei. În literatură, puțini 5-benziliden (tio)barbiturice cu substituent hidroxil la 4-poziția inelului fenil au avut activități inhibitoare excelente, de exemplu, 23a și 23b inhibate cu valori IC50 de 13,98 și 14,49 lM, respectiv87 (Figura 8(b)). Inspirați de această lucrare, Chen și colab., au explorat recent SAR al tio/barbituricelor subliniind poziția și numărul de substituenți hidroxil pentru influența activității inhibitoare a tirozinazei. În consecință, au fost raportate o serie de 5-benziliden(tio)barbiturice substituite cu hidroxi sau metoxi pentru efectele lor inhibitoare asupra activității difenoli a tirozinazei ciuperci88. Rezultatele arată că compușii (23c–23 g) au avut activități puternice de inhibiție a tirozinazei în comparație cu acidul kojic (IC50=18.25 lM). În special, un compus cu 3,4-substituenți dihidroxi 23e a fost identificat ca cel mai bun inhibitor cu o valoare IC50 de 1,52 lM. Studiile SAR au arătat că barbituricele au fost mai puternice decât tiobarbituricele și 3,4-grupări dihidroxil de pe inelul fenil au îmbunătățit potența. În plus, s-a constatat că acești inhibitori sunt de tip reversibil.

Pentru mai multe informații: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501